Od Cocer Peptides 
před 1 měsícem
VEŠKERÉ ČLÁNKY A INFORMACE O PRODUKTECH POSKYTOVANÉ NA TOMTO WEBU JSOU VÝHRADNĚ PRO ŠÍŘENÍ INFORMACÍ A VZDĚLÁVACÍ ÚČELY.
Produkty uvedené na této webové stránce jsou určeny výhradně pro výzkum in vitro. Výzkum in vitro (latinsky: *ve skle*, což znamená ve skle) se provádí mimo lidské tělo. Tyto produkty nejsou léčiva, nebyly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a nesmějí být používány k prevenci, léčbě nebo léčbě jakéhokoli zdravotního stavu, nemoci nebo onemocnění. Vnášení těchto produktů do lidského nebo zvířecího těla v jakékoli formě je zákonem přísně zakázáno.
Přehled
Tento článek zkoumá mechanismy, kterými senescentní buňky přispívají k nástupu a progresi Alzheimerovy choroby (AD). Alzheimerova choroba je běžná neurodegenerativní porucha postihující především starší osoby, charakterizovaná progresivním kognitivním poškozením a deficitem chování. Jak celosvětová populace stárne, incidence AD každoročně stoupá, což představuje významnou zátěž pro společnost a rodiny. Přestože ve výzkumu AD bylo dosaženo významného pokroku, přesná etiologie a patogeneze zůstávají nejasné. Jako jeden z primárních rizikových faktorů pro AD si buněčná senescence v posledních letech získala zvýšenou pozornost pro svou roli v patogenezi AD. Hromadění senescentních buněk v těle je úzce spojeno se vznikem a progresí různých onemocnění souvisejících s věkem. Senescentní buňky hrají klíčovou roli v patologickém procesu AD a objasnění jejich mechanismů účinku má velký význam pro vývoj nových způsobů léčby AD.
Obrázek 1. Patogenní proteiny Alzheimerovy choroby přispívají k stárnutí mozkových buněk. (a) Přehled interakce mezi senescentními mozkovými buňkami s amyloidními plaky a patogenním tau. (b–e) Podrobný pohled na každý příslušný typ buňky a rysy spojené se stárnutím uvedené v literatuře: (b) neuron, (c) mikroglie, (d) prekurzorová buňka oligodendrocytů/oligodendrocytů, (e) astrocyt a (f) hematoencefalická bariéra (BBB) obsahující endoteliální buňky, pericyty, prokazující integritu BBB v AD astrocytech.
Přehled senescentních buněk
(1) Definice a charakteristiky senescentních buněk
Senescence označuje nevratné zastavení růstu buněk poté, co prošly určitým počtem dělení nebo byly vystaveny různým stresovým faktorům (jako je oxidační stres, poškození DNA, zkrácení telomer atd.). Senescentní buňky vykazují jedinečné fenotypové charakteristiky, včetně zvýšeného objemu buněk, zploštění a zvýšené aktivity β-galaktosidázy (β-gal), což je běžně používaný biologický marker pro identifikaci senescentních buněk. Senescentní buňky navíc vykazují upregulaci inhibitorů cyklin-dependentních kináz (jako je p16INK4a a p21Cip1), které inhibují progresi buněčného cyklu, což způsobuje zastavení buněk ve fázi G1 nebo G2/M, a tím brání dalšímu dělení.
Mechanismy tvorby senescentních buněk
1. Oxidační stres a poškození DNA: Oxidační stres je klíčovým induktorem buněčného stárnutí. Za normálních fyziologických podmínek je produkce a clearance reaktivních forem kyslíku (ROS) v buňkách v dynamické rovnováze. Avšak se stárnutím nebo za určitých patologických podmínek vede zvýšená produkce ROS k poškození DNA. Když se poškození DNA nahromadí do určité míry a nelze je účinně opravit, aktivuje se řada signálních drah, jako jsou signální dráhy p53-p21 a p16-Rb, které přimějí buňky vstoupit do senescentního stavu. V mozkové tkáni pacientů s Alzheimerovou chorobou jsou hladiny oxidačního stresu významně zvýšené, což vede ke zvýšenému poškození DNA v neuronech a gliových buňkách, což následně vyvolává buněčné stárnutí.
2. Zkracování telomer: Telomery jsou opakující se sekvence DNA na koncích chromozomů, které se s buněčným dělením postupně zkracují. Když se telomery zkrátí na určitou délku, spustí signály stárnutí. V nervových kmenových buňkách je zkrácení telomer úzce spojeno s nástupem stárnutí, což může zhoršit schopnost sebeobnovy a diferenciace nervových kmenových buněk, a tím ovlivnit normální vývoj a funkci nervového systému.
Mechanismus účinku senescentních buněk u Alzheimerovy choroby
(1) Vyvolání neurozánětu
1. Úloha sekrečního fenotypu spojeného se stárnutím (SASP): Senescentní buňky vykazují jedinečný sekreční fenotyp známý jako sekreční fenotyp spojený se stárnutím (SASP). SASP zahrnuje různé cytokiny, chemokiny, růstové faktory a proteázy, jako je interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) a tumor nekrotizující faktor-a (TNF-a). V mozkové tkáni pacientů s Alzheimerovou chorobou senescentní gliové buňky a neurony vylučují velké množství SASP faktorů, které mohou aktivovat okolní imunitní buňky a spouštět chronické zánětlivé reakce. IL-6 a TNF-α podporují aktivaci mikroglií, způsobují jejich přechod z klidového stavu do prozánětlivého stavu, uvolňují více zánětlivých mediátorů a dále zhoršují neurozánět. Toto chronické zánětlivé prostředí poškozuje neurony, narušuje synaptickou funkci a vede ke kognitivní dysfunkci.
2. Účinky na gliové buňky: Stárnutí astrocytů a mikroglií hraje klíčovou roli v neurozánětu AD. Stárnoucí astrocyty vylučují SASP faktory, které podporují agregaci a ukládání β-amyloidu (Aβ) a zároveň inhibují jeho clearance. Stárnutí mikroglií snižuje jejich schopnost fagocytovat Ap, což brání účinnému odstraňování Ap plaků v mozku. Místo toho uvolňují více zánětlivých faktorů a vytvářejí začarovaný kruh, který zhoršuje neurozánět a neurodegeneraci.
Obrázek 2 Markery buněčného stárnutí jsou zvýšené v mozcích hTau myší modelujících tauopatii AD.
(2) Podpora neurodegenerace
1. Přímé poškození neuronů: Některé cytokiny a proteázy vylučované senescentními buňkami mohou přímo poškodit neurony. Matrixové metaloproteinázy (MMP) jsou jednou ze složek sekretomu spojeného se stárnutím (SASP), který může degradovat extracelulární matrix a proteiny související s neurotransmitery a narušovat tak strukturu a funkci neuronů. ROS produkované senescentními buňkami může také způsobit oxidační poškození neuronů, což vede k apoptóze neuronů a smrti. V mozkové tkáni pacientů s AD je stárnutí neuronů úzce spojeno s buněčnou smrtí, což může být jedním z klíčových faktorů přispívajících ke kognitivní dysfunkci.
2. Interference s přenosem neurotransmiterů: Přítomnost senescentních buněk může také narušit syntézu, uvolňování a přenos neurotransmiterů. Zánětlivé faktory mohou inhibovat syntézu acetylcholinu, neurotransmiteru nezbytného pro udržení normální kognitivní funkce. Kromě toho mohou určité faktory vylučované senescentními buňkami ovlivnit expresi a funkci receptorů neurotransmiterů, což vede k abnormální signalizaci neurotransmiterů, dále zhoršuje komunikaci a zpracování informací mezi neurony, a tím spouští kognitivní poruchy.
(3) Změny v mezibuněčné komunikaci
1. Abnormální parakrinní signalizace: Senescentní buňky komunikují s okolními buňkami prostřednictvím parakrinní signalizace sekrecí SASP faktorů. Tyto faktory mohou ovlivnit funkci a osud sousedních buněk, což vede k narušení mezibuněčné komunikační sítě. V mozkové tkáni pacientů s AD mohou faktory SASP vylučované senescentními gliovými buňkami ovlivňovat růst, přežití a diferenciaci neuronů a zároveň ovlivňovat mikroprostředí nervových kmenových buněk, inhibovat jejich proliferaci a diferenciaci, a tím ovlivňovat procesy regenerace a opravy nervů.
2. Narušení mezibuněčných spojení: Senescentní buňky mohou také narušit struktury mezibuněčných spojení, jako jsou těsná spojení a mezerová spojení. Senescence endoteliálních buněk v hematoencefalické bariéře vede ke snížené expresi proteinů těsného spojení, zvyšuje propustnost hematoencefalické bariéry a umožňuje škodlivým látkám snadněji vstupovat do mozkové tkáně, což zhoršuje neurozánět a neurodegeneraci. Gap junctions mezi neurony jsou klíčové pro přenos elektrických signálů a metabolickou koordinaci mezi neurony. Faktory vylučované senescentními buňkami mohou narušit funkci mezerových spojů, což ovlivňuje synchronizovanou aktivitu a přenos informací mezi neurony.
(4) Účinky na mikroprostředí nervových kmenových buněk
1. Inhibice proliferace a diferenciace nervových kmenových buněk: Nervové kmenové buňky jsou přítomny v mozcích dospělých savců a mají schopnost sebeobnovy a diferenciace na neurony, astrocyty a oligodendrocyty. Faktory SASP vylučované senescentními buňkami mohou změnit mikroprostředí nervových kmenových buněk a inhibovat jejich proliferaci a diferenciaci. Některé cytokiny v SASP mohou upregulovat expresi inhibitorů cyklin-dependentních kináz, což způsobuje zastavení nervových kmenových buněk ve specifických fázích buněčného cyklu a neschopnost podstoupit normální dělení a diferenciaci. Zánětlivé faktory vylučované senescentními buňkami mohou také ovlivnit směr diferenciace nervových kmenových buněk, což způsobí, že se diferencují více na gliové buňky spíše než na neurony, čímž ovlivňují neurální regeneraci a opravu.
2. Vliv na migraci nervových kmenových buněk: Migrace nervových kmenových buněk je kritická pro jejich správnou lokalizaci a funkční aktivitu v mozku. Některé faktory vylučované senescentními buňkami mohou interferovat s migrací nervových kmenových buněk a bránit jim v migraci do oblastí vyžadujících opravu. Abnormální exprese chemokinů může změnit směr migrace nervových kmenových buněk a zabránit jim v dosažení místa poškození za účelem opravy, čímž se zhoršuje schopnost sebeopravy nervového systému.
Strategie léčby Alzheimerovy choroby zaměřené na senescentní buňky
(1) Senolytika
1. Mechanismus účinku: Senolytika jsou třídou sloučenin, které mohou selektivně eliminovat senescentní buňky. Jejich mechanismy účinku primárně zahrnují indukci apoptózy senescentních buněk a inhibici antiapoptotických signálních drah senescentních buněk. Dasatinib a kvercetin jsou v současnosti nejvíce studovanými kombinacemi senolytik. Dasatinib může inhibovat přeaktivované kinázové signální dráhy v senescentních buňkách, zatímco kvercetin zvyšuje účinky dasatinibu. Při použití v kombinaci mohou selektivně indukovat apoptózu senescentních buněk a snížit jejich akumulaci v těle.
2. Pokrok v experimentech na zvířatech a klinických studiích: V experimentech na zvířatech léčba myším modelu AD pomocí činidel pro odstraňování senescentních buněk významně snížila počet senescentních buněk v mozku, snížila hladiny neurozánětu a zlepšila kognitivní funkce. Studie zjistily, že po podání kombinované terapie dasatinibem a kvercetinem myším s AD modelem se množství Aβ plaků v mozku snížilo, poškození neuronů se snížilo a zlepšily se schopnosti prostorového učení a paměti.
Obrázek 3 Buněčné stárnutí jako součást zdravého stárnutí a AD.
(2) Modulátory sekrečního fenotypu spojené se stárnutím (Senomorphics)
1. Mechanismus účinku: Senomorfní organismy mají za cíl regulovat sekreci SASP faktorů senescentními buňkami, čímž se snižují jejich škodlivé účinky na okolní buňky. Některá protizánětlivá léčiva mohou inhibovat expresi a sekreci zánětlivých faktorů v SASP, čímž zmírňují neurozánět. Některé sloučeniny s malou molekulou mohou regulovat metabolické dráhy senescentních buněk a měnit složení SASP, aby se oslabily jeho škodlivé účinky na okolní buňky.
2. Potenciální vyhlídky aplikace: Výhoda modulátorů sekrečních fenotypů spojených se stárnutím spočívá v jejich schopnosti zlepšit mikroprostředí tkáně regulací sekreční funkce senescentních buněk spíše než přímou eliminací. To může zabránit některým potenciálním rizikům spojeným s látkami pro odstraňování senescentních buněk, jako je nespecifické poškození normálních buněk. Proto modulátory sekrečního fenotypu spojené se stárnutím mají široké aplikační vyhlídky a mohou se objevit jako nová terapeutická strategie pro AD.
Závěr
Senescentní buňky hrají mnohostrannou roli při vzniku a progresi Alzheimerovy choroby. Prostřednictvím mechanismů, jako je indukce neurozánětu, podpora neurodegenerace, změna mezibuněčné komunikace a ovlivnění mikroprostředí nervových kmenových buněk, senescentní buňky zhoršují patologický proces AD. Terapeutické strategie zacílené na senescentní buňky, jako je vývoj látek pro odstraňování senescentních buněk a modulátorů sekrečních fenotypů spojených se stárnutím, nabízejí nové možnosti léčby AD.
Zdroje
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Senescentní typy mozkových buněk u Alzheimerovy choroby: Patologické mechanismy a terapeutické příležitosti[J]. Neuroterapeutika, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Targeting Cellular Senescence: A Potential Therapeutic approach for Alzheimer's Disease[J]. Current Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H a kol. Alzheimerův amyloid-$eta$ urychluje stárnutí buněk a potlačuje SIRT1 v lidských nervových kmenových buňkách[J]. Biomolekuly, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S., Senapati S., Haque M. a kol. Senescence, zánět mozku a oligomerní tau řídí kognitivní pokles u Alzheimerovy choroby: Důkazy z klinických a preklinických studií[J]. Alzheimerova choroba a demence, 2023, 20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z a kol. Senescence mozkových buněk u myších modelů Alzheimerovy choroby[J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Buněčná senescence a ApoE4: Jejich dopady na Alzheimerovu chorobu[J]. Cns & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics in a Model of Alzheimer's Disease[J]. Inovace ve stárnutí, 2021,5(Dodatek_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. Senescence astrocytů u myšího modelu Alzheimerovy choroby je zprostředkována TGF-$eta$1 a vede k neurotoxicitě[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Anti-buněčné senescentní účinky rapamycinu a jejich role u nemocí, včetně alzheimerovy choroby [J]. Innovation in Aging, 2019,3(Supplement_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
