От Cocer Peptides 
преди 1 месец
ВСИЧКИ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПРОДУКТИ, ПРЕДОСТАВЕНА НА ТОЗИ УЕБСАЙТ, СА ЕДИНСТВЕНО ЗА РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ИНФОРМАЦИЯ И ОБРАЗОВАТЕЛНИ ЦЕЛИ.
Продуктите, предоставени на този уебсайт, са предназначени изключително за in vitro изследвания. Изследванията ин витро (на латински: *in glass*, което означава в стъклени съдове) се провеждат извън човешкото тяло. Тези продукти не са фармацевтични продукти, не са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и не трябва да се използват за предотвратяване, лечение или излекуване на каквото и да е медицинско състояние, заболяване или неразположение. Строго е забранено от закона въвеждането на тези продукти в човешкото или животинско тяло под каквато и да е форма.
Преглед
Тази статия изследва механизмите, чрез които стареещите клетки допринасят за появата и прогресията на болестта на Алцхаймер (AD). Болестта на Алцхаймер е често срещано невродегенеративно разстройство, засягащо предимно възрастните хора, характеризиращо се с прогресивно когнитивно увреждане и поведенчески дефицити. Тъй като световното население застарява, честотата на AD продължава да нараства всяка година, налагайки значителна тежест върху обществото и семействата. Въпреки че е постигнат значителен напредък в изследванията на AD, точната етиология и патогенеза остават неясни. Като един от основните рискови фактори за AD, клетъчното стареене привлече все по-голямо внимание през последните години за ролята си в патогенезата на AD. Натрупването на стареещи клетки в тялото е тясно свързано с появата и прогресирането на различни заболявания, свързани с възрастта. Стареещите клетки играят решаваща роля в патологичния процес на AD и изясняването на техните механизми на действие е от голямо значение за разработването на нови лечения за AD.
Фигура 1. Патогенните протеини на болестта на Алцхаймер допринасят за стареенето на мозъчните клетки. ( а ) Преглед на взаимодействието между стареещите мозъчни клетки с амилоидни плаки и патогенен тау. ( b – e ) Подробен изглед на всеки съответен клетъчен тип и характеристики, свързани със стареенето, докладвани в литературата: ( b ) неврон, ( c ) микроглия, ( d ) олигодендроцитна/олигодендроцитна прекурсорна клетка, ( e ) астроцит и ( f ) кръвно-мозъчна бариера (BBB), включваща ендотелни клетки, перицити и астроцити, демонстриращи компрометиран BBB почтеност в AD.
Преглед на стареещите клетки
(1) Дефиниция и характеристики на стареещите клетки
Стареенето се отнася до необратимо спиране на растежа на клетките, след като са претърпели определен брой деления или са били изложени на различни стресови фактори (като оксидативен стрес, увреждане на ДНК, скъсяване на теломерите и др.). Стареещите клетки проявяват уникални фенотипни характеристики, включително увеличен клетъчен обем, сплескване и повишена β-галактозидазна (β-gal) активност, която е често използван биологичен маркер за идентифициране на стареещи клетки. В допълнение, стареещите клетки проявяват регулиране на циклин-зависими киназни инхибитори (като p16INK4a и p21Cip1), които инхибират прогресията на клетъчния цикъл, причинявайки спиране на клетките във фаза G1 или G2/M фаза и по този начин предотвратяване на по-нататъшно делене.
Механизми на образуване на стареещи клетки
1. Оксидативен стрес и увреждане на ДНК: Оксидативният стрес е ключов индуктор на клетъчното стареене. При нормални физиологични условия производството и изчистването на реактивни кислородни видове (ROS) в клетките са в динамично равновесие. Въпреки това, с напредване на възрастта или при определени патологични състояния, повишеното производство на ROS води до увреждане на ДНК. Когато увреждането на ДНК се натрупа до известна степен и не може да бъде ефективно поправено, се активират серия от сигнални пътища, като сигналните пътища p53-p21 и p16-Rb, което подтиква клетките да навлязат в състояние на стареене. В мозъчната тъкан на пациенти с болестта на Алцхаймер нивата на оксидативен стрес са значително повишени, което води до повишено увреждане на ДНК в невроните и глиалните клетки, което от своя страна предизвиква клетъчно стареене.
2. Скъсяване на теломерите: Теломерите са повтарящи се ДНК последователности в краищата на хромозомите, които постепенно се скъсяват с клетъчното делене. Когато теломерите се скъсят до определена дължина, те задействат сигнали за стареене. В невралните стволови клетки скъсяването на теломерите е тясно свързано с началото на стареене, което може да наруши способността за самообновяване и диференциация на невралните стволови клетки, като по този начин повлиява нормалното развитие и функция на нервната система.
Механизмът на действие на стареещите клетки при болестта на Алцхаймер
(1) Индуциране на невровъзпаление
1. Ролята на асоциирания със стареенето секреторен фенотип (SASP): Стареещите клетки проявяват уникален секреторен фенотип, известен като секреторен фенотип, свързан със стареенето (SASP). SASP включва различни цитокини, хемокини, растежни фактори и протеази, като интерлевкин-6 (IL-6), интерлевкин-8 (IL-8) и фактор на туморна некроза-α (TNF-α). В мозъчната тъкан на пациенти с болестта на Алцхаймер стареещите глиални клетки и неврони секретират големи количества SASP фактори, които могат да активират околните имунни клетки и да предизвикат хронични възпалителни реакции. IL-6 и TNF-α насърчават активирането на микроглията, карайки ги да преминат от латентно състояние към провъзпалително състояние, освобождавайки повече възпалителни медиатори и допълнително изостряйки невровъзпалението. Тази хронична възпалителна среда уврежда невроните, нарушава синаптичната функция и води до когнитивна дисфункция.
2. Ефекти върху глиалните клетки: Стареенето на астроцитите и микроглиите играе ключова роля в невровъзпалението на AD. Стареещите астроцити отделят SASP фактори, които насърчават агрегацията и отлагането на β-амилоид (Aβ), като същевременно инхибират неговия клирънс. Стареенето на микроглията намалява способността им да фагоцитират Ар, предотвратявайки ефективното изчистване на Ар плаките в мозъка. Вместо това те освобождават повече възпалителни фактори, създавайки порочен кръг, който изостря невровъзпалението и невродегенерацията.
Фигура 2 Маркерите за клетъчно стареене се увеличават в мозъците на hTau мишки, моделиращи тауопатия на AD.
(2) Насърчаване на невродегенерацията
1. Директно увреждане на невроните: Някои цитокини и протеази, секретирани от стареещи клетки, могат директно да увредят невроните. Матриксните металопротеинази (MMPs) са един от компонентите на секретома, свързан със стареенето (SASP), който може да разгради извънклетъчния матрикс и свързаните с невротрансмитер протеини, нарушавайки структурата и функцията на невроните. ROS, произведени от стареещи клетки, също могат да причинят окислително увреждане на невроните, което води до невронална апоптоза и смърт. В мозъчната тъкан на пациенти с AD стареенето на невроните е тясно свързано с клетъчната смърт, което може да бъде един от ключовите фактори, допринасящи за когнитивната дисфункция.
2. Намеса в предаването на невротрансмитери: Наличието на стареещи клетки може също да наруши синтеза, освобождаването и предаването на невротрансмитери. Възпалителните фактори могат да инхибират синтеза на ацетилхолин, невротрансмитер от съществено значение за поддържане на нормална когнитивна функция. Освен това някои фактори, секретирани от стареещи клетки, могат да повлияят на експресията и функцията на невротрансмитерните рецептори, което води до анормално невротрансмитерно сигнализиране, допълнително нарушаване на комуникацията и обработката на информация между невроните и по този начин предизвиква когнитивни увреждания.
(3) Промени в междуклетъчната комуникация
1. Анормално паракринно сигнализиране: Стареещите клетки комуникират с околните клетки чрез паракринно сигнализиране чрез секретиране на SASP фактори. Тези фактори могат да повлияят на функцията и съдбата на съседните клетки, което води до прекъсване на междуклетъчната комуникационна мрежа. В мозъчната тъкан на пациенти с AD, SASP факторите, секретирани от стареещи глиални клетки, могат да повлияят на растежа, оцеляването и диференциацията на невроните, като същевременно влияят върху микросредата на нервните стволови клетки, инхибирайки тяхната пролиферация и диференциация, като по този начин повлияват процесите на регенерация и възстановяване на невроните.
2. Нарушаване на междуклетъчните връзки: Стареещите клетки могат също да нарушат структурите на междуклетъчната връзка, като плътни връзки и връзки с празнини. В кръвно-мозъчната бариера стареенето на ендотелните клетки води до намалена експресия на протеини с плътно свързване, повишавайки пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера и позволявайки на вредните вещества да навлизат по-лесно в мозъчната тъкан, изостряйки невровъзпалението и невродегенерацията. Пропуските между невроните са от решаващо значение за предаването на електрически сигнали и метаболитната координация между невроните. Факторите, секретирани от стареещите клетки, могат да нарушат функцията на празнините, засягайки синхронизираната активност и предаването на информация между невроните.
(4) Ефекти върху микросредата на нервните стволови клетки
1. Инхибиране на пролиферацията и диференциацията на невронни стволови клетки: Невралните стволови клетки присъстват в мозъците на възрастни бозайници и имат способността да се самообновяват и диференцират в неврони, астроцити и олигодендроцити. SASP факторите, секретирани от стареещи клетки, могат да променят микросредата на невралните стволови клетки, като инхибират тяхната пролиферация и диференциация. Някои цитокини в SASP могат да регулират нагоре експресията на инхибитори на циклин-зависима киназа, причинявайки спиране на невронните стволови клетки на специфични етапи от клетъчния цикъл и неспособни да претърпят нормално делене и диференциация. Възпалителните фактори, секретирани от стареещи клетки, също могат да повлияят на посоката на диференциация на невралните стволови клетки, карайки ги да се диференцират повече в глиални клетки, а не в неврони, като по този начин засягат невралната регенерация и възстановяване.
2. Въздействие върху миграцията на неврални стволови клетки: Миграцията на неврални стволови клетки е критична за тяхното правилно локализиране и функционална активност в мозъка. Някои фактори, секретирани от стареещи клетки, могат да попречат на миграцията на нервните стволови клетки, като им попречат да мигрират към области, изискващи възстановяване. Анормалната експресия на хемокини може да промени посоката на миграция на невронните стволови клетки, като им попречи да достигнат до мястото на нараняване за възстановяване, като по този начин уврежда способността на нервната система за самовъзстановяване.
Стратегии за лечение на болестта на Алцхаймер, насочени към стареещи клетки
(1) Сенолитици
1. Механизъм на действие: Сенолитиците са клас съединения, които могат селективно да елиминират стареещите клетки. Техните механизми на действие включват предимно индуциране на апоптоза на стареещи клетки и инхибиране на антиапоптозни сигнални пътища на стареещи клетки. Дазатиниб и кверцетин в момента са най-изследваните комбинации от сенолитици. Дазатиниб може да инхибира свръхактивираните киназни сигнални пътища в стареещите клетки, докато кверцетинът засилва ефектите на дазатиниб. Когато се използват в комбинация, те могат селективно да индуцират апоптоза в стареещи клетки и да намалят натрупването им в тялото.
2. Напредък в експерименти с животни и клинични проучвания: При експерименти с животни, лечението на мишки модел на AD с агенти за изчистване на стареещи клетки значително намалява броя на стареещите клетки в мозъка, понижава нивата на невровъзпаление и подобрява когнитивната функция. Проучванията установяват, че след прилагане на комбинирана терапия с дазатиниб и кверцетин на мишки модел на AD, количеството на Ар плаките в мозъка намалява, увреждането на невроните е намалено и способностите за пространствено обучение и памет се подобряват.
Фигура 3 Клетъчното стареене като компонент на здравословното стареене и AD.
(2) Свързани със стареенето секреторни фенотипни модулатори (сеноморфни)
1. Механизъм на действие: Сеноморфиците имат за цел да регулират секрецията на SASP фактори от стареещите клетки, намалявайки техните вредни ефекти върху околните клетки. Някои противовъзпалителни лекарства могат да инхибират експресията и секрецията на възпалителни фактори в SASP, облекчавайки невровъзпалението. Някои нискомолекулни съединения могат да регулират метаболитните пътища на стареещите клетки, променяйки състава на SASP, за да отслабят увреждащите му ефекти върху околните клетки.
2. Потенциални перспективи за приложение: Предимството на свързаните със стареенето модулатори на секреторния фенотип се крие в способността им да подобряват тъканната микросреда чрез регулиране на секреторната функция на стареещите клетки, вместо директно да ги елиминират. Това може да избегне някои потенциални рискове, свързани с агентите за изчистване на стареещи клетки, като например неспецифично увреждане на нормалните клетки. Следователно, свързаните със стареенето модулатори на секреторния фенотип имат широки перспективи за приложение и могат да се появят като нова терапевтична стратегия за AD.
Заключение
Стареещите клетки играят многостранна роля в появата и прогресията на болестта на Алцхаймер. Чрез механизми като индуциране на невровъзпаление, насърчаване на невродегенерация, промяна на междуклетъчната комуникация и повлияване на микросредата на нервните стволови клетки, стареещите клетки изострят патологичния процес на AD. Терапевтичните стратегии, насочени към стареещите клетки, като разработването на агенти за изчистване на стареещи клетки и свързаните със стареенето секреторни фенотипни модулатори, предлагат нови възможности за лечение на AD.
Източници
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Типове стареещи мозъчни клетки при болестта на Алцхаймер: Патологични механизми и терапевтични възможности [J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Насочване към клетъчно стареене: потенциален терапевтичен подход за болестта на Алцхаймер [J]. Current Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Амилоидът на Алцхаймер-$eta$ ускорява стареенето на клетките и потиска SIRT1 в човешки нервни стволови клетки [J]. Биомолекули, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Стареенето, възпалението на мозъка и олигомерният тау водят до когнитивен спад при болестта на Алцхаймер: Доказателства от клинични и предклинични проучвания [J]. Алцхаймер и деменция, 2023, 20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Мозъчно клетъчно стареене при миши модели на болестта на Алцхаймер [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Клетъчно стареене и ApoE4: Техните последици при болестта на Алцхаймер [J]. ЦНС и неврологични разстройства - Цели за лекарства, 2021, 20 (9): 778-785. DOI: 10.2174 / 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics в модел на болестта на Алцхаймер [J]. Иновация в стареенето, 2021, 5 (Допълнение_1): 637. DOI: 10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. Стареенето на астроцитите в модел на мишка с болестта на Алцхаймер се медиира от TGF-$eta$1 и води до невротоксичност [J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Анти-клетъчни сенесцентни ефекти на рапамицин и тяхната роля при заболявания, включително болестта на Алцхаймер [J]. Иновация в стареенето, 2019,3(Допълнение_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
