Door Cocer Peptides 
1 maand geleden
ALLE ARTIKELEN EN PRODUCTINFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND VOOR DE VERSPREIDING VAN INFORMATIE EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.
De op deze website aangeboden producten zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro onderzoek. In vitro onderzoek (Latijn: *in glas*, wat in glaswerk betekent) vindt plaats buiten het menselijk lichaam. Deze producten zijn geen farmaceutische producten, zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en mogen niet worden gebruikt om een medische aandoening, ziekte of kwaal te voorkomen, behandelen of genezen. Het is bij wet ten strengste verboden om deze producten in welke vorm dan ook in het menselijk of dierlijk lichaam te introduceren.
Overzicht
Dit artikel onderzoekt de mechanismen waarmee verouderde cellen bijdragen aan het ontstaan en de progressie van de ziekte van Alzheimer (AD). De ziekte van Alzheimer is een veel voorkomende neurodegeneratieve aandoening die vooral ouderen treft en wordt gekenmerkt door progressieve cognitieve stoornissen en gedragsstoornissen. Naarmate de wereldbevolking ouder wordt, blijft de incidentie van AD jaarlijks stijgen, wat een aanzienlijke last voor de samenleving en gezinnen met zich meebrengt. Hoewel er aanzienlijke vooruitgang is geboekt in het AD-onderzoek, blijven de exacte etiologie en pathogenese onduidelijk. Als een van de belangrijkste risicofactoren voor AD heeft cellulaire veroudering de afgelopen jaren steeds meer aandacht gekregen vanwege zijn rol in de pathogenese van AD. De ophoping van verouderde cellen in het lichaam is nauw verbonden met het ontstaan en de progressie van verschillende leeftijdsgebonden ziekten. Senescente cellen spelen een cruciale rol in het pathologische proces van AD, en het ophelderen van hun werkingsmechanismen is van groot belang voor het ontwikkelen van nieuwe behandelingen voor AD.
Figuur 1. Pathogene eiwitten voor de ziekte van Alzheimer dragen bij aan de veroudering van hersencellen. (a) Overzicht van de interactie tussen verouderde hersencellen met amyloïde plaques en pathogene tau. (b – e) Gedetailleerd overzicht van elk respectievelijk celtype en met senescentie geassocieerde kenmerken gerapporteerd in de literatuur: (b) neuron, (c) microglia, (d) oligodendrocyt / oligodendrocyt voorlopercel, (e) astrocyt en (f) bloed-hersenbarrière (BBB) met endotheelcellen, pericyten en astrocyten, wat een aangetaste BBB-integriteit bij AD aantoont.
Overzicht van senescente cellen
(1) Definitie en kenmerken van senescente cellen
Senescentie verwijst naar de onomkeerbare groeistop van cellen nadat ze een bepaald aantal delingen hebben ondergaan of zijn blootgesteld aan verschillende stressfactoren (zoals oxidatieve stress, DNA-schade, telomeerverkorting, enz.). Senescente cellen vertonen unieke fenotypische kenmerken, waaronder een verhoogd celvolume, afvlakking en verhoogde β-galactosidase (β-gal) activiteit, een veelgebruikte biologische marker voor het identificeren van senescente cellen. Bovendien vertonen senescente cellen een opregulatie van cycline-afhankelijke kinaseremmers (zoals p16INK4a en p21Cip1), die de voortgang van de celcyclus remmen, waardoor cellen stoppen in de G1-fase of G2/M-fase en daardoor verdere deling wordt voorkomen.
Mechanismen van senescente celvorming
1. Oxidatieve stress en DNA-schade: Oxidatieve stress is een belangrijke inductor van cellulaire veroudering. Onder normale fysiologische omstandigheden zijn de productie en klaring van reactieve zuurstofsoorten (ROS) in cellen in dynamisch evenwicht. Bij veroudering of onder bepaalde pathologische omstandigheden leidt een verhoogde ROS-productie echter tot DNA-schade. Wanneer DNA-schade zich tot op zekere hoogte ophoopt en niet effectief kan worden gerepareerd, wordt een reeks signaalroutes geactiveerd, zoals de p53-p21- en p16-Rb-signaleringsroutes, waardoor cellen in een senescente toestand terechtkomen. In hersenweefsel van patiënten met de ziekte van Alzheimer zijn de niveaus van oxidatieve stress aanzienlijk verhoogd, wat leidt tot verhoogde DNA-schade in neuronen en gliacellen, wat op zijn beurt cellulaire veroudering induceert.
2. Verkorting van telomeren: Telomeren zijn repetitieve DNA-sequenties aan de uiteinden van chromosomen die geleidelijk korter worden naarmate de celdeling plaatsvindt. Wanneer telomeren tot een bepaalde lengte korter worden, veroorzaken ze senescentiesignalen. Bij neurale stamcellen is de verkorting van telomeren nauw verbonden met het begin van veroudering, wat het zelfvernieuwings- en differentiatievermogen van neurale stamcellen kan aantasten, waardoor de normale ontwikkeling en functie van het zenuwstelsel wordt beïnvloed.
Het werkingsmechanisme van senescente cellen bij de ziekte van Alzheimer
(1) Inductie van neuro-ontsteking
1. De rol van het senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP): Senescente cellen vertonen een uniek secretoir fenotype dat bekend staat als het senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP). SASP omvat verschillende cytokinen, chemokinen, groeifactoren en proteasen, zoals interleukine-6 (IL-6), interleukine-8 (IL-8) en tumornecrosefactor-α (TNF-α). In het hersenweefsel van patiënten met de ziekte van Alzheimer scheiden verouderde gliacellen en neuronen grote hoeveelheden SASP-factoren uit, die omliggende immuuncellen kunnen activeren en chronische ontstekingsreacties kunnen veroorzaken. IL-6 en TNF-α bevorderen de activering van microglia, waardoor ze overgaan van een rusttoestand naar een pro-inflammatoire toestand, waardoor meer ontstekingsmediatoren vrijkomen en de neuro-inflammatie verder verergert. Deze chronische ontstekingsomgeving beschadigt neuronen, schaadt de synaptische functie en leidt tot cognitieve disfunctie.
2. Effecten op gliacellen: De veroudering van astrocyten en microglia speelt een sleutelrol bij neuro-inflammatie bij AD. Verouderende astrocyten scheiden SASP-factoren uit die de aggregatie en afzetting van β-amyloïde (Aβ) bevorderen, terwijl de klaring ervan wordt geremd. De veroudering van microglia vermindert hun vermogen om Aβ te fagocyteren, waardoor een effectieve klaring van Aβ-plaques in de hersenen wordt voorkomen. In plaats daarvan laten ze meer ontstekingsfactoren vrij, waardoor een vicieuze cirkel ontstaat die neuro-inflammatie en neurodegeneratie verergert.
Figuur 2 Markers van cellulaire veroudering zijn verhoogd in de hersenen van hTau-muizen die de tauopathie van AD modelleren.
(2) Bevordering van neurodegeneratie
1. Directe schade aan neuronen: Sommige cytokines en proteasen die worden uitgescheiden door verouderde cellen kunnen neuronen direct beschadigen. Matrixmetalloproteïnasen (MMP's) zijn een van de componenten van het senescentie-geassocieerde secretoom (SASP), dat de extracellulaire matrix en neurotransmittergerelateerde eiwitten kan afbreken, waardoor de structuur en functie van neuronen wordt verstoord. ROS geproduceerd door verouderde cellen kan ook oxidatieve schade aan neuronen veroorzaken, wat leidt tot neuronale apoptose en dood. In het hersenweefsel van AD-patiënten is neuronale veroudering nauw verbonden met celdood, wat een van de belangrijkste factoren kan zijn die bijdragen aan cognitieve disfunctie.
2. Interferentie met de transmissie van neurotransmitters: De aanwezigheid van verouderde cellen kan ook de synthese, afgifte en transmissie van neurotransmitters verstoren. Ontstekingsfactoren kunnen de synthese van acetylcholine remmen, een neurotransmitter die essentieel is voor het behoud van een normale cognitieve functie. Bovendien kunnen bepaalde factoren die worden uitgescheiden door verouderde cellen de expressie en functie van neurotransmitterreceptoren beïnvloeden, wat leidt tot abnormale neurotransmittersignalering, waardoor de communicatie en informatieverwerking tussen neuronen verder wordt belemmerd en daardoor cognitieve stoornissen worden veroorzaakt.
(3) Veranderingen in de intercellulaire communicatie
1. Abnormale paracriene signalering: Senescente cellen communiceren met omringende cellen via paracriene signalering door SASP-factoren uit te scheiden. Deze factoren kunnen de functie en het lot van aangrenzende cellen beïnvloeden, wat kan leiden tot verstoring van het intercellulaire communicatienetwerk. In het hersenweefsel van AD-patiënten kunnen SASP-factoren die worden uitgescheiden door verouderde gliacellen de neuronale groei, overleving en differentiatie beïnvloeden, terwijl ze ook de micro-omgeving van neurale stamcellen beïnvloeden, waardoor hun proliferatie en differentiatie worden geremd, waardoor neurale regeneratie- en herstelprocessen worden beïnvloed.
2. Verstoring van intercellulaire verbindingen: Senescente cellen kunnen ook intercellulaire verbindingsstructuren verstoren, zoals nauwe kruispunten en gap-junctions. In de bloed-hersenbarrière leidt veroudering van endotheelcellen tot een verminderde expressie van tight-junction-eiwitten, waardoor de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière toeneemt en schadelijke stoffen gemakkelijker het hersenweefsel kunnen binnendringen, waardoor neuro-inflammatie en neurodegeneratie worden verergerd. Gap-junctions tussen neuronen zijn cruciaal voor de overdracht van elektrische signalen en metabolische coördinatie tussen neuronen. Factoren die worden uitgescheiden door verouderde cellen kunnen de functie van gap-junctions verstoren, waardoor de gesynchroniseerde activiteit en informatieoverdracht tussen neuronen worden beïnvloed.
(4) Effecten op de micro-omgeving van neurale stamcellen
1. Remming van de proliferatie en differentiatie van neurale stamcellen: Neurale stamcellen zijn aanwezig in de hersenen van volwassen zoogdieren en hebben het vermogen om zichzelf te vernieuwen en te differentiëren tot neuronen, astrocyten en oligodendrocyten. SASP-factoren die worden uitgescheiden door verouderde cellen kunnen de micro-omgeving van neurale stamcellen veranderen, waardoor hun proliferatie en differentiatie wordt geremd. Sommige cytokines in SASP kunnen de expressie van cycline-afhankelijke kinaseremmers opreguleren, waardoor neurale stamcellen in specifieke stadia van de celcyclus tot stilstand komen en geen normale deling en differentiatie kunnen ondergaan. Ontstekingsfactoren die worden uitgescheiden door verouderde cellen kunnen ook de differentiatierichting van neurale stamcellen beïnvloeden, waardoor ze meer differentiëren in gliacellen in plaats van in neuronen, waardoor de neurale regeneratie en reparatie worden beïnvloed.
2. Impact op de migratie van neurale stamcellen: De migratie van neurale stamcellen is van cruciaal belang voor hun juiste lokalisatie en functionele activiteit in de hersenen. Bepaalde factoren die worden uitgescheiden door verouderde cellen kunnen de migratie van neurale stamcellen verstoren, waardoor ze niet kunnen migreren naar gebieden die gerepareerd moeten worden. Abnormale expressie van chemokinen kan de migratierichting van neurale stamcellen veranderen, waardoor ze de plaats van het letsel niet kunnen bereiken voor reparatie, waardoor het zelfherstellende vermogen van het zenuwstelsel wordt aangetast.
Behandelingsstrategieën voor de ziekte van Alzheimer gericht op verouderde cellen
(1) Senolytica
1. Werkingsmechanisme: Senolytica zijn een klasse verbindingen die verouderde cellen selectief kunnen elimineren. Hun werkingsmechanismen omvatten voornamelijk het induceren van apoptose van senescente cellen en het remmen van anti-apoptotische signaalroutes van senescente cellen. Dasatinib en quercetine zijn momenteel de meest bestudeerde combinaties van senolytica. Dasatinib kan de overgeactiveerde kinase-signaalroutes in verouderde cellen remmen, terwijl quercetine de effecten van dasatinib versterkt. Wanneer ze in combinatie worden gebruikt, kunnen ze selectief apoptose in verouderde cellen induceren en de accumulatie ervan in het lichaam verminderen.
2. Vooruitgang in dierexperimenten en klinische studies: In dierexperimenten verminderde de behandeling van AD-modelmuizen met senescente celklaringsmiddelen het aantal senescente cellen in de hersenen aanzienlijk, verlaagde het neuro-inflammatieniveau en verbeterde de cognitieve functie. Uit onderzoek is gebleken dat na toediening van de combinatietherapie met dasatinib en quercetine aan AD-modelmuizen de hoeveelheid Aβ-plaques in de hersenen afnam, de neuronale schade werd verminderd en het ruimtelijk leren en het geheugen verbeterden.
Figuur 3 Cellulaire veroudering als onderdeel van gezond ouder worden en AD.
(2) Senescentie-geassocieerde secretoire fenotypemodulatoren (Senomorphics)
1. Werkingsmechanisme: Senomorfen hebben tot doel de uitscheiding van SASP-factoren door verouderde cellen te reguleren, waardoor de schadelijke effecten ervan op omliggende cellen worden verminderd. Sommige ontstekingsremmende geneesmiddelen kunnen de expressie en uitscheiding van ontstekingsfactoren in SASP remmen, waardoor neuro-inflammatie wordt verlicht. Sommige verbindingen met kleine moleculen kunnen de metabolische routes van verouderde cellen reguleren, waardoor de samenstelling van SASP wordt gewijzigd om de schadelijke effecten op omliggende cellen te verzwakken.
2. Potentiële toepassingsvooruitzichten: Het voordeel van senescentie-geassocieerde secretoire fenotypemodulatoren ligt in hun vermogen om de micro-omgeving van het weefsel te verbeteren door de secretoire functie van senescente cellen te reguleren in plaats van ze direct te elimineren. Dit kan een aantal potentiële risico's vermijden die verband houden met middelen voor het opruimen van verouderde cellen, zoals niet-specifieke schade aan normale cellen. Daarom hebben senescentie-geassocieerde secretoire fenotypemodulatoren brede toepassingsmogelijkheden en kunnen ze naar voren komen als een nieuwe therapeutische strategie voor AD.
Conclusie
Senescente cellen spelen een veelzijdige rol bij het ontstaan en de progressie van de ziekte van Alzheimer. Door mechanismen zoals het induceren van neuro-inflammatie, het bevorderen van neurodegeneratie, het veranderen van de intercellulaire communicatie en het beïnvloeden van de micro-omgeving van neurale stamcellen, verergeren senescente cellen het pathologische proces van AD. Therapeutische strategieën gericht op senescente cellen, zoals de ontwikkeling van senescente celklaringsmiddelen en senescentie-geassocieerde secretoire fenotypemodulatoren, bieden nieuwe opties voor de behandeling van AD.
Bronnen
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Senescente hersenceltypen bij de ziekte van Alzheimer: pathologische mechanismen en therapeutische mogelijkheden [J]. Neurotherapeutica, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt LK. Richten op cellulaire veroudering: een potentiële therapeutische aanpak voor de ziekte van Alzheimer [J]. Huidige Moleculaire Farmacologie, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Alzheimer's amyloïde-$eta$ versnelt celveroudering en onderdrukt SIRT1 in menselijke neurale stamcellen[J]. Biomoleculen, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Senescentie, hersenontsteking en oligomeer tau veroorzaken cognitieve achteruitgang bij de ziekte van Alzheimer: bewijs uit klinische en preklinische onderzoeken [J]. Alzheimer en dementie, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Hersencellulaire veroudering in muismodellen van de ziekte van Alzheimer [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Cellulaire veroudering en ApoE4: hun gevolgen bij de ziekte van Alzheimer [J]. CNS en neurologische aandoeningen - Geneesmiddelendoelstellingen, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics in een model van de ziekte van Alzheimer [J]. Innovatie in het ouder worden, 2021,5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. De veroudering van astrocyten in een muismodel met de ziekte van Alzheimer wordt gemedieerd door TGF-$eta$1 en resulteert in neurotoxiciteit[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez VI. Anti-cel verouderingseffecten van rapamycine en hun rol bij ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer [J]. Innovatie in het ouder worden, 2019,3(Supplement_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
