Od Cocer Peptides 
pred mesiacom
VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.
Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.
Prehľad
Tento článok skúma mechanizmy, ktorými starnúce bunky prispievajú k nástupu a progresii Alzheimerovej choroby (AD). Alzheimerova choroba je bežná neurodegeneratívna porucha postihujúca primárne starších ľudí, charakterizovaná progresívnym kognitívnym poškodením a poruchami správania. Ako globálna populácia starne, výskyt AD každoročne narastá, čo predstavuje značnú záťaž pre spoločnosť a rodiny. Hoci sa vo výskume AD dosiahol významný pokrok, presná etiológia a patogenéza zostávajú nejasné. Ako jeden z primárnych rizikových faktorov pre AD si bunková senescencia v posledných rokoch získala zvýšenú pozornosť pre svoju úlohu v patogenéze AD. Hromadenie senescentných buniek v tele je úzko spojené so vznikom a progresiou rôznych chorôb súvisiacich s vekom. Senescentné bunky hrajú kľúčovú úlohu v patologickom procese AD a objasnenie ich mechanizmov účinku má veľký význam pre vývoj nových spôsobov liečby AD.
Obrázok 1. Patogénne proteíny Alzheimerovej choroby prispievajú k starnutiu mozgových buniek. (a) Prehľad interakcie medzi senescentnými mozgovými bunkami s amyloidnými plakmi a patogénnym tau. (b–e) Podrobný pohľad na každý príslušný typ bunky a vlastnosti súvisiace so starnutím uvedené v literatúre: (b) neurón, (c) mikroglia, (d) prekurzorová bunka oligodendrocytov/oligodendrocytov, (e) astrocyt a (f) hematoencefalická bariéra (BBB) s endotelovými bunkami, pericytmi, astrocytmi demonštrujúcim integritu BBB.
Prehľad senescentných buniek
(1) Definícia a charakteristika starnúcich buniek
Senescencia označuje nezvratné zastavenie rastu buniek po tom, čo prešli určitým počtom delení alebo boli vystavené rôznym stresovým faktorom (ako je oxidačný stres, poškodenie DNA, skrátenie telomér atď.). Senescentné bunky vykazujú jedinečné fenotypové charakteristiky, vrátane zvýšeného objemu buniek, sploštenia a zvýšenej aktivity β-galaktozidázy (β-gal), čo je bežne používaný biologický marker na identifikáciu starnúcich buniek. Okrem toho starnúce bunky vykazujú upreguláciu cyklín-dependentných kinázových inhibítorov (ako sú p16INK4a a p21Cip1), ktoré inhibujú progresiu bunkového cyklu, čo spôsobuje zastavenie buniek vo fáze G1 alebo G2/M, a tým bráni ďalšiemu deleniu.
Mechanizmy tvorby starnúcich buniek
1. Oxidačný stres a poškodenie DNA: Oxidačný stres je kľúčovým induktorom bunkovej starnutia. Za normálnych fyziologických podmienok je produkcia a klírens reaktívnych foriem kyslíka (ROS) v bunkách v dynamickej rovnováhe. Avšak so starnutím alebo za určitých patologických stavov zvýšená produkcia ROS vedie k poškodeniu DNA. Keď sa poškodenie DNA nahromadí do určitej miery a nedá sa účinne opraviť, aktivuje sa séria signálnych dráh, ako sú signálne dráhy p53-p21 a p16-Rb, čo vedie bunky k tomu, aby vstúpili do senescentného stavu. V mozgovom tkanive pacientov s Alzheimerovou chorobou sú hladiny oxidačného stresu výrazne zvýšené, čo vedie k zvýšenému poškodeniu DNA v neurónoch a gliových bunkách, čo následne indukuje starnutie buniek.
2. Skrátenie telomér: Teloméry sú opakujúce sa sekvencie DNA na koncoch chromozómov, ktoré sa postupne skracujú delením buniek. Keď sa teloméry skracujú na určitú dĺžku, spúšťajú signály starnutia. V nervových kmeňových bunkách je skrátenie telomér úzko spojené s nástupom starnutia, čo môže zhoršiť schopnosť samoobnovy a diferenciácie nervových kmeňových buniek, a tým ovplyvniť normálny vývoj a funkciu nervového systému.
Mechanizmus účinku senescentných buniek pri Alzheimerovej chorobe
(1) Vyvolanie neurozápalu
1. Úloha senescenčného sekrečného fenotypu (SASP): Senescentné bunky vykazujú jedinečný sekrečný fenotyp známy ako senescenčný sekrečný fenotyp (SASP). SASP obsahuje rôzne cytokíny, chemokíny, rastové faktory a proteázy, ako je interleukín-6 (IL-6), interleukín-8 (IL-8) a tumor nekrotizujúci faktor-a (TNF-a). V mozgovom tkanive pacientov s Alzheimerovou chorobou senescentné gliové bunky a neuróny vylučujú veľké množstvo SASP faktorov, ktoré môžu aktivovať okolité imunitné bunky a spustiť chronické zápalové reakcie. IL-6 a TNF-α podporujú aktiváciu mikroglií, čo spôsobuje ich prechod z pokojového stavu do prozápalového stavu, čím sa uvoľňuje viac zápalových mediátorov a ďalej sa zhoršuje neurozápal. Toto chronické zápalové prostredie poškodzuje neuróny, zhoršuje synaptickú funkciu a vedie ku kognitívnej dysfunkcii.
2. Účinky na gliové bunky: Starnutie astrocytov a mikroglií hrá kľúčovú úlohu v neurozápale AD. Starnúce astrocyty vylučujú faktory SASP, ktoré podporujú agregáciu a ukladanie β-amyloidu (Aβ), pričom inhibujú jeho klírens. Starnutie mikroglií znižuje ich schopnosť fagocytovať Ap, čím bráni účinnému odstraňovaniu Ap plakov v mozgu. Namiesto toho uvoľňujú viac zápalových faktorov, čím vytvárajú začarovaný kruh, ktorý zhoršuje neurozápal a neurodegeneráciu.
Obrázok 2 Markery bunkovej starnutia sú zvýšené v mozgoch hTau myší modelujúcich tauopatiu AD.
(2) Podpora neurodegenerácie
1. Priame poškodenie neurónov: Niektoré cytokíny a proteázy vylučované senescentnými bunkami môžu priamo poškodiť neuróny. Matrixové metaloproteinázy (MMP) sú jednou zo zložiek senescenčného sekretómu (SASP), ktorý môže degradovať extracelulárnu matricu a proteíny súvisiace s neurotransmitermi, čím narúša štruktúru a funkciu neurónov. ROS produkované senescentnými bunkami môže tiež spôsobiť oxidačné poškodenie neurónov, čo vedie k apoptóze neurónov a smrti. V mozgovom tkanive pacientov s AD je starnutie neurónov úzko spojené s bunkovou smrťou, čo môže byť jedným z kľúčových faktorov prispievajúcich ku kognitívnej dysfunkcii.
2. Interferencia s prenosom neurotransmiterov: Prítomnosť starnúcich buniek môže tiež narušiť syntézu, uvoľňovanie a prenos neurotransmiterov. Zápalové faktory môžu inhibovať syntézu acetylcholínu, neurotransmiteru nevyhnutného na udržanie normálnej kognitívnej funkcie. Okrem toho určité faktory vylučované senescentnými bunkami môžu ovplyvniť expresiu a funkciu neurotransmiterových receptorov, čo vedie k abnormálnej neurotransmiterovej signalizácii, ďalej zhoršuje komunikáciu a spracovanie informácií medzi neurónmi, a tým spúšťa kognitívne poruchy.
(3) Zmeny v medzibunkovej komunikácii
1. Abnormálna parakrinná signalizácia: Senescentné bunky komunikujú s okolitými bunkami prostredníctvom parakrinnej signalizácie vylučovaním SASP faktorov. Tieto faktory môžu ovplyvniť funkciu a osud susedných buniek, čo vedie k narušeniu medzibunkovej komunikačnej siete. V mozgovom tkanive pacientov s AD môžu faktory SASP vylučované senescentnými gliovými bunkami ovplyvniť rast neurónov, prežitie a diferenciáciu, pričom môžu tiež ovplyvniť mikroprostredie nervových kmeňových buniek, inhibovať ich proliferáciu a diferenciáciu, čím ovplyvňujú procesy regenerácie a opravy nervov.
2. Narušenie medzibunkových spojení: Senescentné bunky môžu tiež narušiť štruktúry medzibunkových spojení, ako sú tesné spojenia a medzerové spojenia. V hematoencefalickej bariére starnutie endotelových buniek vedie k zníženej expresii proteínov s tesným spojením, čím sa zvyšuje permeabilita hematoencefalickej bariéry a umožňuje škodlivým látkam ľahšie prenikať do mozgového tkaniva, čím sa zhoršuje neurozápal a neurodegenerácia. Medzerové spojenia medzi neurónmi sú kľúčové pre prenos elektrických signálov a metabolickú koordináciu medzi neurónmi. Faktory vylučované senescentnými bunkami môžu narušiť funkciu medzerových spojov, čo ovplyvňuje synchronizovanú aktivitu a prenos informácií medzi neurónmi.
(4) Účinky na mikroprostredie nervových kmeňových buniek
1. Inhibícia proliferácie a diferenciácie nervových kmeňových buniek: Nervové kmeňové bunky sú prítomné v mozgu dospelých cicavcov a majú schopnosť samoobnovy a diferenciácie na neuróny, astrocyty a oligodendrocyty. Faktory SASP vylučované starnúcimi bunkami môžu meniť mikroprostredie nervových kmeňových buniek a inhibovať ich proliferáciu a diferenciáciu. Niektoré cytokíny v SASP môžu upregulovať expresiu inhibítorov cyklín-dependentných kináz, čo spôsobuje, že nervové kmeňové bunky sa zastavia v špecifických štádiách bunkového cyklu a nie sú schopné podstúpiť normálne delenie a diferenciáciu. Zápalové faktory vylučované starnúcimi bunkami môžu tiež ovplyvniť smer diferenciácie nervových kmeňových buniek, čo spôsobuje, že sa diferencujú skôr na gliové bunky ako na neuróny, čím ovplyvňujú regeneráciu a opravu nervov.
2. Vplyv na migráciu nervových kmeňových buniek: Migrácia nervových kmeňových buniek je rozhodujúca pre ich správnu lokalizáciu a funkčnú aktivitu v mozgu. Určité faktory vylučované senescentnými bunkami môžu interferovať s migráciou nervových kmeňových buniek, čím im bránia v migrácii do oblastí vyžadujúcich opravu. Abnormálna expresia chemokínov môže zmeniť smer migrácie nervových kmeňových buniek, čím im zabráni dostať sa na miesto poškodenia na opravu, čím sa naruší schopnosť samoopravy nervového systému.
Stratégie liečby Alzheimerovej choroby zamerané na starnúce bunky
(1) Senolytiká
1. Mechanizmus účinku: Senolytiká sú triedou zlúčenín, ktoré môžu selektívne eliminovať starnúce bunky. Ich mechanizmy účinku primárne zahŕňajú vyvolanie apoptózy starnúcich buniek a inhibíciu antiapoptotických signálnych dráh starnúcich buniek. Dasatinib a kvercetín sú v súčasnosti najviac skúmanými kombináciami senolytík. Dasatinib môže inhibovať nadmerne aktivované kinázové signálne dráhy v starnúcich bunkách, zatiaľ čo kvercetín zvyšuje účinky dasatinibu. Ak sa použijú v kombinácii, môžu selektívne vyvolať apoptózu v starnúcich bunkách a znížiť ich akumuláciu v tele.
2. Pokrok v pokusoch na zvieratách a klinických štúdiách: Pri pokusoch na zvieratách liečba AD modelových myší činidlami na odstraňovanie starnúcich buniek významne znížila počet starnúcich buniek v mozgu, znížila hladiny neurozápalov a zlepšila kognitívne funkcie. Štúdie zistili, že po podaní kombinovanej terapie dasatinibom a kvercetínom modelovým myšiam s AD sa množstvo Ap plakov v mozgu znížilo, poškodenie neurónov sa znížilo a zlepšili sa schopnosti priestorového učenia a pamäte.
Obrázok 3 Starnutie buniek ako súčasť zdravého starnutia a AD.
(2) Modulátory sekrečného fenotypu súvisiace so starnutím (Senomorphics)
1. Mechanizmus účinku: Senomorfiká majú za cieľ regulovať sekréciu SASP faktorov starnúcimi bunkami, čím sa znižujú ich škodlivé účinky na okolité bunky. Niektoré protizápalové lieky môžu inhibovať expresiu a sekréciu zápalových faktorov v SASP, čím zmierňujú neurozápal. Niektoré zlúčeniny s malými molekulami môžu regulovať metabolické dráhy starnúcich buniek, pričom menia zloženie SASP, aby sa oslabili jeho škodlivé účinky na okolité bunky.
2. Potenciálne aplikačné vyhliadky: Výhoda modulátorov senescenčného fenotypu spojených so starnutím spočíva v ich schopnosti zlepšiť tkanivové mikroprostredie reguláciou sekrečnej funkcie starnúcich buniek a nie ich priamou elimináciou. To môže zabrániť niektorým potenciálnym rizikám spojeným s látkami na odstraňovanie starnúcich buniek, ako je nešpecifické poškodenie normálnych buniek. Modulátory sekrečného fenotypu spojené so senescenciou preto majú široké aplikačné vyhliadky a môžu sa objaviť ako nová terapeutická stratégia pre AD.
Záver
Senescentné bunky zohrávajú mnohostrannú úlohu pri nástupe a progresii Alzheimerovej choroby. Prostredníctvom mechanizmov, ako je vyvolanie neurozápalu, podpora neurodegenerácie, zmena medzibunkovej komunikácie a ovplyvňovanie mikroprostredia nervových kmeňových buniek, starnúce bunky zhoršujú patologický proces AD. Terapeutické stratégie zamerané na starnúce bunky, ako je vývoj činidiel na odstraňovanie starnúcich buniek a modulátorov sekrečných fenotypov spojených so starnutím, ponúkajú nové možnosti liečby AD.
Zdroje
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Senescentné typy mozgových buniek pri Alzheimerovej chorobe: Patologické mechanizmy a terapeutické príležitosti[J]. Neuroterapeutika, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Zacielenie na bunkovú starnutie: Potenciálny terapeutický prístup k Alzheimerovej chorobe[J]. Current Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H a kol. Alzheimerov amyloid-$eta$ urýchľuje starnutie buniek a potláča SIRT1 v ľudských nervových kmeňových bunkách[J]. Biomolekuly, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S., Senapati S., Haque M. a kol. Starnutie, zápal mozgu a oligomérny tau vedú k poklesu kognitívnych funkcií pri Alzheimerovej chorobe: Dôkazy z klinických a predklinických štúdií [J]. Alzheimerova choroba a demencia, 2023, 20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z a kol. Senescencia mozgových buniek u myších modelov Alzheimerovej choroby [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Bunková senescencia a ApoE4: Ich dôsledky pri Alzheimerovej chorobe[J]. Cns & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics v modeli Alzheimerovej choroby[J]. Inovácie v starnutí, 2021, 5(doplnok_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, a kol. Starnutie astrocytov na myšom modeli Alzheimerovej choroby je sprostredkované TGF-$eta$1 a vedie k neurotoxicite[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Účinky rapamycínu proti starnutiu buniek a ich úloha pri ochoreniach vrátane Alzheimerovej choroby [J]. Inovácie v starnutí, 2019, 3(dodatok_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
