Cocer Peptides 
Prieš 1 mėnesį
VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.
Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) ir jie neturi būti naudojami siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.
Apžvalga
Šiame straipsnyje nagrinėjami mechanizmai, kuriais senstančios ląstelės prisideda prie Alzheimerio ligos (AD) atsiradimo ir progresavimo. Alzheimerio liga yra dažnas neurodegeneracinis sutrikimas, pirmiausia paveikiantis vyresnio amžiaus žmones, kuriam būdingas progresuojantis pažinimo ir elgesio sutrikimas. Pasaulio gyventojams senstant, sergamumas AD kasmet didėja, o tai užkrauna didelę naštą visuomenei ir šeimoms. Nors AD tyrimuose padaryta didelė pažanga, tiksli etiologija ir patogenezė lieka neaiški. Kaip vienas iš pagrindinių AD rizikos veiksnių, pastaraisiais metais ląstelių senėjimas sulaukė vis didesnio dėmesio dėl savo vaidmens AD patogenezėje. Senstančių ląstelių kaupimasis organizme yra glaudžiai susijęs su įvairių su amžiumi susijusių ligų atsiradimu ir progresavimu. Senstančios ląstelės vaidina lemiamą vaidmenį patologiniame AD procese, o jų veikimo mechanizmų išaiškinimas yra labai svarbus kuriant naujus AD gydymo būdus.
1 pav. Alzheimerio ligos patogeniniai baltymai prisideda prie smegenų ląstelių senėjimo. a ) Senstančių smegenų ląstelių sąveikos su amiloidinėmis plokštelėmis ir patogeninio tau apžvalga. (b – e) Išsamus kiekvieno atitinkamo ląstelių tipo ir su senėjimu susijusių ypatybių, aprašytų literatūroje, vaizdas: (b) neuronas, (c) mikroglija, (d) oligodendrocitų / oligodendrocitų pirmtakų ląstelė, (e) astrocitas ir (f) kraujo-smegenų barjeras (BBB), kuriame yra endotelio ląstelių, pericitų AD, BBB integralumo.
Senstančių ląstelių apžvalga
(1) Senstančių ląstelių apibrėžimas ir charakteristikos
Senėjimas reiškia negrįžtamą ląstelių augimo sustojimą po tam tikro dalijimosi arba įvairių streso veiksnių (tokių kaip oksidacinis stresas, DNR pažeidimas, telomerų sutrumpėjimas ir kt.) poveikio. Senstančios ląstelės pasižymi unikaliomis fenotipinėmis savybėmis, įskaitant padidėjusį ląstelių tūrį, suplokštėjimą ir padidėjusį β-galaktozidazės (β-gal) aktyvumą, kuris yra dažniausiai naudojamas biologinis žymeklis senstančioms ląstelėms identifikuoti. Be to, senstančiose ląstelėse suaktyvėja nuo ciklino priklausomi kinazės inhibitoriai (pvz., p16INK4a ir p21Cip1), kurie slopina ląstelių ciklo progresavimą, todėl ląstelės sustoja G1 fazėje arba G2/M fazėje ir taip užkertamas kelias tolesniam dalijimuisi.
Senstančių ląstelių formavimosi mechanizmai
1. Oksidacinis stresas ir DNR pažeidimai: Oksidacinis stresas yra pagrindinis ląstelių senėjimo veiksnys. Normaliomis fiziologinėmis sąlygomis reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamyba ir klirensas ląstelėse yra dinaminėje pusiausvyroje. Tačiau senstant arba esant tam tikroms patologinėms sąlygoms, padidėjusi ROS gamyba sukelia DNR pažeidimus. Kai DNR pažeidimai kaupiasi iki tam tikro laipsnio ir negali būti veiksmingai ištaisyti, suaktyvinami signalizacijos keliai, tokie kaip p53-p21 ir p16-Rb signalizacijos keliai, skatinantys ląsteles pereiti į senėjimo būseną. Alzheimerio liga sergančių pacientų smegenų audiniuose oksidacinio streso lygis yra žymiai padidėjęs, todėl padidėja DNR pažeidimai neuronuose ir glijos ląstelėse, o tai savo ruožtu sukelia ląstelių senėjimą.
2. Telomerų trumpėjimas: Telomerai yra pasikartojančios DNR sekos chromosomų galuose, kurios palaipsniui trumpėja dalijantis ląstelėms. Kai telomerai sutrumpėja iki tam tikro ilgio, jie sukelia senėjimo signalus. Nervinėse kamieninėse ląstelėse telomerų sutrumpėjimas yra glaudžiai susijęs su senėjimo pradžia, o tai gali pabloginti nervinių kamieninių ląstelių atsinaujinimo ir diferenciacijos gebėjimus ir taip paveikti normalų nervų sistemos vystymąsi ir funkciją.
Senstančių ląstelių veikimo mechanizmas sergant Alzheimerio liga
(1) Neurouždegimo sukėlimas
1. Su senėjimu susijusio sekrecinio fenotipo (SASP) vaidmuo. Senstančios ląstelės pasižymi unikaliu sekreciniu fenotipu, žinomu kaip su senėjimu susijęs sekrecinis fenotipas (SASP). SASP apima įvairius citokinus, chemokinus, augimo faktorius ir proteazes, tokias kaip interleukinas-6 (IL-6), interleukinas-8 (IL-8) ir naviko nekrozės faktorius-α (TNF-α). Alzheimerio liga sergančių pacientų smegenų audinyje senstančios glijos ląstelės ir neuronai išskiria daug SASP faktorių, kurie gali suaktyvinti aplinkines imunines ląsteles ir sukelti lėtines uždegimines reakcijas. IL-6 ir TNF-α skatina mikroglijų aktyvavimą, todėl jos pereina iš ramybės būsenos į priešuždegiminę būseną, išskirdamos daugiau uždegimo mediatorių ir dar labiau pablogindamos neurouždegimą. Ši lėtinė uždegiminė aplinka pažeidžia neuronus, pažeidžia sinapsinę funkciją ir sukelia pažinimo sutrikimus.
2. Poveikis glijos ląstelėms: astrocitų ir mikroglijų senėjimas vaidina pagrindinį vaidmenį gydant AD neurouždegimą. Senstantys astrocitai išskiria SASP faktorius, kurie skatina β-amiloido (Aβ) agregaciją ir nusėdimą, tuo pačiu slopindami jo klirensą. Mikroglijų senėjimas sumažina jų gebėjimą fagocituoti Aβ, užkertant kelią veiksmingam Aβ plokštelių klirensui smegenyse. Vietoj to, jie išskiria daugiau uždegiminių veiksnių, sukurdami užburtą ciklą, kuris sustiprina neurouždegimą ir neurodegeneraciją.
2 paveikslas hTau pelių, modeliuojančių AD tauopatiją, smegenyse padidėja ląstelių senėjimo žymenys.
(2) Neurodegeneracijos skatinimas
1. Tiesioginis neuronų pažeidimas: kai kurie senstančių ląstelių išskiriami citokinai ir proteazės gali tiesiogiai pažeisti neuronus. Matricos metaloproteinazės (MMP) yra viena iš senėjimo asocijuotos sekrecijos (SASP) komponentų, galinčių suardyti ekstraląstelinę matricą ir su neurotransmiteriais susijusius baltymus, sutrikdydamos neuronų struktūrą ir funkcijas. ROS, kurią gamina senstančios ląstelės, taip pat gali sukelti oksidacinį neuronų pažeidimą, dėl kurio atsiranda neuronų apoptozė ir mirtis. AD pacientų smegenų audinyje neuronų senėjimas yra glaudžiai susijęs su ląstelių mirtimi, o tai gali būti vienas iš pagrindinių veiksnių, prisidedančių prie kognityvinės disfunkcijos.
2. Neuromediatorių perdavimo trukdžiai. Senstančių ląstelių buvimas taip pat gali sutrikdyti neuromediatorių sintezę, išsiskyrimą ir perdavimą. Uždegiminiai veiksniai gali slopinti acetilcholino, neurotransmiterio, būtino normaliai pažinimo funkcijai palaikyti, sintezę. Be to, tam tikri veiksniai, kuriuos išskiria senstančios ląstelės, gali turėti įtakos neuromediatorių receptorių ekspresijai ir funkcijai, o tai gali sukelti nenormalų neurotransmiterių signalizavimą, dar labiau pabloginti ryšį ir informacijos apdorojimą tarp neuronų ir taip sukelti pažinimo sutrikimus.
(3) Tarpląstelinio ryšio pokyčiai
1. Nenormalus parakrininis signalizavimas: senstančios ląstelės bendrauja su aplinkinėmis ląstelėmis per parakrininius signalus išskirdamos SASP faktorius. Šie veiksniai gali turėti įtakos kaimyninių ląstelių funkcijoms ir likimui, todėl gali sutrikti tarpląstelinio ryšio tinklas. AD sergančių pacientų smegenų audinyje SASP faktoriai, kuriuos išskiria senstančios glijos ląstelės, gali paveikti neuronų augimą, išgyvenimą ir diferenciaciją, taip pat daryti įtaką nervinių kamieninių ląstelių mikroaplinkai, slopinti jų dauginimąsi ir diferenciaciją, taip paveikti nervų regeneracijos ir atstatymo procesus.
2. Tarpląstelinių ryšių sutrikimas: senstančios ląstelės taip pat gali sutrikdyti tarpląstelinio ryšio struktūras, tokias kaip sandarios jungtys ir tarpų jungtys. Kraujo-smegenų barjere endotelio ląstelių senėjimas sumažina sandarių jungčių baltymų ekspresiją, padidina kraujo ir smegenų barjero pralaidumą ir leidžia kenksmingoms medžiagoms lengviau patekti į smegenų audinį, paaštrindamas neurouždegimą ir neurodegeneraciją. Tarpų jungtys tarp neuronų yra labai svarbios elektros signalų perdavimui ir medžiagų apykaitos koordinavimui tarp neuronų. Senstančių ląstelių išskiriami veiksniai gali sutrikdyti tarpų jungčių funkciją, paveikti sinchronizuotą veiklą ir informacijos perdavimą tarp neuronų.
(4) Poveikis nervų kamieninių ląstelių mikroaplinkai
1. Nervinių kamieninių ląstelių dauginimosi ir diferenciacijos slopinimas. Neuroninių kamieninių ląstelių yra suaugusių žinduolių smegenyse, jos gali savaime atsinaujinti ir diferencijuotis į neuronus, astrocitus ir oligodendrocitus. SASP faktoriai, kuriuos išskiria senstančios ląstelės, gali pakeisti nervinių kamieninių ląstelių mikroaplinką, slopindami jų dauginimąsi ir diferenciaciją. Kai kurie SASP citokinai gali reguliuoti nuo ciklino priklausomų kinazės inhibitorių ekspresiją, todėl nervinės kamieninės ląstelės sustoja tam tikruose ląstelių ciklo etapuose ir negali normaliai dalytis bei diferencijuotis. Uždegiminiai veiksniai, kuriuos išskiria senstančios ląstelės, taip pat gali turėti įtakos nervinių kamieninių ląstelių diferenciacijos krypčiai, todėl jos labiau diferencijuojasi į gliulines ląsteles, o ne į neuronus, taip paveikdamos nervų regeneraciją ir atstatymą.
2. Poveikis nervinių kamieninių ląstelių migracijai: Neuroninių kamieninių ląstelių migracija yra labai svarbi jų tinkamam lokalizavimui ir funkcinei veiklai smegenyse. Tam tikri veiksniai, kuriuos išskiria senstančios ląstelės, gali trukdyti nervinių kamieninių ląstelių migracijai, neleisdamos joms migruoti į sritis, kurias reikia taisyti. Nenormali chemokinų ekspresija gali pakeisti nervinių kamieninių ląstelių migracijos kryptį, neleisdama joms pasiekti sužalojimo vietos ir taip susilpninti nervų sistemos gebėjimą atsistatyti.
Alzheimerio ligos gydymo strategijos, skirtos senstančioms ląstelėms
(1) Senolitikai
1. Veikimo mechanizmas: Senolitikai yra junginių klasė, galinti selektyviai pašalinti senstančias ląsteles. Jų veikimo mechanizmai pirmiausia apima senstančių ląstelių apoptozės sukėlimą ir senstančių ląstelių anti-apoptotinių signalizacijos takų slopinimą. Dasatinibas ir kvercetinas šiuo metu yra labiausiai tirti senolitikų deriniai. Dasatinibas gali slopinti pernelyg aktyvuotus kinazės signalizacijos kelius senstančiose ląstelėse, o kvercetinas sustiprina dasatinibo poveikį. Kai naudojami kartu, jie gali selektyviai sukelti apoptozę senstančiose ląstelėse ir sumažinti jų kaupimąsi organizme.
2. Eksperimentų su gyvūnais ir klinikinių tyrimų pažanga. Eksperimentuose su gyvūnais AD modelio pelių gydymas senstančių ląstelių klirenso agentais žymiai sumažino senstančių ląstelių skaičių smegenyse, sumažino neurouždegimo lygį ir pagerino pažinimo funkciją. Tyrimai parodė, kad AD modelio pelėms skyrus dasatinibo ir kvercetino kombinuotą terapiją, sumažėjo Aβ plokštelių kiekis smegenyse, sumažėjo neuronų pažeidimai, pagerėjo erdvinio mokymosi ir atminties gebėjimai.
3 pav. Ląstelių senėjimas kaip sveiko senėjimo ir AD komponentas.
(2) Su senėjimu susiję sekrecijos fenotipo moduliatoriai (senomorfiniai elementai)
1. Veikimo mechanizmas: Senomorphics siekiama reguliuoti senstančių ląstelių SASP faktorių sekreciją, mažinant jų žalingą poveikį aplinkinėms ląstelėms. Kai kurie vaistai nuo uždegimo gali slopinti SASP uždegiminių faktorių ekspresiją ir sekreciją, palengvindami neurouždegimą. Kai kurie mažų molekulių junginiai gali reguliuoti senstančių ląstelių metabolinius kelius, pakeisdami SASP sudėtį, kad susilpnintų jo žalingą poveikį aplinkinėms ląstelėms.
2. Galimos taikymo perspektyvos. Su senėjimu susijusių sekrecinio fenotipo moduliatorių pranašumas yra jų gebėjimas pagerinti audinių mikroaplinką reguliuojant senstančių ląstelių sekrecinę funkciją, o ne jas tiesiogiai pašalinant. Taip galima išvengti kai kurių galimų pavojų, susijusių su senstančių ląstelių klirenso agentais, pvz., nespecifinio normalių ląstelių pažeidimo. Todėl su senėjimu susiję sekrecinio fenotipo moduliatoriai turi plačias taikymo perspektyvas ir gali pasirodyti kaip nauja terapinė AD strategija.
Išvada
Senstančios ląstelės vaidina daugialypį vaidmenį Alzheimerio ligos pradžioje ir progresavime. Per tokius mechanizmus kaip neurouždegimo sukėlimas, neurodegeneracijos skatinimas, tarpląstelinio ryšio keitimas ir įtaka nervinių kamieninių ląstelių mikroaplinkai, senstančios ląstelės sustiprina patologinį AD procesą. Terapinės strategijos, skirtos senstančioms ląstelėms, pavyzdžiui, senstančių ląstelių klirenso agentų ir su senėjimu susijusių sekrecijos fenotipo moduliatorių kūrimas, siūlo naujas AD gydymo galimybes.
Šaltiniai
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Senstantys smegenų ląstelių tipai sergant Alzheimerio liga: patologiniai mechanizmai ir gydymo galimybės [J]. Neurotherapeutics, 2025, 22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Tikslinis ląstelių senėjimas: galimas terapinis požiūris į Alzheimerio ligą [J]. Current Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H ir kt. Alzheimerio amiloidas-$eta$ pagreitina ląstelių senėjimą ir slopina SIRT1 žmogaus nervų kamieninėse ląstelėse [J]. Biomolekulės, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M ir kt. Senėjimas, smegenų uždegimas ir oligomerinis tau skatina pažinimo nuosmukį sergant Alzheimerio liga: klinikinių ir ikiklinikinių tyrimų įrodymai [J]. Alzheimerio liga ir demencija, 2023, 20.DOI: 10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z ir kt. Smegenų ląstelių senėjimas Alzheimerio ligos pelių modeliuose [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L ir kt. Ląstelių senėjimas ir ApoE4: jų pasekmės Alzheimerio ligai [J]. Cns & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics in a Model of Alzheimer's Disease [J]. Innovation in Aging, 2021,5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E ir kt. Astrocitų senėjimas Alzheimerio ligos pelės modelyje yra tarpininkaujamas TGF-$eta$1 ir sukelia neurotoksiškumą [J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perezas V. I. Rapamicino poveikis ląstelių senėjimui ir jų vaidmuo sergant ligomis, įskaitant Alzheimerio ligą [J]. Naujovės senstant, 2019,3(Papildymas_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
