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vor 1 Monat
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Überblick
In diesem Artikel werden die Mechanismen untersucht, durch die seneszente Zellen zum Ausbruch und Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit (AD) beitragen. Die Alzheimer-Krankheit ist eine häufige neurodegenerative Erkrankung, die vor allem ältere Menschen betrifft und durch fortschreitende kognitive Beeinträchtigung und Verhaltensdefizite gekennzeichnet ist. Da die Weltbevölkerung immer älter wird, steigt die Häufigkeit von AD jährlich weiter an, was eine erhebliche Belastung für die Gesellschaft und Familien darstellt. Obwohl in der AD-Forschung erhebliche Fortschritte erzielt wurden, sind die genaue Ätiologie und Pathogenese weiterhin unklar. Als einer der Hauptrisikofaktoren für AD hat die zelluläre Seneszenz aufgrund ihrer Rolle bei der Pathogenese von AD in den letzten Jahren zunehmend Aufmerksamkeit erregt. Die Ansammlung alternder Zellen im Körper steht in engem Zusammenhang mit der Entstehung und dem Fortschreiten verschiedener altersbedingter Krankheiten. Seneszente Zellen spielen eine entscheidende Rolle im pathologischen Prozess der AD, und die Aufklärung ihrer Wirkmechanismen ist von großer Bedeutung für die Entwicklung neuer Therapien für AD.
Abbildung 1. Alzheimer-pathogene Proteine tragen zur Seneszenz von Gehirnzellen bei. (a) Überblick über die Interaktion zwischen seneszenten Gehirnzellen mit Amyloid-Plaques und pathogenem Tau. (b–e) Detaillierte Ansicht jedes jeweiligen Zelltyps und seneszenzassoziierter Merkmale, über die in der Literatur berichtet wird: (b) Neuron, (c) Mikroglia, (d) Oligodendrozyten/Oligodendrozyten-Vorläuferzellen, (e) Astrozyten und (f) Blut-Hirn-Schranke (BBB) mit Endothelzellen, Perizyten und Astrozyten, was eine beeinträchtigte BHS-Integrität bei AD zeigt.
Überblick über seneszierende Zellen
(1) Definition und Eigenschaften seneszierender Zellen
Unter Seneszenz versteht man den irreversiblen Wachstumsstopp von Zellen, nachdem sie eine bestimmte Anzahl von Teilungen durchlaufen haben oder verschiedenen Stressfaktoren (wie oxidativem Stress, DNA-Schäden, Telomerverkürzung usw.) ausgesetzt waren. Seneszierende Zellen weisen einzigartige phänotypische Eigenschaften auf, darunter ein erhöhtes Zellvolumen, eine Abflachung und eine erhöhte β-Galactosidase (β-Gal)-Aktivität, die ein häufig verwendeter biologischer Marker zur Identifizierung seneszierender Zellen ist. Darüber hinaus zeigen seneszierende Zellen eine Hochregulierung von Cyclin-abhängigen Kinaseinhibitoren (wie p16INK4a und p21Cip1), die das Fortschreiten des Zellzyklus hemmen, was dazu führt, dass Zellen in der G1-Phase oder G2/M-Phase anhalten und dadurch eine weitere Teilung verhindern.
Mechanismen der Bildung alternder Zellen
1. Oxidativer Stress und DNA-Schäden: Oxidativer Stress ist ein wichtiger Auslöser der Zellalterung. Unter normalen physiologischen Bedingungen befinden sich die Produktion und der Abbau reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) innerhalb der Zellen im dynamischen Gleichgewicht. Mit zunehmendem Alter oder unter bestimmten pathologischen Bedingungen führt eine erhöhte ROS-Produktion jedoch zu DNA-Schäden. Wenn sich DNA-Schäden bis zu einem gewissen Grad anhäufen und nicht effektiv repariert werden können, werden eine Reihe von Signalwegen aktiviert, wie z. B. die Signalwege p53-p21 und p16-Rb, was dazu führt, dass Zellen in einen seneszenten Zustand übergehen. Im Gehirngewebe von Alzheimer-Patienten ist der oxidative Stress deutlich erhöht, was zu einer erhöhten DNA-Schädigung in Neuronen und Gliazellen führt, was wiederum eine Seneszenz der Zellen induziert.
2. Verkürzung der Telomere: Telomere sind sich wiederholende DNA-Sequenzen an den Enden von Chromosomen, die sich mit der Zellteilung allmählich verkürzen. Wenn sich Telomere auf eine bestimmte Länge verkürzen, lösen sie Seneszenzsignale aus. Bei neuralen Stammzellen ist die Verkürzung der Telomere eng mit dem Einsetzen der Seneszenz verbunden, die die Selbsterneuerungs- und Differenzierungsfähigkeit neuraler Stammzellen beeinträchtigen und dadurch die normale Entwicklung und Funktion des Nervensystems beeinträchtigen kann.
Der Wirkungsmechanismus seneszierender Zellen bei der Alzheimer-Krankheit
(1) Induktion einer Neuroinflammation
1. Die Rolle des seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyps (SASP): Seneszierende Zellen weisen einen einzigartigen sekretorischen Phänotyp auf, der als seneszenzassoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bekannt ist. SASP umfasst verschiedene Zytokine, Chemokine, Wachstumsfaktoren und Proteasen, wie z. B. Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8) und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α). Im Gehirngewebe von Alzheimer-Patienten sezernieren alternde Gliazellen und Neuronen große Mengen an SASP-Faktoren, die umliegende Immunzellen aktivieren und chronische Entzündungsreaktionen auslösen können. IL-6 und TNF-α fördern die Aktivierung von Mikroglia, wodurch sie von einem Ruhezustand in einen entzündungsfördernden Zustand übergehen, wodurch mehr Entzündungsmediatoren freigesetzt werden und die Neuroinflammation weiter verschlimmert wird. Diese chronisch entzündliche Umgebung schädigt Neuronen, beeinträchtigt die synaptische Funktion und führt zu kognitiven Dysfunktionen.
2. Auswirkungen auf Gliazellen: Die Alterung von Astrozyten und Mikroglia spielt eine Schlüsselrolle bei AD-Neuroinflammation. Alternde Astrozyten sezernieren SASP-Faktoren, die die Aggregation und Ablagerung von β-Amyloid (Aβ) fördern und gleichzeitig dessen Clearance hemmen. Die Alterung der Mikroglia verringert ihre Fähigkeit, Aβ zu phagozytieren, wodurch eine wirksame Beseitigung von Aβ-Plaques im Gehirn verhindert wird. Stattdessen setzen sie mehr Entzündungsfaktoren frei und schaffen so einen Teufelskreis, der Neuroinflammation und Neurodegeneration verschlimmert.
Abbildung 2 Marker für zelluläre Seneszenz sind im Gehirn von hTau-Mäusen, die die Tauopathie von AD modellieren, erhöht.
(2) Förderung der Neurodegeneration
1. Direkte Schädigung von Neuronen: Einige Zytokine und Proteasen, die von seneszenten Zellen abgesondert werden, können Neuronen direkt schädigen. Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) sind eine der Komponenten des Seneszenz-assoziierten Sekretoms (SASP), das die extrazelluläre Matrix und neurotransmitterbezogene Proteine abbauen und so die Struktur und Funktion von Neuronen stören kann. Von seneszenten Zellen produzierte ROS können auch oxidative Schäden an Neuronen verursachen, was zu neuronaler Apoptose und zum Tod führt. Im Gehirngewebe von AD-Patienten ist die Seneszenz von Neuronen eng mit dem Zelltod verbunden, der möglicherweise einer der Schlüsselfaktoren für kognitive Dysfunktionen ist.
2. Beeinträchtigung der Neurotransmitterübertragung: Das Vorhandensein alternder Zellen kann auch die Synthese, Freisetzung und Übertragung von Neurotransmittern stören. Entzündungsfaktoren können die Synthese von Acetylcholin hemmen, einem Neurotransmitter, der für die Aufrechterhaltung einer normalen kognitiven Funktion unerlässlich ist. Darüber hinaus können bestimmte von seneszenten Zellen abgesonderte Faktoren die Expression und Funktion von Neurotransmitterrezeptoren beeinflussen, was zu einer abnormalen Neurotransmittersignalisierung führt, die Kommunikation und Informationsverarbeitung zwischen Neuronen weiter beeinträchtigt und dadurch kognitive Beeinträchtigungen auslöst.
(3) Veränderungen in der interzellulären Kommunikation
1. Abnormale parakrine Signalübertragung: Seneszierende Zellen kommunizieren mit umgebenden Zellen über parakrine Signalübertragung, indem sie SASP-Faktoren sezernieren. Diese Faktoren können die Funktion und das Schicksal benachbarter Zellen beeinflussen und zu einer Störung des interzellulären Kommunikationsnetzwerks führen. Im Gehirngewebe von AD-Patienten können SASP-Faktoren, die von seneszenten Gliazellen abgesondert werden, das neuronale Wachstum, das Überleben und die Differenzierung beeinflussen, während sie gleichzeitig die Mikroumgebung neuronaler Stammzellen beeinflussen, deren Proliferation und Differenzierung hemmen und dadurch neuronale Regenerations- und Reparaturprozesse beeinflussen.
2.Störung interzellulärer Verbindungen: Seneszente Zellen können auch interzelluläre Verbindungsstrukturen wie Tight Junctions und Gap Junctions stören. In der Blut-Hirn-Schranke führt die Seneszenz von Endothelzellen zu einer verminderten Expression von Tight-Junction-Proteinen, wodurch die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke erhöht wird und schädliche Substanzen leichter in das Gehirngewebe eindringen können, was Neuroinflammation und Neurodegeneration verschlimmert. Gap Junctions zwischen Neuronen sind entscheidend für die Übertragung elektrischer Signale und die Stoffwechselkoordination zwischen Neuronen. Von seneszenten Zellen abgesonderte Faktoren können die Funktion von Gap Junctions stören und die synchronisierte Aktivität und Informationsübertragung zwischen Neuronen beeinträchtigen.
(4) Auswirkungen auf die Mikroumgebung neuronaler Stammzellen
1. Hemmung der Proliferation und Differenzierung neuronaler Stammzellen: Neuronale Stammzellen sind im Gehirn erwachsener Säugetiere vorhanden und haben die Fähigkeit, sich selbst zu erneuern und in Neuronen, Astrozyten und Oligodendrozyten zu differenzieren. Von seneszenten Zellen abgesonderte SASP-Faktoren können die Mikroumgebung neuronaler Stammzellen verändern und deren Proliferation und Differenzierung hemmen. Einige Zytokine in SASP können die Expression von Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren hochregulieren, was dazu führt, dass neurale Stammzellen in bestimmten Stadien des Zellzyklus zum Stillstand kommen und nicht in der Lage sind, sich normal zu teilen und zu differenzieren. Entzündungsfaktoren, die von seneszenten Zellen abgesondert werden, können auch die Differenzierungsrichtung neuronaler Stammzellen beeinflussen und dazu führen, dass sie sich eher in Gliazellen statt in Neuronen differenzieren, wodurch die neurale Regeneration und Reparatur beeinträchtigt wird.
2. Auswirkungen auf die Migration neuronaler Stammzellen: Die Migration neuronaler Stammzellen ist entscheidend für ihre korrekte Lokalisierung und funktionelle Aktivität im Gehirn. Bestimmte von seneszenten Zellen abgesonderte Faktoren können die Migration neuronaler Stammzellen beeinträchtigen und sie daran hindern, in Bereiche zu wandern, die repariert werden müssen. Eine abnormale Expression von Chemokinen kann die Migrationsrichtung neuronaler Stammzellen verändern und sie daran hindern, die Verletzungsstelle zur Reparatur zu erreichen, wodurch die Selbstreparaturkapazität des Nervensystems beeinträchtigt wird.
Strategien zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, die auf alternde Zellen abzielen
(1) Senolytika
1. Wirkmechanismus: Senolytika sind eine Klasse von Verbindungen, die alternde Zellen selektiv eliminieren können. Zu ihren Wirkmechanismen gehören in erster Linie die Induktion der Apoptose seneszenter Zellen und die Hemmung der anti-apoptotischen Signalwege seneszenter Zellen. Dasatinib und Quercetin sind derzeit die am besten untersuchten Kombinationen von Senolytika. Dasatinib kann die überaktivierten Kinase-Signalwege in seneszenten Zellen hemmen, während Quercetin die Wirkung von Dasatinib verstärkt. In Kombination können sie selektiv Apoptose in seneszenten Zellen auslösen und deren Anreicherung im Körper verringern.
2.Fortschritte bei Tierversuchen und klinischen Studien: In Tierversuchen reduzierte die Behandlung von AD-Modellmäusen mit Mitteln zur Beseitigung seneszenter Zellen die Anzahl seneszenter Zellen im Gehirn erheblich, senkte die Neuroinflammation und verbesserte die kognitive Funktion. Studien ergaben, dass nach der Verabreichung einer Kombinationstherapie aus Dasatinib und Quercetin an AD-Modellmäuse die Menge an Aβ-Plaques im Gehirn abnahm, neuronale Schäden reduziert wurden und sich das räumliche Lernen und die Gedächtnisfähigkeiten verbesserten.
Abbildung 3 Zellalterung als Bestandteil von gesundem Altern und AD.
(2) Seneszenz-assoziierte sekretorische Phänotyp-Modulatoren (Senomorphics)
1. Wirkmechanismus: Senomorphics zielen darauf ab, die Sekretion von SASP-Faktoren durch seneszente Zellen zu regulieren und so deren schädliche Auswirkungen auf umgebende Zellen zu reduzieren. Einige entzündungshemmende Medikamente können die Expression und Sekretion von Entzündungsfaktoren in SASP hemmen und so Neuroinflammationen lindern. Einige niedermolekulare Verbindungen können die Stoffwechselwege seneszenter Zellen regulieren und die Zusammensetzung von SASP verändern, um dessen schädigende Wirkung auf umgebende Zellen abzuschwächen.
2. Mögliche Anwendungsaussichten: Der Vorteil seneszenzassoziierter sekretorischer Phänotypmodulatoren liegt in ihrer Fähigkeit, die Mikroumgebung des Gewebes zu verbessern, indem sie die sekretorische Funktion seneszenter Zellen regulieren, anstatt sie direkt zu eliminieren. Dadurch können einige potenzielle Risiken vermieden werden, die mit Mitteln zur Beseitigung seneszierender Zellen verbunden sind, wie z. B. eine unspezifische Schädigung normaler Zellen. Daher haben seneszenzassoziierte sekretorische Phänotypmodulatoren breite Anwendungsaussichten und könnten sich als neue Therapiestrategie für AD herausstellen.
Abschluss
Seneszente Zellen spielen eine vielfältige Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit. Durch Mechanismen wie die Auslösung einer Neuroinflammation, die Förderung der Neurodegeneration, die Veränderung der interzellulären Kommunikation und die Beeinflussung der Mikroumgebung neuronaler Stammzellen verschlimmern seneszierende Zellen den pathologischen Prozess der AD. Therapeutische Strategien, die auf seneszente Zellen abzielen, wie die Entwicklung von Mitteln zur Clearance seneszenter Zellen und seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotypmodulatoren, bieten neue Optionen für die Behandlung von AD.
Quellen
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