Oleh Cocer Peptida 
1 bulan yang lalu
SEMUA ARTIKEL DAN INFORMASI PRODUK YANG DISEDIAKAN DALAM WEBSITE INI SEPENUHNYA UNTUK PENYEBARAN INFORMASI DAN TUJUAN PENDIDIKAN.
Produk yang disediakan di situs ini ditujukan khusus untuk penelitian in vitro. Penelitian in vitro (bahasa Latin: *in glass*, artinya barang pecah belah) dilakukan di luar tubuh manusia. Produk-produk ini bukan obat-obatan, belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA), dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, mengobati, atau menyembuhkan kondisi medis, penyakit, atau penyakit apa pun. Dilarang keras oleh hukum untuk memasukkan produk ini ke dalam tubuh manusia atau hewan dalam bentuk apapun.
Ringkasan
Artikel ini mengeksplorasi mekanisme dimana sel-sel tua berkontribusi terhadap permulaan dan perkembangan penyakit Alzheimer (AD). Penyakit Alzheimer adalah kelainan neurodegeneratif umum yang menyerang orang lanjut usia, ditandai dengan gangguan kognitif progresif dan defisit perilaku. Seiring bertambahnya usia populasi global, kejadian DA terus meningkat setiap tahunnya, sehingga memberikan beban yang signifikan pada masyarakat dan keluarga. Meskipun kemajuan signifikan telah dicapai dalam penelitian AD, etiologi dan patogenesis pastinya masih belum jelas. Sebagai salah satu faktor risiko utama untuk DA, penuaan sel telah mendapatkan perhatian yang meningkat dalam beberapa tahun terakhir karena perannya dalam patogenesis DA. Akumulasi sel-sel tua dalam tubuh berhubungan erat dengan timbulnya dan perkembangan berbagai penyakit yang berkaitan dengan usia. Sel-sel tua memainkan peran penting dalam proses patologis DA, dan menjelaskan mekanisme kerjanya sangat penting dalam mengembangkan pengobatan baru untuk DA.
Gambar 1. Protein patogen penyakit Alzheimer berkontribusi terhadap penuaan sel otak. (a) Gambaran umum interaksi antara sel otak tua dengan plak amiloid dan tau patogen. (b – e) Tampilan terperinci dari masing-masing jenis sel dan fitur terkait penuaan yang dilaporkan dalam literatur: (b) neuron, (c) mikroglia, (d) sel prekursor oligodendrosit / oligodendrosit, (e) astrosit, dan (f) penghalang darah-otak (BBB) yang menampilkan sel endotel, perisit, dan astrosit, menunjukkan integritas BBB yang terganggu pada AD.
Ikhtisar Sel Tua
(1) Pengertian dan Ciri-ciri Sel Tua
Penuaan mengacu pada terhentinya pertumbuhan sel secara ireversibel setelah mengalami sejumlah pembelahan atau terkena berbagai faktor stres (seperti stres oksidatif, kerusakan DNA, pemendekan telomer, dll.). Sel-sel tua menunjukkan karakteristik fenotipik yang unik, termasuk peningkatan volume sel, perataan, dan peningkatan aktivitas β-galaktosidase (β-gal), yang merupakan penanda biologis yang umum digunakan untuk mengidentifikasi sel-sel tua. Selain itu, sel-sel tua menunjukkan peningkatan regulasi inhibitor kinase yang bergantung pada siklin (seperti p16INK4a dan p21Cip1), yang menghambat perkembangan siklus sel, menyebabkan sel terhenti pada fase G1 atau fase G2/M dan dengan demikian mencegah pembelahan lebih lanjut.
Mekanisme Pembentukan Sel Senescent
1. Stres Oksidatif dan Kerusakan DNA: Stres oksidatif adalah pemicu utama penuaan sel. Dalam kondisi fisiologis normal, produksi dan pembersihan spesies oksigen reaktif (ROS) di dalam sel berada dalam keseimbangan dinamis. Namun, seiring bertambahnya usia atau kondisi patologis tertentu, peningkatan produksi ROS menyebabkan kerusakan DNA. Ketika kerusakan DNA terakumulasi sampai batas tertentu dan tidak dapat diperbaiki secara efektif, serangkaian jalur pensinyalan diaktifkan, seperti jalur pensinyalan p53-p21 dan p16-Rb, yang mendorong sel memasuki keadaan tua. Pada jaringan otak pasien penyakit Alzheimer, tingkat stres oksidatif meningkat secara signifikan, menyebabkan peningkatan kerusakan DNA pada neuron dan sel glial, yang pada gilirannya menyebabkan penuaan sel.
2. Pemendekan telomer: Telomer adalah rangkaian DNA berulang di ujung kromosom yang secara bertahap memendek seiring dengan pembelahan sel. Ketika telomer memendek hingga panjang tertentu, mereka memicu sinyal penuaan. Pada sel induk saraf, pemendekan telomer berhubungan erat dengan permulaan penuaan, yang dapat mengganggu kapasitas pembaharuan diri dan diferensiasi sel induk saraf, sehingga mempengaruhi perkembangan normal dan fungsi sistem saraf.
Mekanisme Kerja Sel Tua pada Penyakit Alzheimer
(1) Induksi Neuroinflamasi
1. Peran Fenotip Sekretori Terkait Penuaan (SASP): Sel-sel tua menunjukkan fenotip sekretorik unik yang dikenal sebagai fenotip sekretori terkait penuaan (SASP). SASP terdiri dari berbagai sitokin, kemokin, faktor pertumbuhan, dan protease, seperti interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), dan tumor necrosis factor-α (TNF-α). Di jaringan otak pasien penyakit Alzheimer, sel glial dan neuron tua mengeluarkan sejumlah besar faktor SASP, yang dapat mengaktifkan sel kekebalan di sekitarnya dan memicu respons inflamasi kronis. IL-6 dan TNF-α mendorong aktivasi mikroglia, menyebabkan mereka bertransisi dari keadaan diam ke keadaan pro-inflamasi, melepaskan lebih banyak mediator inflamasi dan semakin memperburuk peradangan saraf. Lingkungan inflamasi kronis ini merusak neuron, mengganggu fungsi sinaptik, dan menyebabkan disfungsi kognitif.
2. Efek pada sel glial: Penuaan astrosit dan mikroglia memainkan peran penting dalam peradangan saraf AD. Astrosit yang menua mengeluarkan faktor SASP yang mendorong agregasi dan deposisi β-amiloid (Aβ) sekaligus menghambat pembersihannya. Penuaan mikroglia mengurangi kemampuannya untuk memfagosit Aβ, mencegah pembersihan plak Aβ secara efektif di otak. Sebaliknya, obat-obatan tersebut melepaskan lebih banyak faktor peradangan, sehingga menciptakan lingkaran setan yang memperburuk peradangan saraf dan degenerasi saraf.
Gambar 2 Penanda penuaan seluler meningkat pada otak tikus hTau yang memodelkan tauopati AD.
(2) Promosi Neurodegenerasi
1. Kerusakan langsung pada neuron: Beberapa sitokin dan protease yang disekresikan oleh sel-sel tua dapat secara langsung merusak neuron. Matrix metalloproteinases (MMPs) adalah salah satu komponen senescence-associated secretome (SASP), yang dapat mendegradasi matriks ekstraseluler dan protein terkait neurotransmitter, sehingga mengganggu struktur dan fungsi neuron. ROS yang diproduksi oleh sel-sel tua juga dapat menyebabkan kerusakan oksidatif pada neuron, yang menyebabkan apoptosis dan kematian neuron. Pada jaringan otak pasien DA, penuaan neuron berhubungan erat dengan kematian sel, yang mungkin merupakan salah satu faktor kunci yang berkontribusi terhadap disfungsi kognitif.
2. Gangguan pada Transmisi Neurotransmitter: Kehadiran sel-sel tua juga dapat mengganggu sintesis, pelepasan, dan transmisi neurotransmiter. Faktor inflamasi dapat menghambat sintesis asetilkolin, neurotransmitter yang penting untuk menjaga fungsi kognitif normal. Selain itu, faktor-faktor tertentu yang disekresikan oleh sel-sel tua dapat mempengaruhi ekspresi dan fungsi reseptor neurotransmitter, menyebabkan sinyal neurotransmitter abnormal, yang selanjutnya mengganggu komunikasi dan pemrosesan informasi antar neuron, dan dengan demikian memicu gangguan kognitif.
(3) Perubahan Komunikasi Antar Sel
1. Sinyal Parakrin Abnormal: Sel-sel tua berkomunikasi dengan sel-sel di sekitarnya melalui sinyal parakrin dengan mensekresi faktor SASP. Faktor-faktor ini dapat mempengaruhi fungsi dan nasib sel-sel di sekitarnya sehingga menyebabkan terganggunya jaringan komunikasi antar sel. Pada jaringan otak pasien DA, faktor SASP yang disekresikan oleh sel glial tua dapat mempengaruhi pertumbuhan, kelangsungan hidup, dan diferensiasi neuron, sekaligus mempengaruhi lingkungan mikro sel induk saraf, menghambat proliferasi dan diferensiasinya, sehingga mempengaruhi proses regenerasi dan perbaikan saraf.
2. Gangguan koneksi antar sel: Sel-sel tua juga dapat mengganggu struktur koneksi antar sel, seperti persimpangan ketat dan persimpangan celah. Pada sawar darah-otak, penuaan sel endotel menyebabkan berkurangnya ekspresi protein sambungan ketat, meningkatkan permeabilitas sawar darah-otak dan memungkinkan zat berbahaya lebih mudah memasuki jaringan otak, sehingga memperburuk peradangan saraf dan degenerasi saraf. Persimpangan celah antar neuron sangat penting untuk transmisi sinyal listrik dan koordinasi metabolisme antar neuron. Faktor-faktor yang disekresikan oleh sel-sel tua dapat mengganggu fungsi gap persimpangan, mempengaruhi aktivitas tersinkronisasi dan transmisi informasi antar neuron.
(4) Efek pada lingkungan mikro sel induk saraf
1. Penghambatan proliferasi dan diferensiasi sel induk saraf: Sel induk saraf terdapat di otak mamalia dewasa dan memiliki kemampuan untuk memperbaharui diri serta berdiferensiasi menjadi neuron, astrosit, dan oligodendrosit. Faktor SASP yang disekresikan oleh sel-sel tua dapat mengubah lingkungan mikro sel induk saraf, menghambat proliferasi dan diferensiasinya. Beberapa sitokin di SASP dapat meningkatkan regulasi ekspresi inhibitor kinase yang bergantung pada siklin, menyebabkan sel induk saraf terhenti pada tahap tertentu dari siklus sel dan tidak dapat menjalani pembelahan dan diferensiasi normal. Faktor inflamasi yang disekresikan oleh sel-sel tua juga dapat mempengaruhi arah diferensiasi sel induk saraf, menyebabkan sel tersebut lebih berdiferensiasi menjadi sel glial dibandingkan neuron, sehingga mempengaruhi regenerasi dan perbaikan saraf.
2. Dampak terhadap migrasi sel induk saraf: Migrasi sel induk saraf sangat penting untuk lokalisasi yang tepat dan aktivitas fungsionalnya di dalam otak. Faktor-faktor tertentu yang disekresikan oleh sel-sel tua dapat mengganggu migrasi sel induk saraf, sehingga mencegah mereka bermigrasi ke area yang memerlukan perbaikan. Ekspresi kemokin yang tidak normal dapat mengubah arah migrasi sel induk saraf, mencegah sel tersebut mencapai lokasi cedera untuk diperbaiki, sehingga mengganggu kapasitas perbaikan diri sistem saraf.
Strategi pengobatan penyakit Alzheimer menargetkan sel-sel tua
(1) Senolitik
1. Mekanisme kerja: Senolitik adalah golongan senyawa yang secara selektif dapat menghilangkan sel-sel tua. Mekanisme kerjanya terutama mencakup menginduksi apoptosis sel tua dan menghambat jalur sinyal anti-apoptosis sel tua. Dasatinib dan quercetin saat ini merupakan kombinasi senolitik yang paling banyak dipelajari. Dasatinib dapat menghambat jalur sinyal kinase yang terlalu aktif pada sel-sel tua, sementara quercetin meningkatkan efek dasatinib. Ketika digunakan dalam kombinasi, mereka secara selektif dapat menginduksi apoptosis pada sel-sel tua dan mengurangi akumulasi mereka dalam tubuh.
2. Kemajuan dalam percobaan pada hewan dan studi klinis: Dalam percobaan pada hewan, pengobatan tikus model AD dengan agen pembersih sel tua secara signifikan mengurangi jumlah sel tua di otak, menurunkan tingkat peradangan saraf, dan meningkatkan fungsi kognitif. Studi menemukan bahwa setelah pemberian terapi kombinasi dasatinib dan quercetin pada tikus model AD, jumlah plak Aβ di otak menurun, kerusakan saraf berkurang, dan kemampuan pembelajaran spasial dan memori meningkat.
Gambar 3 Penuaan seluler sebagai komponen penuaan yang sehat dan DA.
(2) Modulator fenotip sekretori terkait penuaan (Senomorphics)
1. Mekanisme kerja: Senomorfik bertujuan untuk mengatur sekresi faktor SASP oleh sel-sel tua, mengurangi efek berbahaya pada sel-sel di sekitarnya. Beberapa obat antiinflamasi dapat menghambat ekspresi dan sekresi faktor inflamasi di SASP, sehingga mengurangi peradangan saraf. Beberapa senyawa molekul kecil dapat mengatur jalur metabolisme sel-sel tua, mengubah komposisi SASP untuk melemahkan efek merusaknya pada sel-sel di sekitarnya.
2. Prospek Aplikasi Potensial: Keuntungan modulator fenotip sekretorik terkait penuaan terletak pada kemampuannya untuk meningkatkan lingkungan mikro jaringan dengan mengatur fungsi sekresi sel-sel tua daripada menghilangkannya secara langsung. Hal ini dapat menghindari beberapa potensi risiko yang terkait dengan agen pembersihan sel tua, seperti kerusakan non-spesifik pada sel normal. Oleh karena itu, modulator fenotip sekretorik terkait penuaan memiliki prospek penerapan yang luas dan dapat muncul sebagai strategi terapi baru untuk DA.
Kesimpulan
Sel-sel tua memainkan peran beragam dalam permulaan dan perkembangan penyakit Alzheimer. Melalui mekanisme seperti menginduksi peradangan saraf, mendorong degenerasi saraf, mengubah komunikasi antar sel, dan mempengaruhi lingkungan mikro sel induk saraf, sel-sel tua memperburuk proses patologis DA. Strategi terapeutik yang menargetkan sel-sel tua, seperti pengembangan agen pembersihan sel tua dan modulator fenotip sekretorik terkait penuaan, menawarkan pilihan baru untuk pengobatan DA.
Sumber
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Jenis sel otak tua pada penyakit Alzheimer: Mekanisme patologis dan peluang terapeutik [J]. Neuroterapi, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Menargetkan Penuaan Seluler: Pendekatan Terapi Potensial untuk Penyakit Alzheimer [J]. Farmakologi Molekuler Saat Ini, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, dkk. Amyloid-$eta$ Alzheimer Mempercepat Penuaan Sel dan Menekan SIRT1 pada Sel Induk Syaraf Manusia[J]. Biomolekul, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, dkk. Penuaan, peradangan otak, dan oligomer tau mendorong penurunan kognitif pada penyakit Alzheimer: Bukti dari studi klinis dan praklinis[J]. Alzheimer & Demensia, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, dkk. Penuaan sel otak pada model tikus penyakit Alzheimer [J]. Gerosains, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, dkk. Penuaan Seluler dan ApoE4: Dampaknya pada Penyakit Alzheimer [J]. Target Cns & Gangguan Neurologis-Obat, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics dalam Model Penyakit Alzheimer [J]. Inovasi dalam Penuaan, 2021,5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, dkk. Penuaan astrosit pada model tikus penyakit Alzheimer dimediasi oleh TGF-$eta$1 dan menghasilkan neurotoksisitas[J]. Biorxiv, 2019.https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez VI. Efek penuaan anti-sel rapamycin dan perannya dalam penyakit, termasuk alzheimer [J]. Inovasi dalam Penuaan, 2019,3(Supplement_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
