Od Cocer Peptides 
prije 1 mjesec
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODU DANE NA OVOM WEB SAJTU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo za in vitro istraživanja. In vitro istraživanja (latinski: *u staklu*, što znači u staklenom posuđu) se provode izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu farmaceutski proizvodi, nisu odobreni od strane US Food and Drug Administration (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg medicinskog stanja, bolesti ili tegobe. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u ljudsko ili životinjsko tijelo u bilo kojem obliku.
Pregled
Ovaj članak istražuje mehanizme pomoću kojih stare ćelije doprinose nastanku i napredovanju Alchajmerove bolesti (AD). Alchajmerova bolest je čest neurodegenerativni poremećaj koji prvenstveno pogađa starije osobe, a karakteriše ga progresivna kognitivna oštećenja i deficiti u ponašanju. Kako globalna populacija stari, učestalost AD nastavlja da raste svake godine, što predstavlja značajan teret za društvo i porodice. Iako je postignut značajan napredak u istraživanju AD, tačna etiologija i patogeneza ostaju nejasne. Kao jedan od primarnih faktora rizika za AD, ćelijsko starenje je privuklo sve veću pažnju posljednjih godina zbog svoje uloge u patogenezi AD. Akumulacija senescentnih stanica u tijelu usko je povezana s nastankom i progresijom različitih bolesti povezanih sa starenjem. Stareće ćelije igraju ključnu ulogu u patološkom procesu AD, a razjašnjavanje njihovih mehanizama delovanja je od velikog značaja za razvoj novih tretmana za AD.
Slika 1. Patogeni proteini za Alchajmerovu bolest doprinose starenju moždanih ćelija. (a) Pregled interakcije između starijih moždanih stanica s amiloidnim plakovima i patogenim tau. (b–e) Detaljan prikaz svakog odgovarajućeg tipa ćelije i karakteristika povezanih sa starenjem objavljenih u literaturi: (b) neuron, (c) mikroglija, (d) prekursorska stanica oligodendrocita/oligodendrocita, (e) astrocit, i (f) krvno-moždana barijera (BBB) s perifernim ćelijama koje pokazuju endocite i endocite BBB integritet u AD.
Pregled senescentnih ćelija
(1) Definicija i karakteristike senescentnih ćelija
Starenje se odnosi na ireverzibilno zaustavljanje rasta ćelija nakon što su podvrgnute određenom broju dioba ili izloženosti različitim faktorima stresa (kao što su oksidativni stres, oštećenje DNK, skraćivanje telomera, itd.). Stareće ćelije pokazuju jedinstvene fenotipske karakteristike, uključujući povećani volumen ćelije, spljoštenje i povišenu aktivnost β-galaktozidaze (β-gal), koja je uobičajeno korišćen biološki marker za identifikaciju starejućih ćelija. Pored toga, stare ćelije pokazuju pojačanu regulaciju inhibitora kinaze zavisnih od ciklina (kao što su p16INK4a i p21Cip1), koji inhibiraju progresiju ćelijskog ciklusa, uzrokujući zaustavljanje ćelija u G1 fazi ili G2/M fazi i na taj način sprečavajući dalju deobu.
Mehanizmi formiranja starih ćelija
1. Oksidativni stres i oštećenje DNK: Oksidativni stres je ključni induktor ćelijskog starenja. U normalnim fiziološkim uslovima, proizvodnja i čišćenje reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) unutar ćelija su u dinamičkoj ravnoteži. Međutim, sa starenjem ili pod određenim patološkim stanjima, povećana proizvodnja ROS-a dovodi do oštećenja DNK. Kada se oštećenje DNK akumulira u određenoj mjeri i ne može se efikasno popraviti, aktivira se niz signalnih puteva, kao što su signalni putevi p53-p21 i p16-Rb, podstičući ćelije da uđu u stanje starenja. U moždanom tkivu pacijenata sa Alchajmerovom bolešću, nivoi oksidativnog stresa su značajno povišeni, što dovodi do povećanog oštećenja DNK u neuronima i glijalnim ćelijama, što zauzvrat izaziva ćelijsko starenje.
2. Skraćivanje telomera: Telomere su ponavljajuće sekvence DNK na krajevima hromozoma koje se postepeno skraćuju deobom ćelije. Kada se telomeri skrate na određenu dužinu, pokreću signale starenja. U neuralnim matičnim ćelijama, skraćivanje telomera je usko povezano sa početkom starenja, što može narušiti sposobnost samoobnavljanja i diferencijacije neuralnih matičnih ćelija, čime utiče na normalan razvoj i funkciju nervnog sistema.
Mehanizam djelovanja starih stanica kod Alchajmerove bolesti
(1) Indukcija neuroinflamacije
1. Uloga sekretornog fenotipa povezanog sa starenjem (SASP): Stareće ćelije pokazuju jedinstveni sekretorni fenotip poznat kao sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP). SASP sadrži različite citokine, hemokine, faktore rasta i proteaze, kao što su interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) i faktor nekroze tumora-α (TNF-α). U moždanom tkivu pacijenata sa Alchajmerovom bolešću, stare glijalne ćelije i neuroni luče velike količine SASP faktora, koji mogu aktivirati okolne imune ćelije i pokrenuti hronične upalne odgovore. IL-6 i TNF-α pospješuju aktivaciju mikroglije, uzrokujući njihovo prelazak iz stanja mirovanja u proinflamatorno stanje, oslobađajući više inflamatornih medijatora i dodatno pogoršavajući neuroinflamaciju. Ovo kronično upalno okruženje oštećuje neurone, narušava sinaptičku funkciju i dovodi do kognitivne disfunkcije.
2. Efekti na glijalne ćelije: Starenje astrocita i mikroglije igra ključnu ulogu u neuroinflamaciji AD. Stareće astrociti luče SASP faktore koji podstiču agregaciju i taloženje β-amiloida (Aβ) dok inhibiraju njegovo uklanjanje. Starenje mikroglije smanjuje njihovu sposobnost fagocitoze Aβ, sprečavajući efikasno uklanjanje Aβ plakova u mozgu. Umjesto toga, oslobađaju više upalnih faktora, stvarajući začarani krug koji pogoršava neuroinflamaciju i neurodegeneraciju.
Slika 2 Markeri ćelijskog starenja su povećani u mozgu hTau miševa koji modeliraju tauopatiju AD.
(2) Promocija neurodegeneracije
1. Direktno oštećenje neurona: Neki citokini i proteaze koje luče stare stanice mogu direktno oštetiti neurone. Matrične metaloproteinaze (MMP) su jedna od komponenti sekretoma povezanog sa starenjem (SASP), koji može razgraditi ekstracelularni matriks i proteine povezane s neurotransmiterima, narušavajući strukturu i funkciju neurona. ROS koji proizvode stare stanice također može uzrokovati oksidativno oštećenje neurona, što dovodi do neuronske apoptoze i smrti. U moždanom tkivu pacijenata sa AD, starenje neurona je usko povezano sa smrću ćelija, što može biti jedan od ključnih faktora koji doprinosi kognitivnoj disfunkciji.
2. Ometanje prijenosa neurotransmitera: Prisustvo senescentnih stanica također može poremetiti sintezu, oslobađanje i prijenos neurotransmitera. Inflamatorni faktori mogu inhibirati sintezu acetilholina, neurotransmitera ključnog za održavanje normalne kognitivne funkcije. Osim toga, određeni faktori koje luče stare stanice mogu utjecati na ekspresiju i funkciju neurotransmiterskih receptora, što dovodi do abnormalne neurotransmiterske signalizacije, dodatno ometajući komunikaciju i obradu informacija između neurona i na taj način izazivajući kognitivna oštećenja.
(3) Promjene u međućelijskoj komunikaciji
1. Abnormalna parakrina signalizacija: Stareće ćelije komuniciraju sa okolnim ćelijama putem parakrine signalizacije tako što luče SASP faktore. Ovi faktori mogu uticati na funkciju i sudbinu susjednih ćelija, što dovodi do prekida međustanične komunikacijske mreže. U moždanom tkivu pacijenata sa AD, SASP faktori koje luče stare glijalne ćelije mogu uticati na rast neurona, preživljavanje i diferencijaciju, dok takođe utiču na mikrookruženje neuralnih matičnih ćelija, inhibirajući njihovu proliferaciju i diferencijaciju, čime utiču na neuralnu regeneraciju i procese popravljanja.
2. Poremećaj međućelijskih veza: Stareće ćelije mogu takođe poremetiti međućelijske strukture veze, kao što su čvrsti spojevi i praznine. U krvno-moždanoj barijeri, starenje endotelnih stanica dovodi do smanjene ekspresije proteina čvrstog spoja, povećavajući permeabilnost krvno-moždane barijere i omogućavajući štetnim tvarima da lakše uđu u moždano tkivo, pogoršavajući neuroinflamaciju i neurodegeneraciju. Spojevi između neurona ključni su za prijenos električnih signala i metaboličku koordinaciju između neurona. Faktori koje luče stare ćelije mogu poremetiti funkciju spojeva jaza, utičući na sinhronizovanu aktivnost i prenos informacija između neurona.
(4) Efekti na mikrookruženje neuralnih matičnih ćelija
1. Inhibicija proliferacije i diferencijacije neuralnih matičnih ćelija: Neuralne matične ćelije prisutne su u mozgu odraslih sisara i imaju sposobnost samoobnavljanja i diferenciranja u neurone, astrocite i oligodendrocite. SASP faktori koje luče stare ćelije mogu promijeniti mikrookruženje neuralnih matičnih stanica, inhibirajući njihovu proliferaciju i diferencijaciju. Neki citokini u SASP-u mogu povećati ekspresiju inhibitora kinaze zavisnih od ciklina, uzrokujući zaustavljanje neuralnih matičnih stanica u specifičnim fazama ćelijskog ciklusa i nesposobnost da se podvrgnu normalnoj diobi i diferencijaciji. Inflamatorni faktori koje luče stare stanice također mogu utjecati na smjer diferencijacije neuralnih matičnih stanica, uzrokujući da se više diferenciraju u glijalne stanice, a ne u neurone, čime utječu na neuralnu regeneraciju i popravak.
2. Utjecaj na migraciju neuralnih matičnih stanica: Migracija neuronskih matičnih stanica je kritična za njihovu pravilnu lokalizaciju i funkcionalnu aktivnost unutar mozga. Određeni faktori koje luče stare ćelije mogu ometati migraciju nervnih matičnih ćelija, sprečavajući ih da migriraju u područja koja zahtevaju popravku. Abnormalna ekspresija hemokina može promijeniti smjer migracije neuralnih matičnih ćelija, sprječavajući ih da stignu do mjesta ozljede radi popravke, čime se narušava sposobnost samopopravljanja nervnog sistema.
Strategije liječenja Alchajmerove bolesti usmjerene na stare ćelije
(1) Senolitici
1. Mehanizam djelovanja: Senolitici su klasa spojeva koji mogu selektivno eliminirati stare ćelije. Njihovi mehanizmi djelovanja prvenstveno uključuju indukciju apoptoze stare ćelije i inhibiciju anti-apoptotičkih signalnih puteva stare ćelije. Dasatinib i kvercetin su trenutno najviše proučavane kombinacije senolitika. Dasatinib može inhibirati prekomjerno aktivirane signalne puteve kinaze u starim stanicama, dok kvercetin pojačava efekte dasatiniba. Kada se koriste u kombinaciji, mogu selektivno inducirati apoptozu u starim stanicama i smanjiti njihovu akumulaciju u tijelu.
2. Napredak u eksperimentima na životinjama i kliničkim studijama: U eksperimentima na životinjama, tretman miševa modela AD sa agensima za čišćenje starih ćelija značajno je smanjio broj stanica u mozgu, snizio nivoe neuroinflamacije i poboljšao kognitivne funkcije. Studije su otkrile da se nakon primjene kombinirane terapije dasatinibom i kvercetinom miševima AD modela smanjila količina Aβ plakova u mozgu, smanjeno je oštećenje neurona i poboljšane sposobnosti prostornog učenja i pamćenja.
Slika 3. Ćelijsko starenje kao komponenta zdravog starenja i AD.
(2) Modulatori sekretornog fenotipa povezani sa starenjem (Senomorfi)
1. Mehanizam delovanja: Senomorfi imaju za cilj da regulišu lučenje SASP faktora od strane ćelija koje stare, smanjujući njihovo štetno dejstvo na okolne ćelije. Neki protuupalni lijekovi mogu inhibirati ekspresiju i izlučivanje inflamatornih faktora u SASP, ublažavajući neuroinflamaciju. Neka jedinjenja malih molekula mogu regulisati metaboličke puteve staračkih ćelija, menjajući sastav SASP-a kako bi oslabili njegove štetne efekte na okolne ćelije.
2. Potencijalni izgledi za primjenu: Prednost modulatora sekretornog fenotipa povezanih sa starenjem leži u njihovoj sposobnosti da poboljšaju mikrookruženje tkiva regulacijom sekretorne funkcije starejućih stanica umjesto da ih direktno eliminišu. Ovim se mogu izbjeći neki potencijalni rizici povezani sa agensima za čišćenje starih ćelija, kao što je nespecifično oštećenje normalnih ćelija. Stoga modulatori sekretornog fenotipa povezani sa starenjem imaju široku perspektivu primjene i mogu se pojaviti kao nova terapijska strategija za AD.
Zaključak
Stareće ćelije igraju višestruku ulogu u nastanku i napredovanju Alchajmerove bolesti. Kroz mehanizme kao što su izazivanje neuroinflamacije, promicanje neurodegeneracije, mijenjanje međućelijske komunikacije i utjecaj na mikrookruženje neuralnih matičnih stanica, stare stanice pogoršavaju patološki proces AD. Terapijske strategije koje ciljaju na stare ćelije, kao što je razvoj agenasa za uklanjanje starenja i modulatora sekretornog fenotipa povezanih sa starenjem, nude nove mogućnosti za liječenje AD.
Izvori
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Stareće moždane ćelije kod Alchajmerove bolesti: Patološki mehanizmi i terapijske mogućnosti [J]. Neurotherapeutics, 2025, 22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Ciljanje ćelijskog starenja: potencijalni terapijski pristup za Alchajmerovu bolest[J]. Current Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Alchajmerov amiloid-$eta$ ubrzava starenje ćelija i potiskuje SIRT1 u ljudskim neuralnim matičnim ćelijama[J]. Biomolecules, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Starenje, upala mozga i oligomerni tau pokreću kognitivni pad kod Alchajmerove bolesti: dokazi iz kliničkih i pretkliničkih studija[J]. Alchajmerova bolest i demencija, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Starenje ćelija mozga u mišjim modelima Alchajmerove bolesti[J]. Geroscience, 2022, 44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Ćelijsko starenje i ApoE4: Njihove reperkusije kod Alchajmerove bolesti[J]. Cns & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolitika u modelu Alchajmerove bolesti[J]. Inovacije u starenju, 2021,5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. Starenje astrocita u modelu miša s Alchajmerovom bolešću posredovano je TGF-$eta$1 i rezultira neurotoksičnošću[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Antićelijski efekti starenja rapamicina i njihova uloga u bolestima, uključujući Alchajmerovu bolest [J]. Inovacije u starenju, 2019, 3(Supplement_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
