Af Cocer Peptides 
1 måned siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMATION LEVERET PÅ DENNE WEBSTED ER KUN TIL INFORMATIONSPREDNING OG UDDANNELSESFORMÅL.
Produkterne på denne hjemmeside er udelukkende beregnet til in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, hvilket betyder i glasvarer) udføres uden for den menneskelige krop. Disse produkter er ikke lægemidler, er ikke blevet godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) og må ikke bruges til at forebygge, behandle eller helbrede nogen medicinsk tilstand, sygdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov at indføre disse produkter i menneskers eller dyrs krop i nogen form.
Oversigt
Denne artikel udforsker de mekanismer, hvormed senescerende celler bidrager til debut og progression af Alzheimers sygdom (AD). Alzheimers sygdom er en almindelig neurodegenerativ lidelse, der primært rammer ældre, karakteriseret ved progressiv kognitiv svækkelse og adfærdsmæssige underskud. Efterhånden som den globale befolkning ældes, fortsætter forekomsten af AD med at stige årligt, hvilket pålægger samfundet og familierne en betydelig byrde. Selvom der er gjort betydelige fremskridt inden for AD-forskning, er den nøjagtige ætiologi og patogenese stadig uklar. Som en af de primære risikofaktorer for AD har cellulær senescens fået stigende opmærksomhed i de senere år for sin rolle i patogenesen af AD. Ophobningen af senescentceller i kroppen er tæt forbundet med opståen og progressionen af forskellige aldersrelaterede sygdomme. Ældrende celler spiller en afgørende rolle i den patologiske proces af AD, og belysning af deres virkningsmekanismer er af stor betydning for udvikling af nye behandlinger for AD.
Figur 1. Patogene proteiner fra Alzheimers sygdom bidrager til ældning af hjerneceller. (a) Oversigt over interaktionen mellem senescent hjerneceller med amyloid plaques og patogen tau. (b–e) Detaljeret visning af hver respektive celletype og alderdomsassocierede træk rapporteret i litteraturen: (b) neuron, (c) mikroglia, (d) oligodendrocyt/oligodendrocyt-prækursorcelle, (e) astrocyt og (f) blod-hjerne-barriere (BBB) med endotelceller, integritets- og kompromitterende BBB-celler og kompromitterende BBB. AD.
Oversigt over ældre celler
(1) Definition og karakteristika af ældre celler
Alderdom refererer til den irreversible vækststandsning af celler efter at have gennemgået et vist antal delinger eller blevet udsat for forskellige stressfaktorer (såsom oxidativt stress, DNA-skader, telomerforkortelse osv.). Ældrende celler udviser unikke fænotypiske egenskaber, herunder øget cellevolumen, udfladning og forhøjet β-galactosidase (β-gal) aktivitet, som er en almindeligt anvendt biologisk markør til identifikation af ældende celler. Derudover udviser senescerende celler opregulering af cyclin-afhængige kinaseinhibitorer (såsom p16INK4a og p21Cip1), som hæmmer cellecyklusprogression, hvilket får celler til at standse i G1-fasen eller G2/M-fasen og derved forhindre yderligere deling.
Mekanismer for ældende celledannelse
1. Oxidativ stress og DNA-skade: Oxidativ stress er en nøglefremkalder af cellulær alderdom. Under normale fysiologiske forhold er produktionen og clearance af reaktive oxygenarter (ROS) i celler i dynamisk ligevægt. Men med aldring eller under visse patologiske tilstande fører øget ROS-produktion til DNA-skader. Når DNA-skader akkumuleres i et vist omfang og ikke kan repareres effektivt, aktiveres en række signalveje, såsom p53-p21- og p16-Rb-signalvejene, hvilket får cellerne til at gå ind i en senescent tilstand. I hjernevæv fra patienter med Alzheimers sygdom er niveauet af oxidativt stress betydeligt forhøjet, hvilket fører til øget DNA-skade i neuroner og gliaceller, hvilket igen inducerer cellulær alderdom.
2. Telomerafkortning: Telomerer er gentagne DNA-sekvenser i enderne af kromosomerne, der gradvist forkortes med celledeling. Når telomerer forkortes til en vis længde, udløser de alderdomssignaler. I neurale stamceller er telomerforkortning tæt forbundet med begyndelsen af senescens, hvilket kan forringe neurale stamcellers selvfornyelses- og differentieringsevne og derved påvirke nervesystemets normale udvikling og funktion.
Virkningsmekanismen for ældre celler ved Alzheimers sygdom
(1) Induktion af neuroinflammation
1. Rollen af den senescens-associerede sekretoriske fænotype (SASP): Ældningsceller udviser en unik sekretorisk fænotype kendt som den senescens-associerede sekretoriske fænotype (SASP). SASP omfatter forskellige cytokiner, kemokiner, vækstfaktorer og proteaser, såsom interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) og tumornekrosefaktor-a (TNF-a). I hjernevævet hos patienter med Alzheimers sygdom udskiller ældende gliaceller og neuroner store mængder SASP-faktorer, som kan aktivere omgivende immunceller og udløse kroniske inflammatoriske reaktioner. IL-6 og TNF-α fremmer aktiveringen af mikroglia, hvilket får dem til at gå fra en hvilende tilstand til en pro-inflammatorisk tilstand, frigive flere inflammatoriske mediatorer og yderligere forværre neuroinflammation. Dette kroniske inflammatoriske miljø beskadiger neuroner, forringer den synaptiske funktion og fører til kognitiv dysfunktion.
2. Virkninger på gliaceller: Ældningen af astrocytter og mikroglia spiller en nøglerolle i AD neuroinflammation. Aldrende astrocytter udskiller SASP-faktorer, der fremmer aggregeringen og aflejringen af β-amyloid (Aβ), mens de hæmmer dets clearance. Ældningen af mikroglia reducerer deres evne til at fagocytere Aβ, hvilket forhindrer effektiv clearance af Aβ-plaques i hjernen. I stedet frigiver de flere inflammatoriske faktorer, hvilket skaber en ond cirkel, der forværrer neuroinflammation og neurodegeneration.
Figur 2 Markører for cellulær senescens er øget i hjerner fra hTau-mus, der modellerer tauopati af AD.
(2) Fremme af neurodegeneration
1. Direkte beskadigelse af neuroner: Nogle cytokiner og proteaser udskilt af senescerende celler kan direkte beskadige neuroner. Matrix metalloproteinaser (MMP'er) er en af komponenterne i det senescens-associerede sekretom (SASP), som kan nedbryde den ekstracellulære matrix og neurotransmitter-relaterede proteiner, forstyrre strukturen og funktionen af neuroner. ROS produceret af senescerende celler kan også forårsage oxidativ skade på neuroner, hvilket fører til neuronal apoptose og død. I hjernevævet hos AD-patienter er neuronal senescens tæt forbundet med celledød, hvilket kan være en af nøglefaktorerne, der bidrager til kognitiv dysfunktion.
2. Interferens med neurotransmittertransmission: Tilstedeværelsen af senescerende celler kan også forstyrre syntesen, frigivelsen og transmissionen af neurotransmittere. Inflammatoriske faktorer kan hæmme syntesen af acetylcholin, en neurotransmitter, der er afgørende for at opretholde normal kognitiv funktion. Derudover kan visse faktorer, der udskilles af senescerende celler, påvirke ekspressionen og funktionen af neurotransmitterreceptorer, hvilket fører til unormal signalering af neurotransmitter, yderligere svække kommunikation og informationsbehandling mellem neuroner og derved udløse kognitive svækkelser.
(3) Ændringer i intercellulær kommunikation
1. Unormal parakrin signalering: Ældrende celler kommunikerer med omgivende celler gennem parakrin signalering ved at udskille SASP-faktorer. Disse faktorer kan påvirke funktionen og skæbnen af naboceller, hvilket fører til afbrydelse af det intercellulære kommunikationsnetværk. I hjernevævet hos AD-patienter kan SASP-faktorer, der udskilles af senescerende gliaceller, påvirke neuronal vækst, overlevelse og differentiering, mens de også påvirker mikromiljøet af neurale stamceller, hæmmer deres proliferation og differentiering, og derved påvirker neurale regenererings- og reparationsprocesser.
2. Afbrydelse af intercellulære forbindelser: Ældrende celler kan også forstyrre intercellulære forbindelsesstrukturer, såsom tight junctions og gap junctions. I blod-hjerne-barrieren fører senescens af endotelceller til reduceret ekspression af tight junction-proteiner, hvilket øger permeabiliteten af blod-hjerne-barrieren og tillader skadelige stoffer at komme lettere ind i hjernevæv, hvilket forværrer neuroinflammation og neurodegeneration. Gap junctions mellem neuroner er afgørende for transmissionen af elektriske signaler og metabolisk koordination mellem neuroner. Faktorer, der udskilles af senescerende celler, kan forstyrre funktionen af gap junctions, hvilket påvirker synkroniseret aktivitet og informationstransmission mellem neuroner.
(4) Virkninger på mikromiljøet af neurale stamceller
1. Hæmning af proliferation og differentiering af neurale stamceller: Neurale stamceller er til stede i hjernen hos voksne pattedyr og har evnen til selv at fornye og differentiere til neuroner, astrocytter og oligodendrocytter. SASP-faktorer, der udskilles af senescerende celler, kan ændre mikromiljøet i neurale stamceller og hæmme deres proliferation og differentiering. Nogle cytokiner i SASP kan opregulere ekspressionen af cyclin-afhængige kinasehæmmere, hvilket får neurale stamceller til at standse på specifikke stadier af cellecyklussen og ude af stand til at gennemgå normal deling og differentiering. Inflammatoriske faktorer udskilt af senescerende celler kan også påvirke differentieringsretningen af neurale stamceller, hvilket får dem til at differentiere mere til gliaceller i stedet for neuroner, og derved påvirke neural regenerering og reparation.
2. Indvirkning på neural stamcellemigration: Neural stamcellemigration er afgørende for deres korrekte lokalisering og funktionelle aktivitet i hjernen. Visse faktorer, der udskilles af senescerende celler, kan forstyrre neurale stamcellers migration, hvilket forhindrer dem i at migrere til områder, der kræver reparation. Unormal ekspression af kemokiner kan ændre migrationsretningen af neurale stamceller og forhindre dem i at nå skadestedet til reparation, og derved forringe nervesystemets selvreparerende kapacitet.
Behandlingsstrategier for Alzheimers sygdom rettet mod ældende celler
(1) Senolytika
1. Virkningsmekanisme: Senolytika er en klasse af forbindelser, der selektivt kan eliminere senescerende celler. Deres virkningsmekanismer omfatter primært induktion af senescent celle apoptose og hæmning af senescent cell anti-apoptotiske signalveje. Dasatinib og quercetin er i øjeblikket de mest undersøgte kombinationer af senolytika. Dasatinib kan hæmme de overaktiverede kinase-signalveje i senescerende celler, mens quercetin forstærker virkningerne af dasatinib. Når de bruges i kombination, kan de selektivt inducere apoptose i senescentceller og reducere deres ophobning i kroppen.
2. Fremskridt i dyreforsøg og kliniske undersøgelser: I dyreforsøg reducerede behandling af AD-modelmus med aldrende celle-clearance-midler signifikant antallet af senescerende celler i hjernen, sænkede neuroinflammationsniveauer og forbedrede kognitiv funktion. Undersøgelser viste, at efter administration af kombinationsterapi med dasatinib og quercetin til AD-modelmus, faldt mængden af Aβ-plakker i hjernen, neuronal skade blev reduceret, og rumlige indlærings- og hukommelsesevner blev forbedret.
Figur 3 Cellulær alderdom som en komponent i sund aldring og AD.
(2) Ældredomsassocierede sekretoriske fænotypemodulatorer (Senomorphics)
1. Virkningsmekanisme: Senomorphics sigter mod at regulere sekretionen af SASP-faktorer af senescerende celler, hvilket reducerer deres skadelige virkninger på omgivende celler. Nogle antiinflammatoriske lægemidler kan hæmme ekspressionen og sekretionen af inflammatoriske faktorer i SASP og lindre neuroinflammation. Nogle små molekyle forbindelser kan regulere metaboliske veje af senescerende celler, ændre sammensætningen af SASP for at svække dets skadelige virkninger på omgivende celler.
2. Potentielle anvendelsesmuligheder: Fordelen ved senescens-associerede sekretoriske fænotypemodulatorer ligger i deres evne til at forbedre vævsmikromiljøet ved at regulere senescerende cellers sekretoriske funktion i stedet for direkte at eliminere dem. Dette kan undgå nogle potentielle risici forbundet med ældende celle-clearance-midler, såsom ikke-specifik skade på normale celler. Derfor har senescensassocierede sekretoriske fænotypemodulatorer brede anvendelsesmuligheder og kan dukke op som en ny terapeutisk strategi for AD.
Konklusion
Ældrende celler spiller en mangefacetteret rolle i debut og progression af Alzheimers sygdom. Gennem mekanismer som inducering af neuroinflammation, fremme af neurodegeneration, ændring af intercellulær kommunikation og påvirkning af mikromiljøet i neurale stamceller, forværrer senescerende celler den patologiske proces af AD. Terapeutiske strategier rettet mod senescerende celler, såsom udvikling af senescenscelle-clearance-midler og senescensassocierede sekretoriske fænotypemodulatorer, tilbyder nye muligheder for behandling af AD.
Kilder
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Ældrende hjernecelletyper i Alzheimers sygdom: Patologiske mekanismer og terapeutiske muligheder[J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Targeting Cellular Senescence: A Potential Therapeutic approach for Alzheimer's Disease[J]. Current Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Alzheimers amyloid-$eta$ accelererer celleældning og undertrykker SIRT1 i humane neurale stamceller[J]. Biomolekyler, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Alderdom, hjernebetændelse og oligomer tau driver kognitiv tilbagegang i Alzheimers sygdom: Evidens fra kliniske og prækliniske undersøgelser[J]. Alzheimers & Demens, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Hjernecellulær senescens i musemodeller af Alzheimers sygdom[J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Cellulær alderdom og ApoE4: deres konsekvenser ved Alzheimers sygdom[J]. Cns & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics in a Model of Alzheimer's Disease[J]. Innovation in Aging, 2021,5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. Astrocyt-ældning i en musemodel med Alzheimers sygdom medieres af TGF-$eta$1 og resulterer i neurotoksicitet[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Anti-celle-ældende virkninger af rapamycin og deres rolle i sygdomme, herunder Alzheimers [J]. Innovation in Aging, 2019,3(Supplement_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
