Przez Cocer Peptides 
1 miesiąc temu
WSZYSTKIE ARTYKUŁY I INFORMACJE O PRODUKTACH ZNAJDUJĄCE SIĘ NA TEJ STRONIE INTERNETOWEJ SŁUŻĄ WYŁĄCZNIE DO ROZPOZNAWANIA INFORMACJI I CELÓW EDUKACYJNYCH.
Produkty udostępniane na tej stronie przeznaczone są wyłącznie do badań in vitro. Badania in vitro (łac. *w szkle*, czyli w wyrobach szklanych) przeprowadzane są poza organizmem człowieka. Produkty te nie są środkami farmaceutycznymi, nie zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i nie wolno ich stosować w celu zapobiegania lub leczenia jakichkolwiek schorzeń, chorób lub dolegliwości. Przepisy prawa surowo zabraniają wprowadzania tych produktów do organizmu człowieka lub zwierzęcia w jakiejkolwiek formie.
Przegląd
W tym artykule zbadano mechanizmy, dzięki którym starzejące się komórki przyczyniają się do wystąpienia i postępu choroby Alzheimera (AD). Choroba Alzheimera jest częstą chorobą neurodegeneracyjną, dotykającą głównie osoby starsze, charakteryzującą się postępującym upośledzeniem funkcji poznawczych i deficytami behawioralnymi. W miarę starzenia się światowej populacji częstość występowania AD stale rośnie, co stanowi znaczne obciążenie dla społeczeństwa i rodzin. Chociaż w badaniach nad chorobą Alzheimera poczyniono znaczne postępy, dokładna etiologia i patogeneza pozostają niejasne. Jako jeden z głównych czynników ryzyka AD, w ostatnich latach coraz większą uwagę poświęca się starzeniu się komórek ze względu na jego rolę w patogenezie AD. Nagromadzenie starzejących się komórek w organizmie jest ściśle związane z występowaniem i postępem różnych chorób związanych z wiekiem. Starzejące się komórki odgrywają kluczową rolę w patologicznym procesie AD, a wyjaśnienie mechanizmów ich działania ma ogromne znaczenie dla opracowania nowych metod leczenia AD.
Rycina 1. Białka chorobotwórcze choroby Alzheimera przyczyniają się do starzenia się komórek mózgowych. (a) Przegląd interakcji między starzejącymi się komórkami mózgowymi z płytkami amyloidowymi i patogennym tau. (b – e) Szczegółowy obraz każdego odpowiedniego typu komórek i cech związanych ze starzeniem się opisanych w literaturze: (b) neuron, (c) mikroglej, (d) komórka prekursorowa oligodendrocytów/oligodendrocytów, (e) astrocyt i (f) bariera krew-mózg (BBB) obejmująca komórki śródbłonka, perycyty i astrocyty, wykazująca upośledzoną integralność BBB w AD.
Przegląd starzejących się komórek
(1) Definicja i charakterystyka starzejących się komórek
Starzenie się oznacza nieodwracalne zatrzymanie wzrostu komórek po przejściu określonej liczby podziałów lub ekspozycji na różne czynniki stresowe (takie jak stres oksydacyjny, uszkodzenie DNA, skrócenie telomerów itp.). Starzejące się komórki wykazują unikalne cechy fenotypowe, w tym zwiększoną objętość komórek, spłaszczenie i podwyższoną aktywność β-galaktozydazy (β-gal), która jest powszechnie stosowanym markerem biologicznym do identyfikacji starzejących się komórek. Dodatkowo starzejące się komórki wykazują zwiększoną ekspresję inhibitorów kinaz zależnych od cyklin (takich jak p16INK4a i p21Cip1), które hamują postęp cyklu komórkowego, powodując zatrzymanie komórek w fazie G1 lub G2/M, a tym samym zapobiegając dalszemu podziałowi.
Mechanizmy powstawania starzejących się komórek
1. Stres oksydacyjny i uszkodzenie DNA: Stres oksydacyjny jest kluczowym czynnikiem wywołującym starzenie się komórek. W normalnych warunkach fizjologicznych wytwarzanie i usuwanie reaktywnych form tlenu (ROS) w komórkach znajduje się w dynamicznej równowadze. Jednakże wraz z wiekiem lub w pewnych stanach patologicznych zwiększona produkcja ROS prowadzi do uszkodzenia DNA. Kiedy uszkodzenia DNA kumulują się do pewnego stopnia i nie można ich skutecznie naprawić, aktywowanych jest szereg szlaków sygnałowych, takich jak szlaki sygnałowe p53-p21 i p16-Rb, co powoduje, że komórki wchodzą w stan starzenia. W tkance mózgowej pacjentów z chorobą Alzheimera poziom stresu oksydacyjnego jest znacznie podwyższony, co prowadzi do zwiększonego uszkodzenia DNA w neuronach i komórkach glejowych, co z kolei powoduje starzenie się komórek.
2. Skracanie telomerów: Telomery to powtarzające się sekwencje DNA na końcach chromosomów, które stopniowo skracają się wraz z podziałem komórki. Kiedy telomery skracają się do określonej długości, wyzwalają sygnały starzenia. W nerwowych komórkach macierzystych skrócenie telomerów jest ściśle związane z początkiem starzenia się, co może upośledzać zdolność neuronalnych komórek macierzystych do samoodnawiania i różnicowania, wpływając w ten sposób na prawidłowy rozwój i funkcjonowanie układu nerwowego.
Mechanizm działania starzejących się komórek w chorobie Alzheimera
(1) Indukcja zapalenia układu nerwowego
1. Rola fenotypu wydzielniczego związanego ze starzeniem się (SASP): Starzejące się komórki wykazują unikalny fenotyp wydzielniczy znany jako fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem się (SASP). SASP obejmuje różne cytokiny, chemokiny, czynniki wzrostu i proteazy, takie jak interleukina-6 (IL-6), interleukina-8 (IL-8) i czynnik martwicy nowotworu-α (TNF-α). W tkance mózgowej pacjentów z chorobą Alzheimera starzejące się komórki glejowe i neurony wydzielają duże ilości czynników SASP, które mogą aktywować otaczające komórki odpornościowe i wywoływać przewlekłe reakcje zapalne. IL-6 i TNF-α sprzyjają aktywacji mikrogleju, powodując ich przejście ze stanu spoczynku do stanu prozapalnego, uwalniając więcej mediatorów stanu zapalnego i dodatkowo zaostrzając zapalenie układu nerwowego. To przewlekłe środowisko zapalne uszkadza neurony, upośledza funkcje synaptyczne i prowadzi do dysfunkcji poznawczych.
2. Wpływ na komórki glejowe: Starzenie się astrocytów i mikrogleju odgrywa kluczową rolę w zapaleniu układu nerwowego w AD. Starzejące się astrocyty wydzielają czynniki SASP, które promują agregację i odkładanie β-amyloidu (Aβ), jednocześnie hamując jego usuwanie. Starzenie się mikrogleju zmniejsza ich zdolność do fagocytozy Aβ, uniemożliwiając skuteczne usuwanie płytek Aβ w mózgu. Zamiast tego uwalniają więcej czynników zapalnych, tworząc błędne koło, które zaostrza zapalenie układu nerwowego i neurodegenerację.
Rycina 2 Zwiększenie markerów starzenia komórkowego w mózgach myszy hTau modelujących tauopatię AD.
(2) Promowanie neurodegeneracji
1. Bezpośrednie uszkodzenie neuronów: Niektóre cytokiny i proteazy wydzielane przez starzejące się komórki mogą bezpośrednio uszkadzać neurony. Metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej (MMP) są jednym ze składników sekretomu związanego ze starzeniem się (SASP), który może degradować macierz zewnątrzkomórkową i białka związane z neuroprzekaźnikami, zaburzając strukturę i funkcję neuronów. RFT wytwarzane przez starzejące się komórki mogą również powodować uszkodzenia oksydacyjne neuronów, prowadząc do apoptozy i śmierci neuronów. W tkance mózgowej pacjentów z AD starzenie się neuronów jest ściśle powiązane ze śmiercią komórek, co może być jednym z kluczowych czynników przyczyniających się do dysfunkcji funkcji poznawczych.
2. Zakłócenia w transmisji neuroprzekaźników: Obecność starzejących się komórek może również zakłócać syntezę, uwalnianie i przekazywanie neuroprzekaźników. Czynniki zapalne mogą hamować syntezę acetylocholiny, neuroprzekaźnika niezbędnego do utrzymania prawidłowych funkcji poznawczych. Ponadto pewne czynniki wydzielane przez starzejące się komórki mogą wpływać na ekspresję i funkcję receptorów neuroprzekaźników, prowadząc do nieprawidłowej sygnalizacji neuroprzekaźników, co dodatkowo pogarsza komunikację i przetwarzanie informacji między neuronami, a tym samym powoduje zaburzenia funkcji poznawczych.
(3) Zmiany w komunikacji międzykomórkowej
1. Nieprawidłowa sygnalizacja parakrynna: Starzejące się komórki komunikują się z otaczającymi komórkami poprzez sygnalizację parakrynną, wydzielając czynniki SASP. Czynniki te mogą wpływać na funkcjonowanie i los sąsiadujących komórek, prowadząc do zakłócenia międzykomórkowej sieci komunikacyjnej. W tkance mózgowej pacjentów z AD czynniki SASP wydzielane przez starzejące się komórki glejowe mogą wpływać na wzrost, przeżycie i różnicowanie neuronów, a także wpływać na mikrośrodowisko nerwowych komórek macierzystych, hamując ich proliferację i różnicowanie, wpływając w ten sposób na procesy regeneracji i naprawy neuronów.
2. Zakłócenie połączeń międzykomórkowych: Starzejące się komórki mogą również zakłócać struktury połączeń międzykomórkowych, takie jak połączenia ścisłe i połączenia szczelinowe. W barierze krew-mózg starzenie się komórek śródbłonka prowadzi do zmniejszenia ekspresji białek połączeń ścisłych, zwiększając przepuszczalność bariery krew-mózg i ułatwiając szkodliwym substancjom przedostawanie się do tkanki mózgowej, zaostrzając zapalenie układu nerwowego i neurodegenerację. Połączenia szczelinowe między neuronami mają kluczowe znaczenie dla przekazywania sygnałów elektrycznych i koordynacji metabolicznej między neuronami. Czynniki wydzielane przez starzejące się komórki mogą zakłócać funkcję połączeń szczelinowych, wpływając na zsynchronizowaną aktywność i przekazywanie informacji między neuronami.
(4) Wpływ na mikrośrodowisko nerwowych komórek macierzystych
1. Hamowanie proliferacji i różnicowania nerwowych komórek macierzystych: Nerwowe komórki macierzyste są obecne w mózgach dorosłych ssaków i mają zdolność do samoodnawiania i różnicowania się w neurony, astrocyty i oligodendrocyty. Czynniki SASP wydzielane przez starzejące się komórki mogą zmieniać mikrośrodowisko nerwowych komórek macierzystych, hamując ich proliferację i różnicowanie. Niektóre cytokiny w SASP mogą zwiększać ekspresję inhibitorów kinaz zależnych od cyklin, powodując zatrzymanie nerwowych komórek macierzystych na określonych etapach cyklu komórkowego i niezdolność do normalnego podziału i różnicowania. Czynniki zapalne wydzielane przez starzejące się komórki mogą również wpływać na kierunek różnicowania nerwowych komórek macierzystych, powodując ich różnicowanie bardziej w komórki glejowe niż neurony, wpływając w ten sposób na regenerację i naprawę neuronów.
2. Wpływ na migrację nerwowych komórek macierzystych: Migracja nerwowych komórek macierzystych ma kluczowe znaczenie dla ich właściwej lokalizacji i aktywności funkcjonalnej w mózgu. Pewne czynniki wydzielane przez starzejące się komórki mogą zakłócać migrację nerwowych komórek macierzystych, uniemożliwiając ich migrację do obszarów wymagających naprawy. Nieprawidłowa ekspresja chemokin może zmienić kierunek migracji nerwowych komórek macierzystych, uniemożliwiając im dotarcie do miejsca uszkodzenia w celu naprawy, a tym samym osłabiając zdolność układu nerwowego do samonaprawy.
Strategie leczenia choroby Alzheimera ukierunkowane na starzejące się komórki
(1) Senolityki
1. Mechanizm działania: Senolityki to klasa związków, które mogą selektywnie eliminować starzejące się komórki. Ich mechanizmy działania obejmują przede wszystkim wywoływanie apoptozy starzejących się komórek i hamowanie antyapoptotycznych szlaków sygnałowych starzejących się komórek. Dazatynib i kwercetyna to obecnie najczęściej badane połączenia senolityków. Dazatynib może hamować nadaktywne szlaki sygnałowe kinaz w starzejących się komórkach, podczas gdy kwercetyna nasila działanie dazatynibu. Stosowane łącznie mogą selektywnie indukować apoptozę w starzejących się komórkach i zmniejszać ich gromadzenie się w organizmie.
2. Postęp w doświadczeniach na zwierzętach i badaniach klinicznych: W doświadczeniach na zwierzętach leczenie myszy z AD za pomocą środków usuwających starzejące się komórki znacznie zmniejszyło liczbę starzejących się komórek w mózgu, obniżyło poziom zapalenia układu nerwowego i poprawiło funkcje poznawcze. Badania wykazały, że po podaniu terapii skojarzonej dazatynibem i kwercetyną myszom modelowym AD, ilość płytek Aβ w mózgu zmniejszyła się, uszkodzenia neuronów uległy zmniejszeniu oraz poprawiły się zdolności uczenia się przestrzennego i pamięci.
Rycina 3 Starzenie się komórkowe jako składnik zdrowego starzenia się i choroby Alzheimera.
(2) Modulatory fenotypu wydzielniczego związane ze starzeniem się (senomorfiki)
1. Mechanizm działania: Senomorfiki mają na celu regulację wydzielania czynników SASP przez starzejące się komórki, zmniejszając ich szkodliwy wpływ na otaczające komórki. Niektóre leki przeciwzapalne mogą hamować ekspresję i wydzielanie czynników zapalnych w SASP, łagodząc zapalenie układu nerwowego. Niektóre związki drobnocząsteczkowe mogą regulować szlaki metaboliczne starzejących się komórek, zmieniając skład SASP, aby osłabić jego szkodliwy wpływ na otaczające komórki.
2. Potencjalne perspektywy zastosowania: Zaletą modulatorów fenotypu wydzielniczego związanych ze starzeniem się jest ich zdolność do poprawy mikrośrodowiska tkankowego poprzez regulację funkcji wydzielniczej starzejących się komórek, a nie ich bezpośrednią eliminację. Może to pozwolić uniknąć pewnych potencjalnych zagrożeń związanych ze środkami usuwającymi starzejące się komórki, takich jak niespecyficzne uszkodzenie normalnych komórek. Dlatego modulatory fenotypu wydzielniczego związane ze starzeniem się mają szerokie perspektywy zastosowania i mogą stać się nową strategią terapeutyczną w leczeniu AD.
Wniosek
Starzejące się komórki odgrywają wielostronną rolę w powstawaniu i postępie choroby Alzheimera. Poprzez mechanizmy takie jak wywoływanie zapalenia układu nerwowego, promowanie neurodegeneracji, zmiana komunikacji międzykomórkowej i wpływanie na mikrośrodowisko nerwowych komórek macierzystych, starzejące się komórki zaostrzają patologiczny proces AD. Strategie terapeutyczne ukierunkowane na starzejące się komórki, takie jak rozwój środków usuwających starzejące się komórki i związanych ze starzeniem się modulatorów fenotypu wydzielniczego, oferują nowe możliwości leczenia AD.
Źródła
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Typy starzejących się komórek mózgowych w chorobie Alzheimera: mechanizmy patologiczne i możliwości terapeutyczne [J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Celowanie w starzenie się komórek: potencjalne podejście terapeutyczne w chorobie Alzheimera [J]. Current Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H i in. Amyloid-$eta$ choroby Alzheimera przyspiesza starzenie się komórek i tłumi SIRT1 w ludzkich nerwowych komórkach macierzystych[J]. Biomolekuły, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M i in. Starzenie się, zapalenie mózgu i oligomeryczne tau powodują pogorszenie funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera: dowody z badań klinicznych i przedklinicznych [J]. Choroba Alzheimera i demencja, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z i in. Starzenie się komórek mózgu w mysich modelach choroby Alzheimera [J]. Geroscience, 2022, 44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L i in. Starzenie się komórkowe i ApoE4: ich konsekwencje w chorobie Alzheimera [J]. Cns i zaburzenia neurologiczne – cele narkotykowe, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolityki w modelu choroby Alzheimera [J]. Innowacje w starzeniu się, 2021, 5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E i in. W starzeniu się astrocytów w mysim modelu choroby Alzheimera pośredniczy TGF-$eta$1 i powoduje to neurotoksyczność[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez VI. Przeciwstarzeniowe działanie rapamycyny i jej rola w chorobach, w tym w chorobie Alzheimera [J]. Innowacje w starzeniu się, 2019,3(Suplement_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
