Avtor Cocer Peptides 
pred 1 mesecem
VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.
Izdelki na tem spletnem mestu so namenjeni izključno in vitro raziskavam. Raziskave in vitro (latinsko: *in glass*, kar pomeni v stekleni posodi) se izvajajo zunaj človeškega telesa. Ti izdelki niso farmacevtski izdelki, Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) jih ni odobrila in se ne smejo uporabljati za preprečevanje, zdravljenje ali zdravljenje katerega koli zdravstvenega stanja, bolezni ali bolezni. Zakonsko je strogo prepovedano vnašanje teh izdelkov v človeško ali živalsko telo v kakršni koli obliki.
Pregled
Ta članek raziskuje mehanizme, s katerimi starajoče se celice prispevajo k nastanku in napredovanju Alzheimerjeve bolezni (AD). Alzheimerjeva bolezen je pogosta nevrodegenerativna motnja, ki prizadene predvsem starejše, za katero so značilne progresivne kognitivne okvare in vedenjski primanjkljaji. Ker se svetovna populacija stara, pojavnost AD vsako leto narašča, kar pomeni veliko breme za družbo in družine. Čeprav je bil v raziskavah AD dosežen pomemben napredek, natančna etiologija in patogeneza ostajata nejasni. Kot eden od primarnih dejavnikov tveganja za AD je celično staranje v zadnjih letih pritegnilo vse večjo pozornost zaradi svoje vloge v patogenezi AD. Kopičenje starajočih se celic v telesu je tesno povezano z nastankom in napredovanjem različnih s starostjo povezanih bolezni. Stare celice igrajo ključno vlogo v patološkem procesu AD in pojasnitev njihovih mehanizmov delovanja je zelo pomembna za razvoj novih zdravljenj AD.
Slika 1. Patogene beljakovine Alzheimerjeve bolezni prispevajo k staranju možganskih celic. (a) Pregled interakcije med starajočimi se možganskimi celicami z amiloidnimi plaki in patogenim tau. (b–e) Podroben pogled vsake vrste celic in značilnosti, povezanih s staranjem, o katerih poroča literatura: (b) nevron, (c) mikroglija, (d) oligodendrocitna/prekurzorska celica oligodendrocita, (e) astrocit in (f) krvno-možganska pregrada (BBB), ki vsebuje endotelne celice, pericite in astrocite, ki kažejo na ogroženo BBB integriteta v AD.
Pregled starajočih se celic
(1) Opredelitev in značilnosti starajočih se celic
Staranje se nanaša na ireverzibilno zaustavitev rasti celic po določenem številu delitev ali izpostavljenosti različnim stresnim dejavnikom (kot so oksidativni stres, poškodbe DNK, skrajšanje telomer itd.). Stare celice kažejo edinstvene fenotipske značilnosti, vključno s povečanim volumnom celic, sploščitvijo in povečano aktivnostjo β-galaktozidaze (β-gal), ki je pogosto uporabljen biološki marker za identifikacijo starajočih se celic. Poleg tega stare celice kažejo povečano regulacijo zaviralcev kinaze, odvisne od ciklina (kot sta p16INK4a in p21Cip1), ki zavirajo napredovanje celičnega cikla, kar povzroči zaustavitev celic v fazi G1 ali fazi G2/M in s tem prepreči nadaljnjo delitev.
Mehanizmi nastajanja starajočih se celic
1. Oksidativni stres in poškodbe DNK: Oksidativni stres je ključni induktor celičnega staranja. V normalnih fizioloških pogojih sta proizvodnja in očistek reaktivnih kisikovih vrst (ROS) v celicah v dinamičnem ravnovesju. Vendar pa s staranjem ali pod določenimi patološkimi stanji povečana proizvodnja ROS povzroči poškodbe DNK. Ko se poškodba DNK kopiči do določene mere in je ni mogoče učinkovito popraviti, se aktivira vrsta signalnih poti, kot sta signalni poti p53-p21 in p16-Rb, zaradi česar celice preidejo v stanje staranja. V možganskem tkivu bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo so ravni oksidativnega stresa znatno povišane, kar vodi do povečane poškodbe DNK v nevronih in glialnih celicah, kar posledično povzroči celično staranje.
2. Skrajšanje telomer: Telomeri so ponavljajoča se zaporedja DNK na koncih kromosomov, ki se postopoma krajšajo z delitvijo celic. Ko se telomeri skrajšajo na določeno dolžino, sprožijo signale staranja. V nevralnih matičnih celicah je skrajšanje telomer tesno povezano z začetkom staranja, kar lahko poslabša sposobnost samoobnavljanja in diferenciacije nevralnih matičnih celic, s čimer vpliva na normalen razvoj in delovanje živčnega sistema.
Mehanizem delovanja starajočih se celic pri Alzheimerjevi bolezni
(1) Indukcija nevrovnetja
1. Vloga sekretornega fenotipa, povezanega s staranjem (SASP): Stare celice kažejo edinstven sekretorni fenotip, znan kot s staranjem povezan sekretorni fenotip (SASP). SASP obsega različne citokine, kemokine, rastne faktorje in proteaze, kot so interlevkin-6 (IL-6), interlevkin-8 (IL-8) in faktor tumorske nekroze-α (TNF-α). V možganskem tkivu bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo starajoče se glialne celice in nevroni izločajo velike količine faktorjev SASP, ki lahko aktivirajo okoliške imunske celice in sprožijo kronične vnetne odzive. IL-6 in TNF-α spodbujata aktivacijo mikroglije, kar povzroči prehod iz mirujočega stanja v provnetno stanje, pri čemer se sprošča več vnetnih mediatorjev in dodatno poslabša nevrovnetje. To kronično vnetno okolje poškoduje nevrone, poslabša sinaptično funkcijo in povzroči kognitivno disfunkcijo.
2. Učinki na glialne celice: Staranje astrocitov in mikroglije ima ključno vlogo pri nevrovnetju AD. Starajoči se astrociti izločajo faktorje SASP, ki spodbujajo agregacijo in odlaganje β-amiloida (Aβ), hkrati pa zavirajo njegov očistek. Staranje mikroglije zmanjša njihovo sposobnost fagocitoze Aβ, kar preprečuje učinkovito čiščenje plakov Aβ v možganih. Namesto tega sproščajo več vnetnih dejavnikov, kar ustvarja začaran krog, ki poslabšuje nevrovnetje in nevrodegeneracijo.
Slika 2 Označevalci celičnega staranja so povečani v možganih miši hTau, ki modelirajo tauopatijo AD.
(2) Spodbujanje nevrodegeneracije
1. Neposredna poškodba nevronov: nekateri citokini in proteaze, ki jih izločajo starajoče se celice, lahko neposredno poškodujejo nevrone. Matrične metaloproteinaze (MMP) so ena od komponent sekretoma, povezanega s staranjem (SASP), ki lahko razgradi zunajcelični matriks in proteine, povezane z nevrotransmiterji, ter moti strukturo in delovanje nevronov. ROS, ki ga proizvajajo starajoče se celice, lahko povzroči tudi oksidativno poškodbo nevronov, kar vodi do nevronske apoptoze in smrti. V možganskem tkivu bolnikov z AD je nevronsko staranje tesno povezano s celično smrtjo, kar je lahko eden od ključnih dejavnikov, ki prispevajo k kognitivni disfunkciji.
2. Motnje pri prenosu nevrotransmiterjev: Prisotnost starajočih se celic lahko tudi moti sintezo, sproščanje in prenos nevrotransmiterjev. Vnetni dejavniki lahko zavirajo sintezo acetilholina, nevrotransmiterja, ki je bistvenega pomena za vzdrževanje normalne kognitivne funkcije. Poleg tega lahko nekateri dejavniki, ki jih izločajo starajoče se celice, vplivajo na izražanje in delovanje receptorjev za nevrotransmiterje, kar vodi do nenormalnega signaliziranja nevrotransmiterjev, dodatno ovira komunikacijo in obdelavo informacij med nevroni ter s tem sproži kognitivne okvare.
(3) Spremembe v medcelični komunikaciji
1. Nenormalno parakrino signaliziranje: Stare celice komunicirajo z okoliškimi celicami prek parakrinega signaliziranja z izločanjem faktorjev SASP. Ti dejavniki lahko vplivajo na delovanje in usodo sosednjih celic, kar povzroči motnje v medcelični komunikacijski mreži. V možganskem tkivu bolnikov z AD lahko faktorji SASP, ki jih izločajo starajoče se glialne celice, vplivajo na nevronsko rast, preživetje in diferenciacijo, hkrati pa vplivajo tudi na mikrookolje nevralnih matičnih celic, zavirajo njihovo proliferacijo in diferenciacijo, s čimer vplivajo na nevronsko regeneracijo in popravljalne procese.
2. Motnje medceličnih povezav: Stare celice lahko motijo tudi medcelične povezovalne strukture, kot so tesni stiki in vrzeli. V krvno-možganski pregradi vodi staranje endotelijskih celic do zmanjšane ekspresije tesno spojenih proteinov, kar poveča prepustnost krvno-možganske pregrade in omogoči škodljivim snovem lažji vstop v možgansko tkivo, kar poslabša nevrovnetje in nevrodegeneracijo. Vrzelski stiki med nevroni so ključni za prenos električnih signalov in presnovno koordinacijo med nevroni. Dejavniki, ki jih izločajo starajoče se celice, lahko motijo delovanje vrzelnih stikov, kar vpliva na sinhronizirano aktivnost in prenos informacij med nevroni.
(4) Učinki na mikrookolje nevralnih izvornih celic
1. Zaviranje proliferacije in diferenciacije nevralnih matičnih celic: Nevralne matične celice so prisotne v možganih odraslih sesalcev in imajo sposobnost samoobnavljanja in diferenciacije v nevrone, astrocite in oligodendrocite. Faktorji SASP, ki jih izločajo starajoče se celice, lahko spremenijo mikrookolje nevralnih matičnih celic in zavirajo njihovo proliferacijo in diferenciacijo. Nekateri citokini v SASP lahko uravnavajo ekspresijo zaviralcev kinaze, odvisne od ciklina, zaradi česar se nevralne matične celice ustavijo na določenih stopnjah celičnega cikla in ne morejo prestati normalne delitve in diferenciacije. Vnetni dejavniki, ki jih izločajo starajoče se celice, lahko prav tako vplivajo na smer diferenciacije nevralnih matičnih celic, zaradi česar se te bolj diferencirajo v glialne celice namesto v nevrone, kar vpliva na regeneracijo in popravilo živčevja.
2. Vpliv na migracijo nevralnih matičnih celic: migracija nevralnih matičnih celic je ključnega pomena za njihovo pravilno lokalizacijo in funkcionalno aktivnost v možganih. Določeni dejavniki, ki jih izločajo starajoče se celice, lahko motijo migracijo nevralnih izvornih celic in jim preprečijo, da bi se preselile na območja, ki zahtevajo popravilo. Nenormalno izražanje kemokinov lahko spremeni smer migracije nevralnih matičnih celic in jim prepreči, da bi dosegle mesto poškodbe za popravilo, s čimer se zmanjša sposobnost samopopravljanja živčnega sistema.
Strategije zdravljenja Alzheimerjeve bolezni, usmerjene v starajoče se celice
(1) Senolitiki
1. Mehanizem delovanja: Senolitiki so razred spojin, ki lahko selektivno odstranijo starajoče se celice. Njihovi mehanizmi delovanja vključujejo predvsem indukcijo apoptoze starajočih se celic in zaviranje anti-apoptotičnih signalnih poti senescentnih celic. Dasatinib in kvercetin sta trenutno najbolj raziskani kombinaciji senolitikov. Dasatinib lahko zavre prekomerno aktivirane signalne poti kinaze v starajočih se celicah, medtem ko kvercetin okrepi učinke dasatiniba. Če jih uporabljamo v kombinaciji, lahko selektivno inducirajo apoptozo v starajočih se celicah in zmanjšajo njihovo kopičenje v telesu.
2. Napredek v poskusih na živalih in kliničnih študijah: V poskusih na živalih je zdravljenje miši z modelom AD s sredstvi za čiščenje starajočih se celic znatno zmanjšalo število starajočih se celic v možganih, znižalo raven nevrovnetja in izboljšalo kognitivno funkcijo. Študije so pokazale, da se je po dajanju kombinirane terapije z dasatinibom in kvercetinom pri miših z modelom AD zmanjšala količina Aβ plakov v možganih, zmanjšala se je poškodba nevronov, izboljšale pa so se sposobnosti prostorskega učenja in spomina.
Slika 3 Celično staranje kot komponenta zdravega staranja in AD.
(2) Sekretorni modulatorji fenotipa, povezani s staranjem (senomorfi)
1. Mehanizem delovanja: Cilj senomorfnih učinkovin je uravnavanje izločanja faktorjev SASP s starajočimi se celicami in zmanjšanje njihovih škodljivih učinkov na okoliške celice. Nekatera protivnetna zdravila lahko zavirajo izražanje in izločanje vnetnih dejavnikov v SASP, kar ublaži nevrovnetje. Nekatere spojine z majhnimi molekulami lahko uravnavajo presnovne poti starajočih se celic in tako spremenijo sestavo SASP, da oslabijo njegove škodljive učinke na okoliške celice.
2. Možne možnosti uporabe: Prednost sekretornih modulatorjev fenotipa, povezanih s staranjem, je v njihovi zmožnosti izboljšanja tkivnega mikrookolja z uravnavanjem sekretorne funkcije starajočih se celic, namesto da bi jih neposredno odstranili. S tem se lahko izognete nekaterim možnim tveganjem, povezanim s sredstvi za očistek starajočih se celic, kot je nespecifična poškodba normalnih celic. Zato imajo modulatorji sekretornega fenotipa, povezani s staranjem, široke možnosti uporabe in se lahko pojavijo kot nova terapevtska strategija za AD.
Zaključek
Stare celice imajo večplastno vlogo pri nastanku in napredovanju Alzheimerjeve bolezni. Prek mehanizmov, kot je induciranje nevrovnetja, spodbujanje nevrodegeneracije, spreminjanje medcelične komunikacije in vplivanje na mikrookolje nevralnih izvornih celic, starajoče se celice poslabšajo patološki proces AD. Terapevtske strategije, ki ciljajo na starajoče se celice, kot je razvoj sredstev za očistek starajočih se celic in s staranjem povezanih modulatorjev sekretornega fenotipa, ponujajo nove možnosti za zdravljenje AD.
Viri
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Stare vrste možganskih celic pri Alzheimerjevi bolezni: patološki mehanizmi in terapevtske možnosti [J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Usmerjanje na celično staranje: potencialni terapevtski pristop za Alzheimerjevo bolezen [J]. Current Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Alzheimerjev amiloid-$eta$ pospešuje staranje celic in zavira SIRT1 v človeških živčnih matičnih celicah [J]. Biomolekule, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Staranje, vnetje možganov in oligomerni tau povzročajo kognitivni upad pri Alzheimerjevi bolezni: dokazi iz kliničnih in predkliničnih študij [J]. Alzheimerjeva bolezen in demenca, 2023, 20. DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Staranje možganskih celic pri mišjih modelih Alzheimerjeve bolezni [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Celično staranje in ApoE4: njihove posledice pri Alzheimerjevi bolezni [J]. Osrednje živčevje in nevrološke motnje – tarče za zdravila, 2021, 20 (9): 778-785. DOI: 10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolitiki v modelu Alzheimerjeve bolezni [J]. Inovacije v staranju, 2021,5(Dodatek_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E et al. Staranje astrocitov v modelu miši z Alzheimerjevo boleznijo posreduje TGF-$eta$1 in povzroči nevrotoksičnost [J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Učinki rapamicina proti staranju celic in njihova vloga pri boleznih, vključno z Alzheimerjevo [J]. Inovacije v staranju, 2019,3(Supplement_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
