توسط Cocer Peptides 
1 ماه پیش
تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.
محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) در خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.
نمای کلی
این مقاله مکانیسم هایی را بررسی می کند که سلول های پیر در شروع و پیشرفت بیماری آلزایمر (AD) نقش دارند. بیماری آلزایمر یک اختلال عصبی شایع است که عمدتاً افراد مسن را تحت تأثیر قرار می دهد و با اختلالات شناختی پیشرونده و نقص های رفتاری مشخص می شود. با بالا رفتن سن جمعیت جهان، میزان بروز AD همچنان به افزایش سالانه ادامه می دهد و بار قابل توجهی بر جامعه و خانواده ها تحمیل می کند. اگرچه پیشرفت قابل توجهی در تحقیقات AD انجام شده است، علت دقیق و پاتوژنز هنوز نامشخص است. به عنوان یکی از عوامل خطر اولیه برای AD، پیری سلولی در سال های اخیر به دلیل نقش آن در پاتوژنز AD توجه فزاینده ای را به خود جلب کرده است. تجمع سلول های پیر در بدن ارتباط نزدیکی با شروع و پیشرفت بیماری های مختلف مرتبط با افزایش سن دارد. سلول های پیر نقش مهمی در فرآیند پاتولوژیک AD دارند و روشن کردن مکانیسم های عمل آنها برای توسعه درمان های جدید برای AD اهمیت زیادی دارد.
شکل 1. پروتئین های بیماری زا بیماری آلزایمر به پیری سلول های مغز کمک می کنند. (الف) مروری بر تعامل بین سلولهای مغز پیر با پلاکهای آمیلوئید و تاو بیماریزا. (ب-ه) نمای تفصیلی هر نوع سلول مربوطه و ویژگیهای مرتبط با پیری گزارششده در مقالات: (ب) نورون، (ج) میکروگلیا، (د) سلول پیشساز اولیگودندروسیت/الیگودندروسیت، (ه) آستروسیت، و (f) سد خونی مغزی (BBB)، سلولهای دارای سلولهای انتهایی، دارای سلولهای انتهایی یکپارچگی BBB در AD به خطر افتاده است.
مروری بر سلول های پیر
(1) تعریف و ویژگیهای سلولهای پیر
پیری به توقف رشد غیرقابل برگشت سلول ها پس از انجام تعداد معینی تقسیم یا قرار گرفتن در معرض عوامل استرس زا (مانند استرس اکسیداتیو، آسیب DNA، کوتاه شدن تلومر و غیره) اشاره دارد. سلول های پیر ویژگی های فنوتیپی منحصر به فردی از جمله افزایش حجم سلولی، مسطح شدن و افزایش فعالیت β-گالاکتوزیداز (β-gal) را نشان می دهند که یک نشانگر بیولوژیکی رایج برای شناسایی سلول های پیر است. علاوه بر این، سلولهای پیر، مهارکنندههای کیناز وابسته به سیکلین (مانند p16INK4a و p21Cip1) را نشان میدهند که از پیشرفت چرخه سلولی جلوگیری میکنند و باعث توقف سلولها در فاز G1 یا فاز G2/M میشوند و در نتیجه از تقسیم بیشتر جلوگیری میکنند.
مکانیسم های تشکیل سلول های پیر
1. استرس اکسیداتیو و آسیب DNA: استرس اکسیداتیو یک محرک کلیدی پیری سلولی است. در شرایط فیزیولوژیکی طبیعی، تولید و پاکسازی گونههای فعال اکسیژن (ROS) در سلولها در تعادل دینامیکی است. با این حال، با افزایش سن یا تحت شرایط پاتولوژیک خاص، افزایش تولید ROS منجر به آسیب DNA می شود. هنگامی که آسیب DNA تا حد معینی جمع می شود و نمی توان به طور موثر ترمیم کرد، یک سری مسیرهای سیگنالینگ فعال می شوند، مانند مسیرهای سیگنالینگ p53-p21 و p16-Rb، که سلول ها را وادار می کند تا وارد حالت پیری شوند. در بافت مغز بیماران مبتلا به آلزایمر، سطح استرس اکسیداتیو به طور قابل توجهی افزایش می یابد، که منجر به افزایش آسیب DNA در سلول های عصبی و گلیال می شود که به نوبه خود باعث پیری سلولی می شود.
2. کوتاه شدن تلومر: تلومرها توالی DNA تکراری در انتهای کروموزوم ها هستند که با تقسیم سلولی به تدریج کوتاه می شوند. هنگامی که تلومرها تا یک طول مشخص کوتاه می شوند، سیگنال های پیری را تحریک می کنند. در سلول های بنیادی عصبی، کوتاه شدن تلومر ارتباط نزدیکی با شروع پیری دارد، که ممکن است توانایی خود نوسازی و تمایز سلول های بنیادی عصبی را مختل کند و در نتیجه بر رشد و عملکرد طبیعی سیستم عصبی تأثیر بگذارد.
مکانیسم عمل سلول های پیر در بیماری آلزایمر
(1) القای التهاب عصبی
1. نقش فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (SASP): سلول های پیر یک فنوتیپ ترشحی منحصر به فرد را نشان می دهند که به عنوان فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (SASP) شناخته می شود. SASP شامل سیتوکینها، کموکاینها، فاکتورهای رشد و پروتئازها مانند اینترلوکین-6 (IL-6)، اینترلوکین-8 (IL-8) و فاکتور نکروز تومور-α (TNF-α) است. در بافت مغز بیماران مبتلا به آلزایمر، سلولهای گلیال پیر و نورونها مقادیر زیادی فاکتور SASP ترشح میکنند که میتواند سلولهای ایمنی اطراف را فعال کرده و پاسخهای التهابی مزمن را تحریک کند. IL-6 و TNF-α باعث فعال شدن میکروگلیا می شوند و باعث می شوند که آنها از حالت ساکن به حالت پیش التهابی منتقل شوند و واسطه های التهابی بیشتری آزاد کنند و التهاب عصبی را تشدید کنند. این محیط التهابی مزمن به نورون ها آسیب می رساند، عملکرد سیناپسی را مختل می کند و منجر به اختلال عملکرد شناختی می شود.
2. اثرات بر سلول های گلیال: پیر شدن آستروسیت ها و میکروگلیا نقش کلیدی در التهاب عصبی AD ایفا می کند. آستروسیتهای پیر فاکتورهای SASP ترشح میکنند که باعث تجمع و رسوب β-آمیلوئید (Aβ) میشود و در عین حال از پاکسازی آن جلوگیری میکند. پیری میکروگلیاها توانایی آنها در فاگوسیتوز Aβ را کاهش می دهد و از پاکسازی موثر پلاک های Aβ در مغز جلوگیری می کند. در عوض، آنها عوامل التهابی بیشتری را آزاد می کنند و یک چرخه معیوب ایجاد می کنند که التهاب عصبی و تخریب عصبی را تشدید می کند.
شکل 2 نشانگرهای پیری سلولی در مغز موش های hTau که تائوپاتی AD را مدل می کنند افزایش یافته است.
(2) ترویج تخریب عصبی
1. آسیب مستقیم به نورون ها: برخی از سیتوکین ها و پروتئازهای ترشح شده توسط سلول های پیر می توانند مستقیماً به نورون ها آسیب برسانند. متالوپروتئینازهای ماتریکس (MMPs) یکی از اجزای سکرتوم مرتبط با پیری (SASP) هستند که میتوانند ماتریکس خارج سلولی و پروتئینهای مرتبط با انتقالدهندههای عصبی را تخریب کرده و ساختار و عملکرد نورونها را مختل کنند. ROS تولید شده توسط سلول های پیر نیز می تواند باعث آسیب اکسیداتیو به نورون ها شود و منجر به آپوپتوز عصبی و مرگ شود. در بافت مغز بیماران AD، پیری عصبی با مرگ سلولی ارتباط نزدیکی دارد، که ممکن است یکی از عوامل کلیدی در اختلال عملکرد شناختی باشد.
2. تداخل در انتقال انتقال دهنده های عصبی: وجود سلول های پیر نیز ممکن است سنتز، آزادسازی و انتقال انتقال دهنده های عصبی را مختل کند. عوامل التهابی می توانند از سنتز استیل کولین، یک انتقال دهنده عصبی ضروری برای حفظ عملکرد شناختی طبیعی، جلوگیری کنند. علاوه بر این، برخی عوامل ترشح شده توسط سلولهای پیر ممکن است بر بیان و عملکرد گیرندههای انتقالدهنده عصبی تأثیر بگذارد، که منجر به سیگنالدهی غیرطبیعی انتقالدهنده عصبی، اختلال بیشتر در ارتباط و پردازش اطلاعات بین نورونها و در نتیجه ایجاد اختلالات شناختی میشود.
(3) تغییرات در ارتباطات بین سلولی
1. سیگنال دهی غیر طبیعی پاراکرین: سلول های پیر از طریق سیگنال دهی پاراکرین با ترشح فاکتورهای SASP با سلول های اطراف ارتباط برقرار می کنند. این عوامل می توانند بر عملکرد و سرنوشت سلول های مجاور تأثیر بگذارند و منجر به اختلال در شبکه ارتباطی بین سلولی شوند. در بافت مغز بیماران مبتلا به AD، فاکتورهای SASP ترشح شده توسط سلولهای گلیال پیر میتوانند بر رشد، بقا و تمایز نورونها تأثیر بگذارند و در عین حال بر ریزمحیط سلولهای بنیادی عصبی تأثیر بگذارند و از تکثیر و تمایز آنها جلوگیری کنند و در نتیجه بر بازسازی و ترمیم عصبی تأثیر بگذارند.
2. اختلال در اتصالات بین سلولی: سلول های پیر نیز ممکن است ساختارهای اتصال بین سلولی، مانند اتصالات محکم و اتصالات شکاف را مختل کنند. در سد خونی مغزی، پیری سلولهای اندوتلیال منجر به کاهش بیان پروتئینهای اتصال محکم میشود، نفوذپذیری سد خونی مغزی را افزایش میدهد و اجازه میدهد مواد مضر راحتتر وارد بافت مغز شوند، و التهاب عصبی و تخریب عصبی را تشدید میکنند. اتصالات شکاف بین نورون ها برای انتقال سیگنال های الکتریکی و هماهنگی متابولیک بین نورون ها بسیار مهم است. عوامل ترشح شده توسط سلول های پیر ممکن است عملکرد اتصالات شکاف را مختل کنند و بر فعالیت هماهنگ و انتقال اطلاعات بین نورون ها تأثیر بگذارند.
(4) اثرات بر ریزمحیط سلول های بنیادی عصبی
1. ممانعت از تکثیر و تمایز سلول های بنیادی عصبی: سلول های بنیادی عصبی در مغز پستانداران بالغ وجود دارند و توانایی خود نوسازی و تمایز به نورون ها، آستروسیت ها و الیگودندروسیت ها را دارند. فاکتورهای SASP ترشح شده توسط سلول های پیر می توانند ریزمحیط سلول های بنیادی عصبی را تغییر داده و از تکثیر و تمایز آنها جلوگیری کنند. برخی از سایتوکاینها در SASP میتوانند بیان مهارکنندههای کیناز وابسته به سیکلین را تنظیم کنند و باعث میشوند سلولهای بنیادی عصبی در مراحل خاصی از چرخه سلولی متوقف شوند و قادر به انجام تقسیم و تمایز طبیعی نباشند. عوامل التهابی ترشح شده توسط سلولهای پیر نیز ممکن است بر جهت تمایز سلولهای بنیادی عصبی تأثیر بگذارند و باعث تمایز آنها به سلولهای گلیال بیشتر از سلولهای عصبی میشوند و در نتیجه بر بازسازی و ترمیم عصبی تأثیر میگذارند.
2. تأثیر بر مهاجرت سلول های بنیادی عصبی: مهاجرت سلول های بنیادی عصبی برای مکان یابی مناسب و فعالیت عملکردی آنها در مغز ضروری است. برخی از عوامل ترشح شده توسط سلول های پیر ممکن است با مهاجرت سلول های بنیادی عصبی تداخل داشته باشند و از مهاجرت آنها به مناطقی که نیاز به ترمیم دارند جلوگیری می کند. بیان غیرطبیعی کموکاین ها ممکن است جهت مهاجرت سلول های بنیادی عصبی را تغییر دهد و از رسیدن آنها به محل آسیب برای ترمیم جلوگیری کند و در نتیجه ظرفیت خود ترمیم سیستم عصبی را مختل کند.
استراتژی های درمان بیماری آلزایمر با هدف قرار دادن سلول های پیر
(1) سنولیتیک
1. مکانیسم اثر: سنولیتیک ها دسته ای از ترکیبات هستند که می توانند به طور انتخابی سلول های پیر را از بین ببرند. مکانیسم عمل آنها در درجه اول شامل القای آپوپتوز سلولی پیر و مهار مسیرهای سیگنالینگ ضد آپوپتوز سلول های پیر است. داساتینیب و کوئرستین در حال حاضر بیشترین مطالعهشدهترین ترکیبات سنولیتیکها هستند. داساتینیب می تواند مسیرهای سیگنالینگ کیناز بیش از حد فعال شده را در سلول های پیر مهار کند، در حالی که کورستین اثرات داساتینیب را افزایش می دهد. هنگامی که به صورت ترکیبی استفاده می شوند، می توانند به طور انتخابی آپوپتوز را در سلول های پیر القا کنند و تجمع آنها را در بدن کاهش دهند.
2. پیشرفت در آزمایشات حیوانی و مطالعات بالینی: در آزمایشهای حیوانی، درمان موشهای مدل AD با عوامل پاکسازی سلولهای پیر بهطور قابلتوجهی تعداد سلولهای پیر در مغز را کاهش داد، سطح التهاب عصبی را کاهش داد و عملکرد شناختی را بهبود بخشید. مطالعات نشان داد که پس از تجویز درمان ترکیبی داساتینیب و کورستین در موشهای مدل AD، میزان پلاکهای Aβ در مغز کاهش یافت، آسیب عصبی کاهش یافت و تواناییهای یادگیری و حافظه فضایی بهبود یافت.
شکل 3 پیری سلولی به عنوان جزئی از پیری سالم و AD.
(2) تعدیل کننده های فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (Senomorphics)
1. مکانیسم اثر: هدف Senomorphics تنظیم ترشح فاکتورهای SASP توسط سلول های پیر و کاهش اثرات مضر آنها بر سلول های اطراف است. برخی از داروهای ضد التهابی می توانند بیان و ترشح عوامل التهابی در SASP را مهار کرده و التهاب عصبی را کاهش دهند. برخی از ترکیبات مولکولی کوچک می توانند مسیرهای متابولیک سلول های پیر را تنظیم کرده و ترکیب SASP را تغییر دهند تا اثرات مخرب آن بر سلول های اطراف را تضعیف کنند.
2. چشم اندازهای کاربرد بالقوه: مزیت تعدیل کننده های فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری در توانایی آنها برای بهبود ریزمحیط بافت با تنظیم عملکرد ترشحی سلول های پیر به جای حذف مستقیم آنها نهفته است. این ممکن است از برخی خطرات بالقوه مرتبط با عوامل پاکسازی سلولی پیر، مانند آسیب غیر اختصاصی به سلولهای طبیعی جلوگیری کند. بنابراین، تعدیلکنندههای فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری، چشماندازهای کاربردی گستردهای دارند و ممکن است به عنوان یک استراتژی درمانی جدید برای AD ظاهر شوند.
نتیجه گیری
سلول های پیر نقش چندوجهی در شروع و پیشرفت بیماری آلزایمر دارند. سلول های پیر از طریق مکانیسم هایی مانند القای التهاب عصبی، ترویج تخریب عصبی، تغییر ارتباطات بین سلولی و تأثیرگذاری بر ریزمحیط سلول های بنیادی عصبی، روند پاتولوژیک AD را تشدید می کنند. استراتژیهای درمانی با هدف قرار دادن سلولهای پیر، مانند توسعه عوامل پاکسازی سلولی پیر و تعدیلکنندههای فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری، گزینههای جدیدی را برای درمان AD ارائه میدهند.
منابع
[1] Hudson HR، Sun X، Orr M E. انواع سلول های مغزی پیر در بیماری آلزایمر: مکانیسم های آسیب شناختی و فرصت های درمانی [J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S، Bhatt L K. هدف قرار دادن پیری سلولی: یک رویکرد درمانی بالقوه برای بیماری آلزایمر [J]. Current Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R، Li Y، Zuo H، و همکاران. آمیلوئید آلزایمر-$eta$ پیری سلول را تسریع میکند و SIRT1 را در سلولهای بنیادی عصبی انسان سرکوب میکند[J]. Biomolecules، 2024،14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S، Senapati S، Haque M، و همکاران. پیری، التهاب مغز و تاو الیگومری باعث کاهش شناختی در بیماری آلزایمر می شود: شواهد از مطالعات بالینی و پیش بالینی [J]. Alzheimer's & Dementia, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO، Riordan R، Yu Z، و همکاران. پیری سلولی مغز در مدلهای موش مبتلا به آلزایمر [J]. Geroscience، 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC، Zepeda-Cervantes J، López-Canovas L، و همکاران. پیری سلولی و ApoE4: پیامدهای آنها در بیماری آلزایمر [J]. Cns & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] وانگ ای، لی اس. سنولیتیک در مدلی از بیماری آلزایمر [J]. Innovation in Aging, 2021,5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] امرام اس، ایرم تی، لازدون ای، و همکاران. پیری آستروسیت در مدل موش مبتلا به آلزایمر با واسطه TGF-$eta$1 انجام می شود و منجر به سمیت عصبی می شود[J]. Biorxiv، 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. اثرات پیری ضد سلولی راپامایسین و نقش آنها در بیماری ها، از جمله آلزایمر [J]. Innovation in Aging, 2019,3(Supplement_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
