Cocer Peptides tərəfindən 
1 ay əvvəl
BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.
Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq məhsulları deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.
Ümumi baxış
Bu məqalə, qocalmış hüceyrələrin Alzheimer xəstəliyinin (AD) başlanğıcına və irəliləməsinə töhfə verdiyi mexanizmləri araşdırır. Alzheimer xəstəliyi, əsasən yaşlıları təsir edən, mütərəqqi bilişsel pozğunluq və davranış çatışmazlıqları ilə xarakterizə olunan ümumi bir neyrodegenerativ xəstəlikdir. Qlobal əhali yaşlandıqca, AD insidansı hər il artmaqda davam edir, bu da cəmiyyətə və ailələrə əhəmiyyətli bir yük qoyur. AD tədqiqatında əhəmiyyətli irəliləyiş əldə olunsa da, dəqiq etiologiya və patogenezi aydın deyil. AD üçün əsas risk faktorlarından biri kimi hüceyrə qocalması AD patogenezindəki roluna görə son illərdə artan diqqəti cəlb etmişdir. Orqanizmdə qocalmış hüceyrələrin yığılması müxtəlif yaşa bağlı xəstəliklərin yaranması və inkişafı ilə sıx bağlıdır. Yaşlı hüceyrələr AD-nin patoloji prosesində həlledici rol oynayır və onların fəaliyyət mexanizmlərinin aydınlaşdırılması AD üçün yeni müalicə üsullarının işlənib hazırlanması üçün böyük əhəmiyyət kəsb edir.
Şəkil 1. Alzheimer xəstəliyinin patogen zülalları beyin hüceyrələrinin qocalmasına kömək edir. (a) Yaşlı beyin hüceyrələrinin amiloid lövhələri və patogen tau ilə qarşılıqlı əlaqəsinə ümumi baxış. (b-e) Ədəbiyyatda bildirilmiş hər bir müvafiq hüceyrə növü və qocalma ilə əlaqəli xüsusiyyətlərin təfərrüatlı görünüşü: (b) neyron, (c) mikroqlia, (d) oliqodendrosit/oliqodendrosit prekursor hüceyrəsi, (e) astrosit və (f) qan-beyin maneəsi (BBB), endositesial və demontaj edən endositesal hüceyrələr, AD-də BBB bütövlüyü.
Yaşlı Hüceyrələrə Baxış
(1) Yaşlı Hüceyrələrin Tərifi və Xüsusiyyətləri
Yaşlanma müəyyən sayda bölünmə keçirdikdən və ya müxtəlif stres faktorlarına (oksidləşdirici stress, DNT zədələnməsi, telomerlərin qısalması və s.) məruz qaldıqdan sonra hüceyrələrin böyüməsinin geri dönməz şəkildə dayandırılmasına aiddir. Yaşlı hüceyrələr unikal fenotipik xüsusiyyətlərə malikdir, o cümlədən artan hüceyrə həcmi, yastılaşma və qocalmış hüceyrələri müəyyən etmək üçün çox istifadə edilən bioloji marker olan yüksək β-qalaktosidaza (β-gal) aktivliyi. Bundan əlavə, qocalmış hüceyrələr siklindən asılı kinaz inhibitorlarının (məsələn, p16INK4a və p21Cip1) yuxarı tənzimlənməsini nümayiş etdirir, bu da hüceyrə dövrünün irəliləməsini maneə törədir, hüceyrələrin G1 fazasında və ya G2/M fazasında tutulmasına səbəb olur və bununla da sonrakı bölünmənin qarşısını alır.
Yaşlı Hüceyrələrin Yaranması Mexanizmləri
1. Oksidləşdirici stress və DNT-nin zədələnməsi: Oksidləşdirici stress hüceyrə qocalmasının əsas induktorudur. Normal fizioloji şəraitdə hüceyrələrdə reaktiv oksigen növlərinin (ROS) istehsalı və təmizlənməsi dinamik tarazlıqdadır. Bununla belə, yaşlanma ilə və ya müəyyən patoloji şəraitdə ROS istehsalının artması DNT zədələnməsinə səbəb olur. DNT zədəsi müəyyən dərəcədə yığıldıqda və effektiv şəkildə bərpa oluna bilmədikdə, p53-p21 və p16-Rb siqnal yolları kimi bir sıra siqnal yolları aktivləşir və hüceyrələri qocalmış vəziyyətə keçirməyə sövq edir. Alzheimer xəstəliyi olan xəstələrin beyin toxumasında oksidləşdirici stress səviyyələri əhəmiyyətli dərəcədə yüksəlir, bu da neyronlarda və glial hüceyrələrdə DNT zədələnməsinin artmasına gətirib çıxarır ki, bu da öz növbəsində hüceyrə qocalmasına səbəb olur.
2. Telomerlərin qısalması: Telomerlər, hüceyrə bölünməsi ilə tədricən qısalmış, xromosomların uclarında təkrarlanan DNT ardıcıllıqlarıdır. Telomerlər müəyyən uzunluğa qısaldıqda, qocalma siqnallarını işə salırlar. Sinir kök hüceyrələrində telomerin qısalması qocalmanın başlanğıcı ilə sıx bağlıdır ki, bu da sinir kök hüceyrələrinin özünü yeniləmə və differensiasiya qabiliyyətini poza bilər və bununla da sinir sisteminin normal inkişafına və fəaliyyətinə təsir edə bilər.
Alzheimer Xəstəliyində Qoca Hüceyrələrin Fəaliyyət Mexanizmi
(1) Neyroiltihabın induksiyası
1. Yaşlanma ilə əlaqəli sekretor fenotipin (SASP) rolu: Qocalıq hüceyrələri qocalma ilə əlaqəli ifrazat fenotipi (SASP) kimi tanınan unikal ifrazat fenotipini nümayiş etdirir. SASP müxtəlif sitokinlər, kemokinlər, böyümə faktorları və interleykin-6 (IL-6), interleykin-8 (IL-8) və şiş nekrozu faktoru-α (TNF-α) kimi proteazlardan ibarətdir. Alzheimer xəstəliyi olan xəstələrin beyin toxumasında qocalmış glial hüceyrələr və neyronlar ətrafdakı immun hüceyrələrini aktivləşdirə və xroniki iltihablı reaksiyalara səbəb ola bilən çoxlu miqdarda SASP faktorları ifraz edir. IL-6 və TNF-α mikroqliyaların aktivləşməsini təşviq edərək, onların sakit vəziyyətdən iltihablı vəziyyətə keçməsinə səbəb olur, daha çox iltihab vasitəçilərini buraxır və neyroiltihabın daha da şiddətlənməsinə səbəb olur. Bu xroniki iltihab mühiti neyronları zədələyir, sinaptik funksiyanı pozur və idrak funksiyasının pozulmasına gətirib çıxarır.
2. Qlial hüceyrələrə təsiri: Astrositlərin və mikroqliyaların qocalması AD neyroiltihabında əsas rol oynayır. Yaşlanan astrositlər β-amiloidin (Aβ) yığılmasını və çökməsini təşviq edən SASP faktorlarını ifraz edir, eyni zamanda onun təmizlənməsini maneə törədir. Mikroqliyaların qocalması onların Aβ-nı faqositoz etmək qabiliyyətini azaldır, beyində Aβ lövhələrinin effektiv təmizlənməsinin qarşısını alır. Bunun əvəzinə, onlar daha çox iltihab faktorlarını buraxaraq, neyroiltihab və neyrodejenerasiyanı gücləndirən pis dövrə yaradırlar.
Şəkil 2 AD-nin tauopatiyasını modelləşdirən hTau siçanlarının beyinlərində hüceyrə qocalmasının markerləri artır.
(2) Neyrodegenerasiyanın təşviqi
1. Neyronların birbaşa zədələnməsi: Yaşlı hüceyrələr tərəfindən ifraz olunan bəzi sitokinlər və proteazlar birbaşa neyronlara zərər verə bilər. Matris metalloproteinazaları (MMPs) qocalma ilə əlaqəli sekretomun (SASP) komponentlərindən biridir, hüceyrədənkənar matrisi və neyrotransmitterlə əlaqəli zülalları parçalaya bilər, neyronların quruluşunu və funksiyasını pozur. Yaşlı hüceyrələr tərəfindən istehsal olunan ROS həm də neyronlara oksidləşdirici ziyan vuraraq neyronların apoptoza və ölümünə səbəb ola bilər. AD xəstələrinin beyin toxumasında neyronların qocalması hüceyrə ölümü ilə sıx bağlıdır ki, bu da koqnitiv disfunksiyaya səbəb olan əsas amillərdən biri ola bilər.
2. Neyrotransmitterlərin ötürülməsinə müdaxilə: Qocalmış hüceyrələrin olması neyrotransmitterlərin sintezini, sərbəst buraxılmasını və ötürülməsini də poza bilər. İltihabi amillər normal idrak funksiyasını qorumaq üçün vacib olan nörotransmitter olan asetilkolin sintezini maneə törədə bilər. Bundan əlavə, qocalmış hüceyrələr tərəfindən ifraz olunan bəzi amillər nörotransmitter reseptorlarının ifadəsinə və funksiyasına təsir göstərərək anormal neyrotransmitter siqnalına səbəb ola bilər, neyronlar arasında əlaqə və məlumatların işlənməsini daha da pisləşdirir və bununla da idrak pozğunluqlarını tetikler.
(3) Hüceyrələrarası Əlaqədə Dəyişikliklər
1. Anormal Parakrin Siqnalizasiya: Yaşlı hüceyrələr SASP faktorlarını ifraz edərək parakrin siqnal vasitəsilə ətrafdakı hüceyrələrlə əlaqə qurur. Bu amillər qonşu hüceyrələrin funksiyasına və taleyinə təsir göstərərək hüceyrələrarası rabitə şəbəkəsinin pozulmasına səbəb ola bilər. AD xəstələrinin beyin toxumasında qocalmış glial hüceyrələr tərəfindən ifraz olunan SASP faktorları neyronların böyüməsinə, sağ qalmasına və differensiasiyasına təsir göstərə bilər, eyni zamanda sinir kök hüceyrələrinin mikromühitinə təsir göstərərək, onların çoxalmasını və differensasiyasını maneə törədir, bununla da sinir regenerasiyası və təmir proseslərinə təsir göstərir.
2. Hüceyrələrarası əlaqənin pozulması: Yaşlı hüceyrələr, həmçinin sıx birləşmələr və boşluq qovşaqları kimi hüceyrələrarası əlaqə strukturlarını da poza bilər. Qan-beyin baryerində endotel hüceyrələrinin qocalması sıx birləşmə zülallarının ekspressiyasının azalmasına gətirib çıxarır, qan-beyin baryerinin keçiriciliyini artırır və zərərli maddələrin beyin toxumasına daha asan daxil olmasına imkan verir, neyroiltihab və neyrodegenerasiyanı gücləndirir. Neyronlar arasındakı boşluqlar elektrik siqnallarının ötürülməsi və neyronlar arasında metabolik koordinasiya üçün çox vacibdir. Yaşlı hüceyrələr tərəfindən ifraz olunan faktorlar neyronlar arasında sinxron fəaliyyətə və məlumat ötürülməsinə təsir edərək boşluq qovşaqlarının funksiyasını poza bilər.
(4) Sinir kök hüceyrələrinin mikromühitinə təsiri
1. Sinir kök hüceyrələrinin çoxalmasının və differensiasiyasının qarşısının alınması: Sinir kök hüceyrələri yetkin məməlilərin beyinlərində mövcuddur və özünü yeniləmək və neyronlara, astrositlərə və oliqodendrositlərə diferensiallaşmaq qabiliyyətinə malikdir. Yaşlı hüceyrələr tərəfindən ifraz olunan SASP faktorları sinir kök hüceyrələrinin mikromühitini dəyişdirərək, onların çoxalmasını və differensiasiyasını maneə törədə bilər. SASP-dəki bəzi sitokinlər siklindən asılı kinaz inhibitorlarının ifadəsini artıra bilər, sinir kök hüceyrələrinin hüceyrə dövrünün xüsusi mərhələlərində tutulmasına səbəb olur və normal bölünmə və differensiasiyadan keçə bilmir. Yaşlı hüceyrələr tərəfindən ifraz olunan iltihabi faktorlar sinir kök hüceyrələrinin diferensiasiya istiqamətinə də təsir göstərərək, onların neyronlara deyil, qlial hüceyrələrə daha çox diferensiallaşmasına səbəb olur və bununla da sinir regenerasiyası və təmirinə təsir göstərir.
2. Sinir kök hüceyrələrinin miqrasiyasına təsir: Sinir kök hüceyrələrinin miqrasiyası onların düzgün lokalizasiyası və beyin daxilində funksional fəaliyyəti üçün vacibdir. Yaşlı hüceyrələr tərəfindən ifraz olunan bəzi amillər sinir kök hüceyrələrinin miqrasiyasına müdaxilə edərək, onların təmir tələb olunan ərazilərə köçməsinə mane ola bilər. Kemokinlərin anormal ifadəsi sinir kök hüceyrələrinin miqrasiya istiqamətini dəyişə bilər, onların təmir üçün zədə sahəsinə çatmasına mane olur və bununla da sinir sisteminin özünü bərpa etmə qabiliyyətini zəiflədə bilər.
Alzheimer xəstəliyinin müalicə strategiyaları qocalmış hüceyrələri hədəfləyir
(1) Senolitiklər
1. Təsir mexanizmi: Senolitiklər qocalmış hüceyrələri seçici şəkildə aradan qaldıra bilən birləşmələr sinfidir. Onların fəaliyyət mexanizmləri, ilk növbədə, qocalmış hüceyrə apoptozunu induksiya etmək və qocalmış hüceyrənin antiapoptotik siqnal yollarını inhibə etməkdən ibarətdir. Dasatinib və quercetin hazırda senolitiklərin ən çox öyrənilmiş birləşmələridir. Dasatinib qocalmış hüceyrələrdə həddindən artıq aktivləşdirilmiş kinaz siqnal yollarını maneə törədə bilər, quercetin isə dasatinibin təsirini artırır. Birgə istifadə edildikdə, onlar qocalmış hüceyrələrdə seçici olaraq apoptozu induksiya edə və bədəndə yığılmasını azalda bilər.
2.Heyvan təcrübələrində və klinik tədqiqatlarda irəliləyiş: Heyvan təcrübələrində AD model siçanların qocalmış hüceyrə klirensi agentləri ilə müalicəsi beyindəki qocalmış hüceyrələrin sayını əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb, neyroinflamasyon səviyyələrini aşağı salıb və idrak funksiyasını yaxşılaşdırıb. Araşdırmalar, AD model siçanlara dasatinib və quercetin kombinasiya terapiyasının tətbiqindən sonra beyindəki Aβ lövhələrinin miqdarının azaldığını, neyronların zədələnməsinin azaldığını və məkan öyrənmə və yaddaş qabiliyyətlərinin yaxşılaşdığını müəyyən etdi.
Şəkil 3 Hüceyrə qocalması sağlam qocalmanın və AD komponenti kimi.
(2) Yaşlanma ilə əlaqəli sekretor fenotip modulyatorları (Senomorfiklər)
1. Fəaliyyət mexanizmi: Senomorfiklərin məqsədi qocalmış hüceyrələr tərəfindən SASP faktorlarının ifrazını tənzimləmək, onların ətrafdakı hüceyrələrə zərərli təsirlərini azaltmaqdır. Bəzi antiinflamatuar dərmanlar SASP-də iltihab faktorlarının ifadəsini və ifrazını maneə törədə bilər, neyroiltihabları yüngülləşdirir. Bəzi kiçik molekullu birləşmələr qocalmış hüceyrələrin metabolik yollarını tənzimləyə, SASP-nin tərkibini dəyişdirərək ətrafdakı hüceyrələrə zərərli təsirlərini zəiflədə bilər.
2.Potensial Tətbiq Perspektivləri: Qocalma ilə əlaqəli sekretor fenotip modulyatorlarının üstünlüyü onların qocalmış hüceyrələrin ifrazat funksiyasını birbaşa aradan qaldırmaq əvəzinə onları tənzimləməklə toxuma mikromühitini yaxşılaşdırmaq qabiliyyətindədir. Bu, normal hüceyrələrə qeyri-spesifik ziyan kimi qocalmış hüceyrə klirensi agentləri ilə bağlı bəzi potensial risklərin qarşısını ala bilər. Buna görə də, qocalma ilə əlaqəli sekretor fenotip modulyatorları geniş tətbiq perspektivlərinə malikdir və AD üçün yeni bir terapevtik strategiya kimi ortaya çıxa bilər.
Nəticə
Yaşlı hüceyrələr Alzheimer xəstəliyinin başlanğıcında və inkişafında çoxşaxəli rol oynayır. Neyroiltihabın stimullaşdırılması, neyrodegenerasiyanın təşviqi, hüceyrələrarası əlaqənin dəyişdirilməsi və sinir kök hüceyrələrinin mikromühitinə təsir kimi mexanizmlər vasitəsilə qocalmış hüceyrələr AD-nin patoloji prosesini şiddətləndirir. Yaşlı hüceyrələri hədəf alan terapevtik strategiyalar, məsələn, qocalmış hüceyrələrin təmizlənməsi agentlərinin və qocalma ilə əlaqəli sekretor fenotip modulyatorlarının inkişafı AD-nin müalicəsi üçün yeni seçimlər təklif edir.
Mənbələr
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Alzheimer xəstəliyində qocalmış beyin hüceyrəsi növləri: Patoloji mexanizmlər və terapevtik imkanlar [J]. Neyroterapiya, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Hüceyrə yaşlanmasının hədəflənməsi: Alzheimer xəstəliyi üçün potensial terapevtik yanaşma[J]. Cari Molekulyar Farmakologiya, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H və b. Alzheimer amiloidi-$eta$ Hüceyrə qocalmasını sürətləndirir və İnsan Sinir Kök Hüceyrələrində SIRT1-i basdırır[J]. Biomolecules, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Yaşlanma, beyin iltihabı və oliqomerik tau Alzheimer xəstəliyində idrakın azalmasına səbəb olur: Klinik və preklinik tədqiqatlardan sübut [J]. Alzheimer's & Dementia, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Alzheimer xəstəliyinin siçan modellərində beyin hüceyrə yaşlanması [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Hüceyrə yaşlanması və ApoE4: Alzheimer xəstəliyində onların nəticələri [J]. Cns & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolitics in a Model of Alzheimer Disease[J]. Yaşlanmada İnnovasiya, 2021,5(Əlavə_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, İram T, Lazdon E və b. Alzheimer xəstəliyi siçan modelində astrosit qocalması TGF-$eta$1 vasitəçilik edir və neyrotoksiklik[J] ilə nəticələnir. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Rapamisinin anti-hüceyrə qocalma təsiri və onların xəstəliklərdə, o cümlədən Alzheimer [J] rolu. Yaşlanmada İnnovasiya, 2019,3(Əlavə_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
