Por Cocer Peptides 
hace 1 mes
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Descripción general
Este artículo explora los mecanismos por los cuales las células senescentes contribuyen a la aparición y progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA). La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo común que afecta principalmente a las personas mayores y se caracteriza por un deterioro cognitivo progresivo y déficits de conducta. A medida que la población mundial envejece, la incidencia de la EA continúa aumentando anualmente, lo que impone una carga significativa a la sociedad y las familias. Aunque se han logrado avances significativos en la investigación de la EA, la etiología y patogénesis exactas aún no están claras. Como uno de los principales factores de riesgo de la EA, la senescencia celular ha atraído cada vez más atención en los últimos años por su papel en la patogénesis de la EA. La acumulación de células senescentes en el cuerpo está estrechamente asociada con la aparición y progresión de diversas enfermedades relacionadas con la edad. Las células senescentes desempeñan un papel crucial en el proceso patológico de la EA y dilucidar sus mecanismos de acción es de gran importancia para el desarrollo de nuevos tratamientos para la EA.
Figura 1. Las proteínas patógenas de la enfermedad de Alzheimer contribuyen a la senescencia de las células cerebrales. (a) Descripción general de la interacción entre las células cerebrales senescentes con placas amiloides y tau patógena. (b – e) Vista detallada de cada tipo de célula respectivo y características asociadas a la senescencia reportadas en la literatura: (b) neurona, (c) microglía, (d) célula precursora de oligodendrocitos/oligodendrocitos, (e) astrocito y (f) barrera hematoencefálica (BHE) con células endoteliales, pericitos y astrocitos, lo que demuestra una integridad comprometida de la BHE en la EA.
Descripción general de las células senescentes
(1) Definición y características de las células senescentes
La senescencia se refiere a la detención irreversible del crecimiento de las células después de sufrir un cierto número de divisiones o de estar expuestas a diversos factores de estrés (como estrés oxidativo, daño del ADN, acortamiento de los telómeros, etc.). Las células senescentes exhiben características fenotípicas únicas, que incluyen un mayor volumen celular, aplanamiento y actividad elevada de β-galactosidasa (β-gal), que es un marcador biológico comúnmente utilizado para identificar células senescentes. Además, las células senescentes exhiben una regulación positiva de los inhibidores de la quinasa dependientes de ciclina (como p16INK4a y p21Cip1), que inhiben la progresión del ciclo celular, lo que hace que las células se detengan en la fase G1 o en la fase G2/M y, por lo tanto, previenen una mayor división.
Mecanismos de formación de células senescentes
1. Estrés oxidativo y daño al ADN: el estrés oxidativo es un inductor clave de la senescencia celular. En condiciones fisiológicas normales, la producción y eliminación de especies reactivas de oxígeno (ROS) dentro de las células están en equilibrio dinámico. Sin embargo, con el envejecimiento o en determinadas condiciones patológicas, el aumento de la producción de ROS provoca daños en el ADN. Cuando el daño del ADN se acumula hasta cierto punto y no puede repararse eficazmente, se activan una serie de vías de señalización, como las vías de señalización p53-p21 y p16-Rb, lo que hace que las células entren en un estado senescente. En el tejido cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer, los niveles de estrés oxidativo están significativamente elevados, lo que provoca un mayor daño al ADN en las neuronas y las células gliales, lo que a su vez induce la senescencia celular.
2. Acortamiento de los telómeros: Los telómeros son secuencias repetitivas de ADN en los extremos de los cromosomas que se acortan gradualmente con la división celular. Cuando los telómeros se acortan hasta cierta longitud, desencadenan señales de senescencia. En las células madre neurales, el acortamiento de los telómeros está estrechamente asociado con el inicio de la senescencia, lo que puede afectar la capacidad de autorrenovación y diferenciación de las células madre neurales, afectando así el desarrollo y la función normales del sistema nervioso.
El mecanismo de acción de las células senescentes en la enfermedad de Alzheimer
(1) Inducción de neuroinflamación
1. El papel del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP): Las células senescentes exhiben un fenotipo secretor único conocido como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). SASP comprende varias citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y proteasas, como la interleucina-6 (IL-6), la interleucina-8 (IL-8) y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). En el tejido cerebral de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, las células y neuronas gliales senescentes secretan grandes cantidades de factores SASP, que pueden activar las células inmunes circundantes y desencadenar respuestas inflamatorias crónicas. La IL-6 y el TNF-α promueven la activación de la microglía, lo que hace que pasen de un estado inactivo a un estado proinflamatorio, liberando más mediadores inflamatorios y exacerbando aún más la neuroinflamación. Este entorno inflamatorio crónico daña las neuronas, altera la función sináptica y conduce a una disfunción cognitiva.
2. Efectos sobre las células gliales: el envejecimiento de los astrocitos y la microglia juega un papel clave en la neuroinflamación de la EA. Los astrocitos envejecidos secretan factores SASP que promueven la agregación y el depósito de β-amiloide (Aβ) al tiempo que inhiben su eliminación. El envejecimiento de la microglía reduce su capacidad para fagocitar Aβ, impidiendo la eliminación eficaz de las placas de Aβ en el cerebro. En cambio, liberan más factores inflamatorios, creando un círculo vicioso que exacerba la neuroinflamación y la neurodegeneración.
Figura 2 Los marcadores de senescencia celular aumentan en el cerebro de ratones hTau que modelan la tauopatía de la EA.
(2) Promoción de la neurodegeneración
1. Daño directo a las neuronas: algunas citocinas y proteasas secretadas por células senescentes pueden dañar directamente las neuronas. Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son uno de los componentes del secretoma asociado a la senescencia (SASP), que puede degradar la matriz extracelular y las proteínas relacionadas con los neurotransmisores, alterando la estructura y función de las neuronas. Las ROS producidas por las células senescentes también pueden causar daño oxidativo a las neuronas, provocando apoptosis y muerte neuronal. En el tejido cerebral de los pacientes con EA, la senescencia neuronal está estrechamente asociada con la muerte celular, que puede ser uno de los factores clave que contribuyen a la disfunción cognitiva.
2. Interferencia con la transmisión de neurotransmisores: la presencia de células senescentes también puede alterar la síntesis, liberación y transmisión de neurotransmisores. Los factores inflamatorios pueden inhibir la síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor esencial para mantener la función cognitiva normal. Además, ciertos factores secretados por las células senescentes pueden afectar la expresión y función de los receptores de neurotransmisores, lo que lleva a una señalización anormal de los neurotransmisores, lo que perjudica aún más la comunicación y el procesamiento de información entre las neuronas y, por lo tanto, provoca deterioros cognitivos.
(3) Cambios en la comunicación intercelular
1. Señalización paracrina anormal: las células senescentes se comunican con las células circundantes mediante señalización paracrina mediante la secreción de factores SASP. Estos factores pueden afectar la función y el destino de las células vecinas, provocando la interrupción de la red de comunicación intercelular. En el tejido cerebral de pacientes con EA, los factores SASP secretados por células gliales senescentes pueden afectar el crecimiento, la supervivencia y la diferenciación neuronal, al mismo tiempo que influyen en el microambiente de las células madre neurales, inhibiendo su proliferación y diferenciación, afectando así los procesos de regeneración y reparación neural.
2. Interrupción de las conexiones intercelulares: las células senescentes también pueden alterar las estructuras de conexión intercelular, como las uniones estrechas y las uniones en hendidura. En la barrera hematoencefálica, la senescencia de las células endoteliales conduce a una expresión reducida de proteínas de unión estrecha, lo que aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y permite que sustancias nocivas entren más fácilmente en el tejido cerebral, exacerbando la neuroinflamación y la neurodegeneración. Las uniones entre neuronas son cruciales para la transmisión de señales eléctricas y la coordinación metabólica entre neuronas. Los factores secretados por las células senescentes pueden alterar la función de las uniones comunicantes, afectando la actividad sincronizada y la transmisión de información entre las neuronas.
(4) Efectos sobre el microambiente de las células madre neurales.
1. Inhibición de la proliferación y diferenciación de las células madre neurales: las células madre neurales están presentes en el cerebro de los mamíferos adultos y tienen la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse en neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. Los factores SASP secretados por células senescentes pueden alterar el microambiente de las células madre neurales, inhibiendo su proliferación y diferenciación. Algunas citoquinas en SASP pueden regular positivamente la expresión de inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, lo que hace que las células madre neurales se detengan en etapas específicas del ciclo celular y no puedan sufrir una división y diferenciación normales. Los factores inflamatorios secretados por las células senescentes también pueden influir en la dirección de diferenciación de las células madre neurales, haciendo que se diferencien más en células gliales que en neuronas, afectando así la regeneración y reparación neural.
2. Impacto en la migración de células madre neurales: la migración de células madre neurales es fundamental para su localización adecuada y actividad funcional dentro del cerebro. Ciertos factores secretados por las células senescentes pueden interferir con la migración de las células madre neurales, impidiéndoles migrar a áreas que requieren reparación. La expresión anormal de quimiocinas puede alterar la dirección de migración de las células madre neurales, impidiéndoles llegar al sitio de la lesión para su reparación, perjudicando así la capacidad de autorreparación del sistema nervioso.
Estrategias de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer dirigidas a células senescentes
(1) Senolíticos
1. Mecanismo de acción: los senolíticos son una clase de compuestos que pueden eliminar selectivamente las células senescentes. Sus mecanismos de acción incluyen principalmente la inducción de la apoptosis de las células senescentes y la inhibición de las vías de señalización antiapoptóticas de las células senescentes. Dasatinib y quercetina son actualmente las combinaciones de senolíticos más estudiadas. Dasatinib puede inhibir las vías de señalización de la quinasa sobreactivada en las células senescentes, mientras que la quercetina mejora los efectos del dasatinib. Cuando se usan en combinación, pueden inducir selectivamente la apoptosis en células senescentes y reducir su acumulación en el cuerpo.
2. Progreso en experimentos con animales y estudios clínicos: en experimentos con animales, el tratamiento de ratones modelo con EA con agentes de eliminación de células senescentes redujo significativamente la cantidad de células senescentes en el cerebro, redujo los niveles de neuroinflamación y mejoró la función cognitiva. Los estudios encontraron que después de administrar la terapia combinada de dasatinib y quercetina a ratones modelo de EA, la cantidad de placas de Aβ en el cerebro disminuyó, se redujo el daño neuronal y mejoraron el aprendizaje espacial y las capacidades de memoria.
Figura 3 La senescencia celular como componente del envejecimiento saludable y la EA.
(2) Moduladores del fenotipo secretor asociados a la senescencia (senomórficos)
1. Mecanismo de acción: Los senomórficos tienen como objetivo regular la secreción de factores SASP por las células senescentes, reduciendo sus efectos nocivos sobre las células circundantes. Algunos fármacos antiinflamatorios pueden inhibir la expresión y secreción de factores inflamatorios en SASP, aliviando la neuroinflamación. Algunos compuestos de moléculas pequeñas pueden regular las vías metabólicas de las células senescentes, alterando la composición de SASP para debilitar sus efectos dañinos sobre las células circundantes.
2.Perspectivas de aplicación potencial: La ventaja de los moduladores del fenotipo secretor asociado a la senescencia radica en su capacidad para mejorar el microambiente tisular regulando la función secretora de las células senescentes en lugar de eliminarlas directamente. Esto puede evitar algunos riesgos potenciales asociados con los agentes de eliminación de células senescentes, como el daño no específico a las células normales. Por lo tanto, los moduladores del fenotipo secretor asociado a la senescencia tienen amplias perspectivas de aplicación y pueden surgir como una nueva estrategia terapéutica para la EA.
Conclusión
Las células senescentes desempeñan un papel multifacético en la aparición y progresión de la enfermedad de Alzheimer. A través de mecanismos como inducir neuroinflamación, promover la neurodegeneración, alterar la comunicación intercelular e influir en el microambiente de las células madre neurales, las células senescentes exacerban el proceso patológico de la EA. Las estrategias terapéuticas dirigidas a las células senescentes, como el desarrollo de agentes de eliminación de células senescentes y moduladores del fenotipo secretor asociado a la senescencia, ofrecen nuevas opciones para el tratamiento de la EA.
Fuentes
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