Av Cocer Peptides 
1 måned siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMASJON GITT PÅ DETTE NETTSTEDET ER KUN FOR INFORMASJONSSPREDNING OG UTDANNINGSFORMÅL.
Produktene som tilbys på denne nettsiden er utelukkende ment for in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glass*, som betyr i glass) utføres utenfor menneskekroppen. Disse produktene er ikke legemidler, er ikke godkjent av US Food and Drug Administration (FDA), og må ikke brukes til å forebygge, behandle eller kurere noen medisinsk tilstand, sykdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov å introdusere disse produktene i menneske- eller dyrekroppen i noen form.
Oversikt
Denne artikkelen utforsker mekanismene som senescentceller bidrar til utbruddet og progresjonen av Alzheimers sykdom (AD). Alzheimers sykdom er en vanlig nevrodegenerativ lidelse som primært rammer eldre, preget av progressiv kognitiv svikt og atferdssvikt. Etter hvert som den globale befolkningen eldes, fortsetter forekomsten av AD å øke årlig, noe som påfører samfunnet og familiene en betydelig byrde. Selv om det er gjort betydelige fremskritt innen AD-forskning, er den nøyaktige etiologien og patogenesen fortsatt uklar. Som en av de primære risikofaktorene for AD, har cellulær senescens fått økende oppmerksomhet de siste årene for sin rolle i patogenesen av AD. Akkumulering av senescent celler i kroppen er nært forbundet med utbruddet og progresjonen av ulike aldersrelaterte sykdommer. Aldrende celler spiller en avgjørende rolle i den patologiske prosessen ved AD, og å belyse deres virkningsmekanismer er av stor betydning for utvikling av nye behandlinger for AD.
Figur 1. Patogene proteiner fra Alzheimers sykdom bidrar til alderdom i hjerneceller. (a) Oversikt over interaksjonen mellom senescent hjerneceller med amyloid plakk og patogen tau. (b–e) Detaljert oversikt over hver respektive celletype og aldersassosierte funksjoner rapportert i litteraturen: (b) nevron, (c) mikroglia, (d) oligodendrocytt/oligodendrocytt-forløpercelle, (e) astrocytt og (f) blod-hjerne-barriere (BBB) med endotelceller, integrerte celler og kompromitterte BBB. AD.
Oversikt over eldre celler
(1) Definisjon og kjennetegn ved eldre celler
Alderdom refererer til irreversibel vekststans av celler etter å ha gjennomgått et visst antall delinger eller blitt utsatt for ulike stressfaktorer (som oksidativt stress, DNA-skader, telomerforkorting, etc.). Aldrende celler viser unike fenotypiske egenskaper, inkludert økt cellevolum, utflating og forhøyet β-galaktosidase (β-gal) aktivitet, som er en ofte brukt biologisk markør for å identifisere senescent celler. I tillegg viser senescentceller oppregulering av cyklinavhengige kinasehemmere (som p16INK4a og p21Cip1), som hemmer cellesyklusprogresjon, noe som får celler til å stoppe i G1-fasen eller G2/M-fasen og derved forhindre ytterligere deling.
Mekanismer for senescent celledannelse
1. Oksidativt stress og DNA-skade: Oksidativt stress er en nøkkelfremkaller av cellulær alderdom. Under normale fysiologiske forhold er produksjonen og fjerningen av reaktive oksygenarter (ROS) i cellene i dynamisk likevekt. Men med aldring eller under visse patologiske forhold, fører økt ROS-produksjon til DNA-skade. Når DNA-skader akkumuleres til en viss grad og ikke kan repareres effektivt, aktiveres en rekke signalveier, slik som signalveiene p53-p21 og p16-Rb, som får cellene til å gå inn i en senescent tilstand. I hjernevev fra pasienter med Alzheimers sykdom er nivået av oksidativt stress betydelig forhøyet, noe som fører til økt DNA-skade i nevroner og gliaceller, som igjen induserer cellulær senescens.
2. Telomerforkorting: Telomerer er repeterende DNA-sekvenser i endene av kromosomene som gradvis forkortes med celledeling. Når telomerer forkortes til en viss lengde, utløser de senescenssignaler. I nevrale stamceller er telomerforkorting nært assosiert med begynnelsen av senescens, noe som kan svekke selvfornyelsen og differensieringsevnen til nevrale stamceller, og dermed påvirke den normale utviklingen og funksjonen til nervesystemet.
Virkningsmekanismen til senescentceller ved Alzheimers sykdom
(1) Induksjon av nevroinflammasjon
1. Rollen til den senescens-assosierte sekretoriske fenotypen (SASP): Aldringsceller viser en unik sekretorisk fenotype kjent som den senescensassosierte sekretoriske fenotypen (SASP). SASP omfatter forskjellige cytokiner, kjemokiner, vekstfaktorer og proteaser, slik som interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) og tumornekrosefaktor-a (TNF-a). I hjernevevet til pasienter med Alzheimers sykdom skiller senescent gliaceller og nevroner ut store mengder SASP-faktorer, som kan aktivere omkringliggende immunceller og utløse kroniske inflammatoriske responser. IL-6 og TNF-α fremmer aktiveringen av mikroglia, noe som får dem til å gå over fra en stillestående tilstand til en pro-inflammatorisk tilstand, frigjøre flere inflammatoriske mediatorer og ytterligere forverre nevroinflammasjon. Dette kroniske inflammatoriske miljøet skader nevroner, svekker synaptisk funksjon og fører til kognitiv dysfunksjon.
2. Effekter på gliaceller: Aldring av astrocytter og mikroglia spiller en nøkkelrolle i AD nevroinflammasjon. Aldrende astrocytter skiller ut SASP-faktorer som fremmer aggregering og avsetning av β-amyloid (Aβ) mens de hemmer dets clearance. Aldringen av mikroglia reduserer deres evne til å fagocytere Aβ, og forhindrer effektiv fjerning av Aβ-plakk i hjernen. I stedet frigjør de flere inflammatoriske faktorer, og skaper en ond sirkel som forverrer nevroinflammasjon og nevrodegenerasjon.
Figur 2 Markører for cellulær senescens øker i hjernen til hTau-mus som modellerer tauopati av AD.
(2) Fremme av nevrodegenerasjon
1. Direkte skade på nevroner: Noen cytokiner og proteaser som skilles ut av senescerende celler kan direkte skade nevroner. Matrisemetalloproteinaser (MMP) er en av komponentene i det senescensassosierte sekretomet (SASP), som kan bryte ned den ekstracellulære matrisen og nevrotransmitterrelaterte proteiner, og forstyrre strukturen og funksjonen til nevroner. ROS produsert av senescentceller kan også forårsake oksidativ skade på nevroner, noe som fører til nevronal apoptose og død. I hjernevevet til AD-pasienter er nevronal senescens nært forbundet med celledød, som kan være en av nøkkelfaktorene som bidrar til kognitiv dysfunksjon.
2. Interferens med nevrotransmitteroverføring: Tilstedeværelsen av senescentceller kan også forstyrre syntesen, frigjøringen og overføringen av nevrotransmittere. Inflammatoriske faktorer kan hemme syntesen av acetylkolin, en nevrotransmitter som er avgjørende for å opprettholde normal kognitiv funksjon. I tillegg kan visse faktorer som skilles ut av senescentceller påvirke uttrykket og funksjonen til nevrotransmitterreseptorer, noe som fører til unormal signalering av nevrotransmitter, ytterligere svekke kommunikasjon og informasjonsbehandling mellom nevroner, og derved utløse kognitive svekkelser.
(3) Endringer i intercellulær kommunikasjon
1. Unormal parakrin signalering: Aldrende celler kommuniserer med omkringliggende celler gjennom parakrin signalering ved å utskille SASP-faktorer. Disse faktorene kan påvirke funksjonen og skjebnen til naboceller, noe som fører til forstyrrelse av det intercellulære kommunikasjonsnettverket. I hjernevevet til AD-pasienter kan SASP-faktorer utskilt av senescent gliaceller påvirke nevronal vekst, overlevelse og differensiering, mens de også påvirker mikromiljøet til nevrale stamceller, hemme deres spredning og differensiering, og dermed påvirke nevrale regenererings- og reparasjonsprosesser.
2. Forstyrrelse av intercellulære forbindelser: Senescentceller kan også forstyrre intercellulære forbindelsesstrukturer, for eksempel tight junctions og gap junctions. I blod-hjerne-barrieren fører senescens av endotelceller til redusert ekspresjon av tight junction-proteiner, øker permeabiliteten til blod-hjerne-barrieren og lar skadelige stoffer lettere komme inn i hjernevev, noe som forverrer nevroinflammasjon og nevrodegenerasjon. Gap-kryss mellom nevroner er avgjørende for overføring av elektriske signaler og metabolsk koordinering mellom nevroner. Faktorer som skilles ut av senescentceller kan forstyrre funksjonen til gap junctions, og påvirke synkronisert aktivitet og informasjonsoverføring mellom nevroner.
(4) Effekter på mikromiljøet til nevrale stamceller
1. Hemming av proliferasjon og differensiering av nevrale stamceller: Nevrale stamceller er tilstede i hjernen til voksne pattedyr og har evnen til å fornye seg selv og differensiere til nevroner, astrocytter og oligodendrocytter. SASP-faktorer utskilt av senescentceller kan endre mikromiljøet til nevrale stamceller, og hemme deres spredning og differensiering. Noen cytokiner i SASP kan oppregulere uttrykket av cyklinavhengige kinasehemmere, noe som får nevrale stamceller til å stoppe på spesifikke stadier av cellesyklusen og ute av stand til å gjennomgå normal deling og differensiering. Inflammatoriske faktorer utskilt av senescentceller kan også påvirke differensieringsretningen til nevrale stamceller, noe som får dem til å differensiere mer til gliaceller i stedet for nevroner, og dermed påvirke nevrale regenerering og reparasjon.
2. Virkning på migrasjon av nevrale stamceller: Migrasjon av nevrale stamceller er avgjørende for riktig lokalisering og funksjonell aktivitet i hjernen. Visse faktorer som skilles ut av senescentceller kan forstyrre nevrale stamcellemigrering, og hindre dem i å migrere til områder som krever reparasjon. Unormal ekspresjon av kjemokiner kan endre migrasjonsretningen til nevrale stamceller, og hindre dem i å nå skadestedet for reparasjon, og dermed svekke nervesystemets selvreparasjonsevne.
Behandlingsstrategier for Alzheimers sykdom rettet mot aldrende celler
(1) Senolytika
1. Virkningsmekanisme: Senolytika er en klasse av forbindelser som selektivt kan eliminere senescerende celler. Virkningsmekanismene deres inkluderer først og fremst indusering av senescent cell apoptose og inhibering av senescent cell anti-apoptotiske signalveier. Dasatinib og quercetin er for tiden de mest studerte kombinasjonene av senolytika. Dasatinib kan hemme de overaktiverte kinasesignalveiene i senescentceller, mens quercetin forsterker effekten av dasatinib. Når de brukes i kombinasjon, kan de selektivt indusere apoptose i senescerende celler og redusere deres akkumulering i kroppen.
2. Fremskritt i dyreforsøk og kliniske studier: I dyreforsøk reduserte behandling av AD-modellmus med aldrende celle-clearance-midler signifikant antall aldrende celler i hjernen, senket nevroinflammasjonsnivåer og forbedret kognitiv funksjon. Studier fant at etter administrering av dasatinib og quercetin kombinasjonsterapi til AD-modellmus, ble mengden Aβ-plakk i hjernen redusert, nevronal skade ble redusert og romlig læring og hukommelsesevner ble forbedret.
Figur 3. Cellulær senescens som en del av sunn aldring og AD.
(2) Senescensassosierte sekretoriske fenotypemodulatorer (Senomorphics)
1. Virkningsmekanisme: Senomorphics tar sikte på å regulere sekresjonen av SASP-faktorer av aldrende celler, og redusere deres skadelige effekter på omkringliggende celler. Noen antiinflammatoriske legemidler kan hemme uttrykket og sekresjonen av inflammatoriske faktorer i SASP, og lindre nevroinflammasjon. Noen småmolekylære forbindelser kan regulere metabolske banene til senescent celler, endre sammensetningen av SASP for å svekke dens skadelige effekter på omkringliggende celler.
2. Potensielle anvendelsesutsikter: Fordelen med senescensassosierte sekretoriske fenotypemodulatorer ligger i deres evne til å forbedre vevsmikromiljøet ved å regulere sekretoriske funksjoner til senescerende celler i stedet for direkte å eliminere dem. Dette kan unngå noen potensielle risikoer forbundet med aldrende celle-clearance-midler, for eksempel ikke-spesifikk skade på normale celler. Derfor har senescensassosierte sekretoriske fenotypemodulatorer brede applikasjonsutsikter og kan dukke opp som en ny terapeutisk strategi for AD.
Konklusjon
Aldrende celler spiller en mangefasettert rolle i utbruddet og progresjonen av Alzheimers sykdom. Gjennom mekanismer som å indusere nevroinflammasjon, fremme nevrodegenerasjon, endre intercellulær kommunikasjon og påvirke mikromiljøet til nevrale stamceller, forverrer senescentceller den patologiske prosessen med AD. Terapeutiske strategier rettet mot senescerende celler, for eksempel utvikling av senescerende celleclearance-midler og senescensassosierte sekretoriske fenotypemodulatorer, tilbyr nye alternativer for behandling av AD.
Kilder
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Senescent hjernecelletyper i Alzheimers sykdom: Patologiske mekanismer og terapeutiske muligheter[J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Targeting Cellular Senescence: A Potential Therapeutic approach for Alzheimer's Disease[J]. Current Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Alzheimers amyloid-$eta$ akselererer cellealdring og undertrykker SIRT1 i humane nevrale stamceller[J]. Biomolekyler, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Senescens, hjernebetennelse og oligomer tau driver kognitiv nedgang i Alzheimers sykdom: Bevis fra kliniske og prekliniske studier [J]. Alzheimers og demens, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Hjernecellulær senescens i musemodeller av Alzheimers sykdom [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Cellulær alderdom og ApoE4: deres konsekvenser i Alzheimers sykdom [J]. Cns & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics in a Model of Alzheimer's Disease[J]. Innovation in Aging, 2021,5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. Astrocyttenescens i en musemodell med Alzheimers sykdom medieres av TGF-$eta$1 og resulterer i nevrotoksisitet[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Anti-celle senescerende effekter av rapamycin og deres rolle i sykdommer, inkludert Alzheimers [J]. Innovation in Aging, 2019,3(Supplement_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
