Írta: Cocer Peptides 
1 hónapja
AZ EZEN WEBOLDALON NYÚJTOTT MINDEN CIKK ÉS TERMÉKINFORMÁCIÓ KIZÁRÓLAG INFORMÁCIÓTERJESZTÉS ÉS OKTATÁS CÉLJÁT SZOLGÁLJA.
Az ezen a weboldalon található termékek kizárólag in vitro kutatásra szolgálnak. Az in vitro kutatást (latinul: *üvegben*, jelentése üvegedényben) az emberi testen kívül végzik. Ezek a termékek nem gyógyszerek, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) nem hagyta jóvá, és nem használhatók bármilyen egészségügyi állapot, betegség vagy betegség megelőzésére, kezelésére vagy gyógyítására. A törvény szigorúan tilos ezeknek a termékeknek az emberi vagy állati szervezetbe bármilyen formában történő bejuttatását.
Áttekintés
Ez a cikk azokat a mechanizmusokat vizsgálja, amelyek révén az öregedő sejtek hozzájárulnak az Alzheimer-kór (AD) kialakulásához és progressziójához. Az Alzheimer-kór egy gyakori neurodegeneratív betegség, amely elsősorban az időseket érinti, progresszív kognitív károsodással és viselkedési zavarokkal. A globális népesség elöregedésével az AD incidenciája továbbra is évente növekszik, ami jelentős terhet ró a társadalomra és a családokra. Bár jelentős előrelépés történt az AD-kutatásban, a pontos etiológia és patogenezis továbbra is tisztázatlan. Az AD egyik elsődleges kockázati tényezőjeként a sejtes öregedés az elmúlt években egyre nagyobb figyelmet kapott az AD patogenezisében betöltött szerepe miatt. Az öregedő sejtek felhalmozódása a szervezetben szorosan összefügg a különböző, életkorral összefüggő betegségek kialakulásával és progressziójával. Az öregedő sejtek döntő szerepet játszanak az AD kóros folyamatában, és hatásmechanizmusuk tisztázása nagy jelentőséggel bír az AD új kezelési módjainak kidolgozásában.
1. ábra: Az Alzheimer-kórt okozó fehérjék hozzájárulnak az agysejtek öregedéséhez. (a) Áttekintés az elöregedő agysejtek és az amiloid plakkok és a patogén tau közötti kölcsönhatásról. (b–e) Az irodalomban közölt egyes sejttípusok és öregedéssel összefüggő jellemzők részletes képe: (b) neuron, (c) mikroglia, (d) oligodendrocita/oligodendrocita prekurzor sejt, (e) asztrocita és (f) vér-agy gát (BBB), amely endothelsejteket, pericitákat, astrocomprocytizált AD, BBB-t és integritást demonstrál.
Az öregedő sejtek áttekintése
(1) Az öregedő sejtek meghatározása és jellemzői
Az öregedés a sejtek növekedésének visszafordíthatatlan leállását jelenti, miután bizonyos számú osztódáson mentek keresztül, vagy különféle stressztényezőknek (például oxidatív stressznek, DNS-károsodásnak, telomer-rövidülésnek stb.) vannak kitéve. Az öregedő sejtek egyedi fenotípusos jellemzőket mutatnak, beleértve a megnövekedett sejttérfogatot, a ellaposodást és a megnövekedett β-galaktozidáz (β-gal) aktivitást, amely az öregedő sejtek azonosításának általánosan használt biológiai markere. Ezenkívül az öregedő sejtek a ciklinfüggő kináz inhibitorok (például a p16INK4a és a p21Cip1) fokozott szabályozását mutatják, amelyek gátolják a sejtciklus progresszióját, ami a sejtek leállását okozza a G1 fázisban vagy a G2/M fázisban, és ezáltal megakadályozza a további osztódást.
Az öregedő sejtképződés mechanizmusai
1. Oxidatív stressz és DNS-károsodás: Az oxidatív stressz a sejtek öregedésének kulcsfontosságú indukálója. Normál élettani körülmények között a reaktív oxigénfajták (ROS) termelése és kiürülése a sejtekben dinamikus egyensúlyban van. Azonban az öregedés vagy bizonyos kóros állapotok esetén a fokozott ROS-termelés DNS-károsodáshoz vezet. Amikor a DNS-károsodás egy bizonyos mértékig felhalmozódik, és nem lehet hatékonyan helyrehozni, egy sor jelátviteli útvonal aktiválódik, például a p53-p21 és a p16-Rb jelátviteli útvonalak, ami arra készteti a sejteket, hogy öregedési állapotba lépjenek. Az Alzheimer-kórban szenvedő betegek agyszövetében az oxidatív stressz szintje jelentősen megemelkedett, ami fokozott DNS-károsodáshoz vezet az idegsejtekben és a gliasejtekben, ami viszont a sejtek öregedését idézi elő.
2. Telomer rövidülés: A telomerek ismétlődő DNS-szekvenciák a kromoszómák végén, amelyek a sejtosztódással fokozatosan rövidülnek. Amikor a telomerek egy bizonyos hosszúságra lerövidülnek, öregedési jeleket váltanak ki. Az idegi őssejtekben a telomer rövidülése szorosan összefügg az öregedés kezdetével, ami ronthatja az idegi őssejtek önmegújulási és differenciálódási képességét, ezáltal befolyásolva az idegrendszer normál fejlődését és működését.
Az öregedő sejtek hatásmechanizmusa Alzheimer-kórban
(1) Neuroinflammáció kiváltása
1. Az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípus (SASP) szerepe: Az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípus (SASP) egyedülálló szekréciós fenotípust mutat. A SASP különféle citokineket, kemokineket, növekedési faktorokat és proteázokat tartalmaz, például interleukin-6-ot (IL-6), interleukin-8-at (IL-8) és tumornekrózis-faktor-α-t (TNF-α). Az Alzheimer-kóros betegek agyszövetében az elöregedő gliasejtek és neuronok nagy mennyiségű SASP-faktort választanak ki, amelyek aktiválhatják a környező immunsejteket, és krónikus gyulladásos válaszokat válthatnak ki. Az IL-6 és a TNF-α elősegíti a mikroglia aktiválódását, ami nyugalmi állapotból pro-inflammatorikus állapotba való átmenetet okoz, több gyulladásos mediátort szabadítva fel, és tovább súlyosbítja a neurogyulladást. Ez a krónikus gyulladásos környezet károsítja a neuronokat, rontja a szinaptikus funkciókat, és kognitív diszfunkcióhoz vezet.
2. A gliasejtekre gyakorolt hatások: Az asztrociták és a mikroglia öregedése kulcsszerepet játszik az AD neurogyulladásban. Az öregedő asztrociták SASP faktorokat választanak ki, amelyek elősegítik a β-amiloid (Aβ) aggregációját és lerakódását, miközben gátolják annak kiürülését. A mikrogliák öregedése csökkenti az Aβ fagocitózására való képességüket, ami megakadályozza az Aβ plakkok hatékony kiürülését az agyban. Ehelyett több gyulladásos faktort szabadítanak fel, ördögi kört hozva létre, amely súlyosbítja az ideggyulladást és a neurodegenerációt.
2. ábra A sejtek öregedésének markerei megnövekedtek az AD tauopátiát modellező hTau egerek agyában.
(2) A neurodegeneráció elősegítése
1. Neuronok közvetlen károsodása: Az öregedő sejtek által kiválasztott néhány citokin és proteáz közvetlenül károsíthatja a neuronokat. A mátrix metalloproteinázok (MMP-k) az öregedéssel asszociált szekréció (SASP) egyik összetevője, amely lebonthatja az extracelluláris mátrixot és a neurotranszmitterekkel rokon fehérjéket, megzavarva a neuronok szerkezetét és működését. Az öregedő sejtek által termelt ROS oxidatív károsodást is okozhat az idegsejtekben, ami neuronok apoptózisához és halálához vezethet. Az AD-betegek agyszövetében a neuronok öregedése szorosan összefügg a sejthalállal, ami a kognitív diszfunkció egyik kulcstényezője lehet.
2. Interferencia a neurotranszmitterek átvitelével: Az öregedő sejtek jelenléte megzavarhatja a neurotranszmitterek szintézisét, felszabadulását és átvitelét is. A gyulladásos faktorok gátolhatják az acetilkolin szintézisét, amely a normál kognitív funkció fenntartásához nélkülözhetetlen neurotranszmitter. Ezenkívül bizonyos, az elöregedő sejtek által kiválasztott tényezők befolyásolhatják a neurotranszmitter receptorok expresszióját és működését, ami rendellenes neurotranszmitter jelátvitelhez vezethet, tovább rontva az idegsejtek közötti kommunikációt és információfeldolgozást, és ezáltal kognitív károsodást válthat ki.
(3) Változások a sejtközi kommunikációban
1. Rendellenes parakrin jelzés: Az öregedő sejtek parakrin jelátvitel útján kommunikálnak a környező sejtekkel SASP faktorok kiválasztásával. Ezek a tényezők befolyásolhatják a szomszédos sejtek működését és sorsát, ami az intercelluláris kommunikációs hálózat megzavarásához vezethet. Az AD-betegek agyszövetében az öregedő gliasejtek által kiválasztott SASP faktorok befolyásolhatják a neuronok növekedését, túlélését és differenciálódását, miközben befolyásolják az idegi őssejtek mikrokörnyezetét, gátolják azok proliferációját és differenciálódását, ezáltal befolyásolják az idegi regenerációs és javítási folyamatokat.
2. Az intercelluláris kapcsolatok megzavarása: Az öregedő sejtek a sejtközi kapcsolati struktúrákat is megzavarhatják, mint például a szoros csomópontok és a rés junctions. A vér-agy gáton az endoteliális sejtek öregedése a szoros kapcsolódási fehérjék expressziójának csökkenéséhez vezet, növeli a vér-agy gát permeabilitását, és lehetővé teszi a káros anyagok könnyebb bejutását az agyszövetbe, súlyosbítva a neurogyulladást és a neurodegenerációt. A neuronok közötti réskapcsolatok kulcsfontosságúak az elektromos jelek átviteléhez és az idegsejtek közötti metabolikus koordinációhoz. Az öregedő sejtek által szekretált faktorok megzavarhatják a gap junctions működését, befolyásolva a szinkronaktivitást és a neuronok közötti információátvitelt.
(4) Az idegi őssejtek mikrokörnyezetére gyakorolt hatások
1. Az idegi őssejtek szaporodásának és differenciálódásának gátlása: A neurális őssejtek jelen vannak a felnőtt emlősök agyában, és képesek önmegújulásra és neuronokká, asztrocitákká és oligodendrocitákká differenciálódni. Az öregedő sejtek által szekretált SASP faktorok megváltoztathatják az idegi őssejtek mikrokörnyezetét, gátolják proliferációjukat és differenciálódásukat. A SASP-ben lévő egyes citokinek fokozhatják a ciklinfüggő kináz-inhibitorok expresszióját, ami miatt az idegi őssejtek a sejtciklus meghatározott szakaszaiban leállnak, és nem képesek normális osztódáson és differenciálódáson átmenni. Az öregedő sejtek által szekretált gyulladásos faktorok szintén befolyásolhatják az idegi őssejtek differenciálódási irányát, így azok inkább gliasejtekké differenciálódnak, nem pedig neuronokká, ezáltal befolyásolják az idegi regenerációt és helyreállítást.
2. Az idegi őssejtek migrációjára gyakorolt hatás: A neurális őssejtek migrációja kritikus fontosságú a megfelelő lokalizációjuk és az agyon belüli funkcionális aktivitásuk szempontjából. Az elöregedő sejtek által kiválasztott bizonyos tényezők megzavarhatják a neurális őssejtek migrációját, megakadályozva, hogy a javítást igénylő területekre vándoroljanak. A kemokinek abnormális expressziója megváltoztathatja az idegi őssejtek migrációs irányát, megakadályozva, hogy azok elérjék a sérülés helyét javítás céljából, ezáltal rontva az idegrendszer önjavító képességét.
Az Alzheimer-kór kezelési stratégiái az öregedő sejteket célozzák
(1) Senolytics
1. Hatásmechanizmus: A szenolitikumok olyan vegyületek, amelyek szelektíven eltávolíthatják az öregedő sejteket. Hatásmechanizmusuk elsősorban az öregedő sejt apoptózisának indukálása és az öregedő sejt anti-apoptotikus jelátviteli útvonalainak gátlása. A dasatinib és a kvercetin jelenleg a legtöbbet vizsgált szenolitikum kombináció. A dasatinib gátolja a túlaktivált kináz jelátviteli útvonalakat öregedő sejtekben, míg a kvercetin fokozza a dasatinib hatásait. Kombinációban alkalmazva szelektíven apoptózist indukálhatnak az öregedő sejtekben, és csökkenthetik azok felhalmozódását a szervezetben.
2. Állatkísérletek és klinikai vizsgálatok előrehaladása: Állatkísérletekben az AD modell egerek öregedő sejttisztító szerekkel történő kezelése jelentősen csökkentette az öregedő sejtek számát az agyban, csökkentette a neurogyulladás szintjét és javította a kognitív funkciókat. A vizsgálatok azt találták, hogy a dasatinib és kvercetin kombinációs terápia AD modell egereknek történő beadása után csökkent az Aβ plakkok mennyisége az agyban, csökkent a neuronális károsodás, és javultak a térbeli tanulási és memóriaképességek.
3. ábra A sejtek öregedése, mint az egészséges öregedés és az AD összetevője.
(2) Az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípus modulátorok (Senomorphics)
1. Hatásmechanizmus: A Senomorphics célja, hogy szabályozza a SASP faktorok szekrécióját az öregedő sejtek által, csökkentve azok káros hatását a környező sejtekre. Egyes gyulladásgátló gyógyszerek gátolhatják a gyulladásos faktorok expresszióját és szekrécióját a SASP-ben, enyhítve az ideggyulladást. Egyes kis molekulájú vegyületek szabályozhatják az öregedő sejtek anyagcsere-útvonalait, megváltoztatva a SASP összetételét, hogy gyengítsék a környező sejtekre gyakorolt káros hatásait.
2. Lehetséges alkalmazási kilátások: Az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípus modulátorok előnye abban rejlik, hogy képesek javítani a szöveti mikrokörnyezetet azáltal, hogy szabályozzák az öregedő sejtek szekréciós funkcióját, nem pedig közvetlenül eliminálják azokat. Ezzel elkerülhető néhány potenciális kockázat, amely az öregedő sejttisztító szerekkel kapcsolatos, például a normál sejtek nem specifikus károsodása. Ezért az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípus modulátorok széles körű alkalmazási kilátásokkal rendelkeznek, és új terápiás stratégiaként jelenhetnek meg az AD számára.
Következtetés
Az öregedő sejtek sokrétű szerepet játszanak az Alzheimer-kór kialakulásában és progressziójában. Az öregedő sejtek olyan mechanizmusokon keresztül, mint az ideggyulladás kiváltása, a neurodegeneráció elősegítése, az intercelluláris kommunikáció megváltoztatása és az idegi őssejtek mikrokörnyezetének befolyásolása, súlyosbítják az AD kóros folyamatát. Az öregedő sejteket megcélzó terápiás stratégiák, mint például az öregedő sejttisztító szerek és az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípus modulátorok kifejlesztése új lehetőségeket kínálnak az AD kezelésére.
Források
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Idősödő agysejttípusok Alzheimer-kórban: Patológiai mechanizmusok és terápiás lehetőségek [J]. Neurotherapeutics, 2025, 22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L. K. Cellular Senescence Cellular Senescence: Potential Therapeutic approach for Alzheimer-kór [J]. Current Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Az Alzheimer-amiloid-$eta$ felgyorsítja a sejtek öregedését és elnyomja a SIRT1-et az emberi idegi őssejtekben[J]. Biomolekulák, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Az öregedés, az agygyulladás és az oligomer tau kognitív hanyatlása az Alzheimer-kórban: Klinikai és preklinikai vizsgálatok bizonyítékai [J]. Alzheimer-kór és demencia, 2023, 20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z et al. Az agysejtek öregedése az Alzheimer-kór egérmodelljeiben [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. A sejtek öregedése és az ApoE4: következményeik az Alzheimer-kórban [J]. Cns & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics in a Model of Alzheimer's Disease [J]. Innováció az öregedésben, 2021,5(1. kiegészítés):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. Az Alzheimer-kór egérmodelljében az asztrocita öregedését a TGF-$eta$1 közvetíti, és neurotoxicitást okoz [J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V. I. A rapamicin sejtek öregedését gátló hatásai és szerepük betegségekben, beleértve az Alzheimer-kórt [J]. Innováció az öregedésben, 2019,3(1. kiegészítés):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
