Аутор Цоцер Пептидес 
пре 1 месец
СВИ ЧЛАНЦИ И ИНФОРМАЦИЈЕ О ПРОИЗВОДУ ДАНЕ НА ОВОМ ВЕБ САЈТУ СУ ИСКЉУЧИВО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈУ ИНФОРМАЦИЈА И ЕДУКАТИВНЕ СВРХЕ.
Производи који се налазе на овој веб страници намењени су искључиво за ин витро истраживања. Ин витро истраживања (латински: *у стаклу*, што значи у стакленом посуђу) се спроводе ван људског тела. Ови производи нису фармацеутски производи, нису одобрени од стране америчке Управе за храну и лекове (ФДА) и не смеју се користити за превенцију, лечење или лечење било ког медицинског стања, болести или болести. Законом је строго забрањено уношење ових производа у људско или животињско тело у било ком облику.
Преглед
Овај чланак истражује механизме помоћу којих старе ћелије доприносе настанку и напредовању Алцхајмерове болести (АД). Алцхајмерова болест је уобичајен неуродегенеративни поремећај који првенствено погађа старије особе, а карактерише га прогресивно когнитивно оштећење и дефицити у понашању. Како глобална популација стари, учесталост АД наставља да расте из године у годину, што представља значајан терет за друштво и породице. Иако је постигнут значајан напредак у истраживању АД, тачна етиологија и патогенеза остају нејасне. Као један од примарних фактора ризика за АД, ћелијско старење је привукло све већу пажњу последњих година због своје улоге у патогенези АД. Акумулација сенесцентних ћелија у телу уско је повезана са настанком и прогресијом различитих болести повезаних са узрастом. Стареће ћелије играју кључну улогу у патолошком процесу АД, а разјашњавање њихових механизама деловања је од великог значаја за развој нових третмана за АД.
Слика 1. Патогени протеини за Алцхајмерову болест доприносе старењу можданих ћелија. (а) Преглед интеракције између сенесцентних можданих ћелија са амилоидним плаковима и патогеним тау. (б-е) Детаљан приказ сваког одговарајућег типа ћелије и карактеристика повезаних са старењем пријављених у литератури: (б) неурон, (ц) микроглија, (д) прекурсорска ћелија олигодендроцита/олигодендроцита, (е) астроцит, и (ф) крвно-мождана баријера (БББ) са ћелијама које показују ендоците, перистроците БББ интегритет у АД.
Преглед сенесцентних ћелија
(1) Дефиниција и карактеристике старих ћелија
Старење се односи на неповратно заустављање раста ћелија након што су подвргнуте одређеном броју деоба или изложености различитим факторима стреса (као што су оксидативни стрес, оштећење ДНК, скраћивање теломера, итд.). Стареће ћелије показују јединствене фенотипске карактеристике, укључујући повећану запремину ћелије, спљоштење и повишену активност β-галактозидазе (β-гал), која је уобичајено коришћен биолошки маркер за идентификацију старачких ћелија. Поред тога, старе ћелије показују појачану регулацију инхибитора киназе зависних од циклина (као што су п16ИНК4а и п21Цип1), који инхибирају прогресију ћелијског циклуса, узрокујући заустављање ћелија у Г1 фази или Г2/М фази и на тај начин спречавајући даљу деобу.
Механизми формирања старе ћелије
1. Оксидативни стрес и оштећење ДНК: Оксидативни стрес је кључни индуктор ћелијског старења. У нормалним физиолошким условима, производња и клиренс реактивних врста кисеоника (РОС) унутар ћелија су у динамичкој равнотежи. Међутим, са старењем или под одређеним патолошким стањима, повећана производња РОС-а доводи до оштећења ДНК. Када се оштећење ДНК акумулира у одређеној мери и не може се ефикасно поправити, активира се низ сигналних путева, као што су сигнални путеви п53-п21 и п16-Рб, што подстиче ћелије да уђу у стање старења. У можданом ткиву пацијената са Алцхајмеровом болешћу, нивои оксидативног стреса су значајно повишени, што доводи до повећаног оштећења ДНК у неуронима и глијалним ћелијама, што заузврат изазива ћелијско старење.
2. Скраћивање теломера: Теломере су понављајуће секвенце ДНК на крајевима хромозома које се постепено скраћују деобом ћелије. Када се теломери скрате на одређену дужину, они покрећу сигнале старења. У неуралним матичним ћелијама, скраћивање теломера је уско повезано са почетком старења, што може нарушити способност самообнављања и диференцијације неуралних матичних ћелија, чиме утиче на нормалан развој и функцију нервног система.
Механизам деловања сенесцентних ћелија у Алцхајмеровој болести
(1) Индукција неуроинфламације
1. Улога секреторног фенотипа повезаног са старењем (САСП): Стареће ћелије показују јединствени секреторни фенотип познат као секреторни фенотип повезан са старењем (САСП). САСП садржи различите цитокине, хемокине, факторе раста и протеазе, као што су интерлеукин-6 (ИЛ-6), интерлеукин-8 (ИЛ-8) и фактор некрозе тумора-α (ТНФ-α). У можданом ткиву пацијената са Алцхајмеровом болешћу, старе глијалне ћелије и неурони луче велике количине САСП фактора, који могу активирати околне имуне ћелије и покренути хроничне инфламаторне одговоре. ИЛ-6 и ТНФ-α промовишу активацију микроглије, узрокујући њихово прелазак из стања мировања у проинфламаторно стање, ослобађајући више инфламаторних медијатора и додатно погоршавајући неуроинфламацију. Ово хронично инфламаторно окружење оштећује неуроне, нарушава синаптичку функцију и доводи до когнитивне дисфункције.
2. Ефекти на глијалне ћелије: Старење астроцита и микроглије игра кључну улогу у неуроинфламацији АД. Астроцити старења луче САСП факторе који промовишу агрегацију и таложење β-амилоида (Аβ) док инхибирају његово уклањање. Старење микроглије смањује њихову способност фагоцитозе Аβ, спречавајући ефикасно уклањање Аβ плакова у мозгу. Уместо тога, они ослобађају више инфламаторних фактора, стварајући зачарани круг који погоршава неуроинфламацију и неуродегенерацију.
Слика 2 Маркери ћелијског старења су повећани у мозгу хТау мишева који моделирају тауопатију АД.
(2) Промоција неуродегенерације
1. Директно оштећење неурона: Неки цитокини и протеазе које луче старе ћелије могу директно оштетити неуроне. Матричне металопротеиназе (ММП) су једна од компоненти секретома повезаног са старењем (САСП), који може деградирати екстрацелуларни матрикс и протеине повезане са неуротрансмитерима, нарушавајући структуру и функцију неурона. РОС који производе старе ћелије такође може изазвати оксидативно оштећење неурона, што доводи до неуронске апоптозе и смрти. У можданом ткиву пацијената са АД, старење неурона је блиско повезано са смрћу ћелија, што може бити један од кључних фактора који доприносе когнитивној дисфункцији.
2. Ометање преноса неуротрансмитера: Присуство сенесцентних ћелија такође може пореметити синтезу, ослобађање и пренос неуротрансмитера. Инфламаторни фактори могу инхибирати синтезу ацетилхолина, неуротрансмитера неопходног за одржавање нормалне когнитивне функције. Поред тога, одређени фактори које луче старе ћелије могу утицати на експресију и функцију неуротрансмитерских рецептора, што доводи до абнормалне сигнализације неуротрансмитера, додатно нарушавајући комуникацију и обраду информација између неурона, и на тај начин изазивајући когнитивна оштећења.
(3) Промене у међућелијској комуникацији
1. Абнормална паракрина сигнализација: Стареће ћелије комуницирају са околним ћелијама путем паракрине сигнализације тако што луче САСП факторе. Ови фактори могу утицати на функцију и судбину суседних ћелија, што доводи до поремећаја међућелијске комуникационе мреже. У можданом ткиву пацијената са АД, САСП фактори које луче старе глијалне ћелије могу утицати на раст неурона, преживљавање и диференцијацију, док такође утичу на микроокружење неуралних матичних ћелија, инхибирајући њихову пролиферацију и диференцијацију, чиме утичу на неуралну регенерацију и процесе поправке.
2. Поремећај међућелијских веза: Старе ћелије могу такође пореметити структуре међућелијске везе, као што су чврсти спојеви и празнине. У крвно-можданој баријери, старење ендотелних ћелија доводи до смањене експресије протеина чврстог споја, повећавајући пермеабилност крвно-мождане баријере и омогућавајући штетним супстанцама да лакше уђу у мождано ткиво, погоршавајући неуроинфламацију и неуродегенерацију. Спојеви између неурона су кључни за пренос електричних сигнала и метаболичку координацију између неурона. Фактори које луче старе ћелије могу пореметити функцију спојева јаза, утичући на синхронизовану активност и пренос информација између неурона.
(4) Ефекти на микроокружење нервних матичних ћелија
1. Инхибиција пролиферације и диференцијације нервних матичних ћелија: Неуралне матичне ћелије су присутне у мозгу одраслих сисара и имају способност да се самообнављају и диференцирају у неуроне, астроците и олигодендроците. САСП фактори које луче старе ћелије могу да промене микроокружење нервних матичних ћелија, инхибирајући њихову пролиферацију и диференцијацију. Неки цитокини у САСП-у могу повећати експресију инхибитора киназе зависне од циклина, узрокујући заустављање неуронских матичних ћелија у специфичним фазама ћелијског циклуса и неспособност да се подвргну нормалној подели и диференцијацији. Инфламаторни фактори које луче старе ћелије такође могу утицати на правац диференцијације неуралних матичних ћелија, узрокујући да се више диференцирају у глијалне ћелије, а не у неуроне, чиме утичу на неуралну регенерацију и поправку.
2. Утицај на миграцију нервних матичних ћелија: Миграција нервних матичних ћелија је критична за њихову правилну локализацију и функционалну активност у мозгу. Одређени фактори које луче старе ћелије могу да ометају миграцију нервних матичних ћелија, спречавајући их да мигрирају у области које захтевају поправку. Абнормална експресија хемокина може да промени правац миграције нервних матичних ћелија, спречавајући их да стигну до места повреде ради поправке, чиме се нарушава способност самопоправљања нервног система.
Стратегије лечења Алцхајмерове болести које циљају старе ћелије
(1) Сенолитика
1. Механизам деловања: Сенолитици су класа једињења која могу селективно елиминисати старе ћелије. Њихови механизми деловања првенствено укључују индукцију апоптозе старе ћелије и инхибицију анти-апоптотичких сигналних путева старе ћелије. Дасатиниб и кверцетин су тренутно најчешће проучаване комбинације сенолитика. Дасатиниб може инхибирати прекомерно активиране сигналне путеве киназе у старим ћелијама, док кверцетин појачава ефекте дасатиниба. Када се користе у комбинацији, могу селективно индуковати апоптозу у старим ћелијама и смањити њихову акумулацију у телу.
2. Напредак у експериментима на животињама и клиничким студијама: У експериментима на животињама, третман мишева на моделу АД са агенсима за чишћење старих ћелија значајно је смањио број старачких ћелија у мозгу, смањио нивое неуроинфламације и побољшао когнитивне функције. Студије су откриле да се након давања комбиноване терапије дасатиниба и кверцетина мишевима АД модела смањила количина Аβ плакова у мозгу, смањено је оштећење неурона, а побољшане су способности просторног учења и памћења.
Слика 3. Ћелијско старење као компонента здравог старења и АД.
(2) Модулатори секреторног фенотипа повезани са старењем (Сеноморфи)
1. Механизам деловања: Сеноморфи имају за циљ да регулишу лучење САСП фактора од стране старих ћелија, смањујући њихово штетно дејство на околне ћелије. Неки антиинфламаторни лекови могу инхибирати експресију и лучење инфламаторних фактора у САСП, ублажавајући неуроинфламацију. Нека једињења са малим молекулима могу да регулишу метаболичке путеве старачких ћелија, мењајући састав САСП-а како би ослабили његове штетне ефекте на околне ћелије.
2. Потенцијални изгледи за примену: Предност модулатора секреторног фенотипа повезаних са старењем лежи у њиховој способности да побољшају микроокружење ткива регулацијом секреторне функције старејућих ћелија уместо да их директно елиминишу. Ово може да избегне неке потенцијалне ризике повезане са агенсима за чишћење старих ћелија, као што је неспецифично оштећење нормалних ћелија. Стога, модулатори секреторног фенотипа повезани са старењем имају широке изгледе за примену и могу се појавити као нова терапијска стратегија за АД.
Закључак
Стареће ћелије играју вишеструку улогу у настанку и напредовању Алцхајмерове болести. Кроз механизме као што су изазивање неуроинфламације, промовисање неуродегенерације, мењање међућелијске комуникације и утицај на микроокружење нервних матичних ћелија, старе ћелије погоршавају патолошки процес АД. Терапијске стратегије које циљају на старе ћелије, као што је развој агенаса за чишћење старих ћелија и модулатора секреторног фенотипа повезаних са старењем, нуде нове опције за лечење АД.
Извори
[1] Худсон ХР, Сун Кс, Орр М Е. Типови старих можданих ћелија у Алцхајмеровој болести: Патолошки механизми и терапијске могућности [Ј]. Неуротхерапеутицс, 2025,22(3):е519.ДОИ:хттпс://дои.орг/10.1016/ј.неурот.2024.е00519.
[2] Сингх С, Бхатт Л К. Циљање ћелијског старења: потенцијални терапијски приступ за Алцхајмерову болест [Ј]. Цуррент Молецулар Пхармацологи, 2024,17(1):е2033282951.ДОИ:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Ли Р, Ли И, Зуо Х, ет ал. Алцхајмеров амилоид-$бета$ убрзава старење ћелија и потискује СИРТ1 у људским неуралним матичним ћелијама[Ј]. Биомолецулес, 2024,14. хттпс://апи.семантицсцхолар.орг/ЦорпусИД:267505532
[4] Гаиквад С, Сенапати С, Хакуе М, ет ал. Старење, запаљење мозга и олигомерни тау изазивају когнитивни пад код Алцхајмерове болести: докази из клиничких и претклиничких студија[Ј]. Алцхајмерова болест и деменција, 2023,20.ДОИ:10.1002/алз.13490.
[5] Доригатти АО, Риордан Р, Иу З, ет ал. Старење ћелија мозга у мишјим моделима Алцхајмерове болести [Ј]. Геросциенце, 2022, 44(2):1157-1168.ДОИ:10.1007/с11357-022-00531-5.
[6] Тецалцо-Цруз АЦ, Зепеда-Цервантес Ј, Лопез-Цановас Л, ет ал. Ћелијско старење и АпоЕ4: Њихове последице у Алцхајмеровој болести [Ј]. Цнс & Неурологицал Дисордерс-Друг Таргетс, 2021,20(9):778-785.ДОИ:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Ванг Е, Ли С. Сенолитици у моделу Алцхајмерове болести[Ј]. Инноватион ин Агинг, 2021,5(Супплемент_1):637.ДОИ:10.1093/герони/игаб046.2420.
[8] Амрам С, Ирам Т, Лаздон Е, ет ал. Старење астроцита у моделу миша са Алцхајмеровом болешћу је посредовано ТГФ-$бета$1 и резултира неуротоксичношћу[Ј]. Биоркив, 2019. хттпс://апи.семантицсцхолар.орг/ЦорпусИД:203896370
[9] Перез В И. Анти-ћелијски ефекти старења рапамицина и њихова улога у болестима, укључујући Алцхајмерову болест [Ј]. Иновација у старењу, 2019, 3(Супплемент_1):С370.ДОИ:10.1093/герони/игз038.1352.
