Da Cocer Peptides 
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Panoramica
Questu articulu esplora i miccanismi per quale e cellule senescenti cuntribuiscenu à l'iniziu è a progressione di a malatia d'Alzheimer (AD). A malatia d'Alzheimer hè un disordine neurodegenerativu cumuni chì affetta principalmente l'anziani, carattarizatu da una disfunzione cognitiva progressiva è deficit di cumportamentu. Cume a pupulazione glubale invechja, l'incidenza di AD cuntinueghja à aumentà annu, impone un pesu significativu à a sucità è e famiglie. Ancu s'ellu hè statu fattu un prugressu significativu in a ricerca AD, l'etiologia precisa è a patogenesi ùn sò micca chjaru. Cum'è unu di i fatturi di risichi primari per l'AD, a senescenza cellulare hà guadagnatu una attenzione crescente in l'ultimi anni per u so rolu in a patogenesi di l'AD. L'accumulazione di cellule senescenti in u corpu hè strettamente assuciata cù l'iniziu è a progressione di diverse malatie in età. E cellule senescenti ghjucanu un rolu cruciale in u prucessu patologicu di l'AD, è l'elucidazione di i so meccanismi d'azzione hè di grande significatu per u sviluppu di novi trattamenti per l'AD.
Figura 1. I proteini patogeni di a malatia di Alzheimer cuntribuiscenu à a senescenza di e cellule cerebrali. (a) Panoramica di l'interazione trà e cellule cerebrali senescenti cù placche amiloidi è tau patogeni. (b-e) Vista dettagliata di ogni tipu di cellula rispettiva è caratteristiche associate à a senescenza riportate in a letteratura: (b) neurone, (c) microglia, (d) cellula precursore di oligodendrociti / oligodendrociti, (e) astrociti, è (f) barriera emato-encefalica (BBB) cun cellule endoteliali, integrità compromessa, BBB compromessa, BBB compromessa.
Panoramica di e cellule senescenti
(1) Definizione è caratteristiche di e cellule senescenti
A senescenza si riferisce à l'arrestu di crescita irreversibile di e cellule dopu avè sottumessu un certu nùmeru di divisioni o esse esposti à diversi fattori di stress (cum'è stress oxidativu, danni à l'ADN, scurzamentu di telomeri, etc.). Les cellules sénescentes présentent des caractéristiques phénotypiques uniques, dont l'augmentation du volume cellulaire, l'aplatissement et l'activité élevée de la β-galactosidase (β-gal), qui est un marqueur biologique communément utilisé pour l'identification des cellules senescentes. Inoltre, e cellule senescenti mostranu upregulation di l'inibitori di kinasi dipendente da ciclina (cum'è p16INK4a è p21Cip1), chì impediscenu a progressione di u ciculu cellulare, facendu chì e cellule arrestanu in a fase G1 o G2 / M è impediscenu cusì una divisione ulteriore.
Meccanismi di Formazione di Cellule Senescenti
1. Stress Oxidative and DNA Damage: Stress Oxidative hè un induttore chjave di a senescenza cellulare. In cundizioni fisiologiche normali, a produzzione è a liberazione di e spezie reattive di l'ossigenu (ROS) in e cellule sò in equilibriu dinamicu. In ogni casu, cù l'anzianu o in certi cundizioni patologichi, l'aumentu di a produzzione di ROS porta à danni à l'ADN. Quandu u dannu di l'ADN s'accumula in una certa misura è ùn pò micca esse riparatu in modu efficace, una seria di vie di signalazione sò attivate, cum'è e via di signalazione p53-p21 è p16-Rb, chì incitanu e cellule à entre in un statu senescent. In u tessulu cerebrale da i malati di a malatia di Alzheimer, i livelli di stress oxidativu sò significativamente elevati, chì portanu à un dannu aumentatu di l'ADN in neuroni è cellule gliali, chì à u turnu induce a senescenza cellulare.
2. Telomeri shortening: Telomeres sò sequenze di DNA ripetitive à l'estremità di i cromusomi chì si scurzanu gradualmente cù a divisione cellulare. Quandu i telomeri si scurzanu à una certa lunghezza, attivanu i signali di senescenza. In e cellule staminali neurali, l'accortamentu di i telomeri hè strettamente assuciatu cù l'iniziu di a senescenza, chì pò impedisce a capacità di auto-rinuvamentu è di differenziazione di e cellule staminali neurali, affettendu cusì u sviluppu normale è a funzione di u sistema nervu.
U Meccanisimu d'Azzione di e Cellule Senescenti in a malatia di Alzheimer
(1) Induzione di Neuroinflammation
1. U Role of the Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP): I celi senescent exhibenu un fenotipu secretori unicu cunnisciutu cum'è fenotipu secretori associatu à senescenza (SASP). SASP comprende diverse citochine, chemochine, fattori di crescita e proteasi, come l'interleuchina-6 (IL-6), l'interleuchina-8 (IL-8) e il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α). In u tessulu cerebrale di i malati di a malatia d'Alzheimer, e cellule gliali senescenti è i neuroni secrenu una grande quantità di fattori SASP, chì ponu attivà e cellule immune circundante è attivanu risposti inflammatorii cronichi. L'IL-6 è u TNF-α prumove l'attivazione di a microglia, facendu a transizione da un statu quiescent à un statu proinflamatoriu, liberando più mediatori inflammatorii è aggravando ancu a neuroinflammazione. Stu ambiente inflamatoriu crònicu dannu i neuroni, deteriora a funzione sinaptica è porta à a disfunzione cognitiva.
2. Effetti nantu à e cellule gliali: L'anzianu di l'astrocytes è a microglia ghjucanu un rolu chjave in a neuroinflammation AD. Les astrocytes vieillissants sécrètent des facteurs SASP qui favorisent l'agrégation et le dépôt de β-amiloïde (Aβ) tout en inhibant sa clairance. L'anziane di a microglia riduce a so capacità di fagocitosi l'Aβ, impediscendu l'eliminazione efficace di e placche Aβ in u cervellu. Invece, liberanu più fatturi inflammatorii, creendu un ciculu viziosu chì aggrava a neuroinflammation è a neurodegenerazione.
Figura 2 I marcatori di senescenza cellulare sò aumentati in i cervelli di i topi hTau chì modellanu a tauopatia di AD.
(2) Promozione di Neurodegenerazione
1. Dannu direttu à i neuroni: Alcune citochine è proteasi secreti da e cellule senescenti ponu dannu direttamente i neuroni. Matrix metalloproteinases (MMPs) sò unu di i cumpunenti di u secretome associatu à a senescenza (SASP), chì ponu degrada a matrice extracellulare è e proteine relatate à i neurotransmitter, disturbendu a struttura è a funzione di i neuroni. ROS pruduciutu da e cellule senescenti pò ancu causà danni oxidativi à i neuroni, purtendu à l'apoptosi neuronale è a morte. In u tessulu cerebrale di i pazienti AD, a senescenza neuronale hè strettamente assuciata cù a morte di e cellule, chì pò esse unu di i fatturi chjave chì cuntribuiscenu à a disfunzione cognitiva.
2. Interferenza cù a Trasmissione di Neurotransmitter: A prisenza di e cellule senescenti pò ancu disturbà a sintesi, a liberazione è a trasmissione di i neurotrasmettitori. I fatturi inflamatorii ponu inibisce a sintesi di acetilcolina, un neurotransmisor essenziale per mantene a funzione cognitiva normale. Inoltre, certi fattori secreti da e cellule senescenti ponu influenzà l'espressione è a funzione di i receptori di i neurotrasmettitori, purtendu à una signalazione anormale di i neurotrasmettitori, chì impediscenu ancu a cumunicazione è l'elaborazione di l'informazioni trà i neuroni, è cusì attivanu disfunzioni cognitive.
(3) Cambiamenti in a cumunicazione intercellulare
1. Anormali Paracrine Signaling: I celluli senescenti cumunicanu cù i celluli circundanti attraversu a signalazione paracrina secreendu fattori SASP. Questi fattori ponu influenzà a funzione è u destinu di e cellule vicine, purtendu à a disrupzione di a rete di cumunicazione intercellulare. In u tessulu cerebrale di i malati di AD, i fattori SASP secreti da e cellule gliali senescenti ponu influenzà a crescita, a sopravvivenza è a differenziazione neuronale, influenzendu ancu u microambientu di e cellule staminali neurali, inibendu a so proliferazione è a differenziazione, affettendu cusì a regenerazione neurale è i prucessi di riparazione.
2.Disruption of intercellular connections: Cells Senescent pò ancu disturbà e strutture di cunnessione intercellulare, cum'è junctions strette è gap junctions. In a barriera sangue-cervellu, a senescenza di e cellule endoteliali porta à l'espressione ridutta di e proteine di giunzioni strette, aumentendu a permeabilità di a barriera di u sangue-cervellu è permette à i sustanzi dannosi di entre più facilmente in u tessulu cerebrale, aggravando a neuroinflammation è a neurodegenerazione. I gap junctions trà i neuroni sò cruciali per a trasmissione di signali elettrici è a coordinazione metabolica trà i neuroni. I fattori secreti da e cellule senescenti ponu disturbà a funzione di i gap junctions, affettendu l'attività sincronizata è a trasmissione di l'infurmazioni trà i neuroni.
(4) Effetti nantu à u microambientu di e cellule staminali neurali
1. Inhibizione di a proliferazione è a differenziazione di e cellule staminali neurali: E cellule staminali neurali sò prisenti in u cervellu di i mammiferi adulti è anu a capacità di auto-rinuvà è differenziate in neuroni, astrociti è oligodendrociti. I fattori SASP secretati da e cellule senescenti ponu alterà u microambientu di e cellule staminali neurali, inibendu a so proliferazione è a differenziazione. Alcune citochine in SASP ponu upregulate l'espressione di l'inibitori di kinase dipendente da ciclina, facendu chì e cellule staminali neurali arrestanu in tappe specifiche di u ciculu cellulare è incapaci di passà a divisione è a differenziazione normale. I fattori inflamatori secreti da e cellule senescenti ponu ancu influenzà a direzzione di differenziazione di e cellule staminali neurali, facendu chì si differenzianu più in cellule gliali invece di neuroni, affettendu cusì a regenerazione neurale è a riparazione.
2. Impattu nantu à a migrazione di e cellule staminali neurali: A migrazione di e cellule staminali neurali hè critica per a so localizazione propria è l'attività funziunale in u cervellu. Certi fattori secreti da e cellule senescenti ponu interferiscenu cù a migrazione di e cellule staminali neurali, impediscendu di migrà in e zone chì necessitanu riparazione. L'espressione anormale di chemokines pò alterà a direzzione di migrazione di e cellule staminali neurali, impediscendu di ghjunghje à u situ di ferita per a riparazione, per quessa, a capacità di auto-riparazione di u sistema nervu.
Strategie di trattamentu di a malatia di Alzheimer destinate à e cellule senescenti
(1) Senolitici
1. Meccanismu di l'azzione: Senolytics sò una classa di cumposti chì ponu eliminà selectivamente e cellule senescenti. I so meccanismi d'azzione includenu principalmente l'induzione di l'apoptosi di e cellule senescenti è l'inibizione di vie di segnalazione anti-apoptotica di e cellule senescenti. Dasatinib è quercetin sò attualmente i cumminzioni più studiati di senolytics. Dasatinib pò inibisce i viaghji di signalazione di kinasi overactivated in cellule senescenti, mentri a quercetina aumenta l'effetti di dasatinib. Quandu s'utilice in cumminazzioni, ponu induce selectivamente l'apoptosi in e cellule senescenti è riduce a so accumulazione in u corpu.
2.Progress in esperimenti animali è studii clinichi: In esperimenti animali, u trattamentu di i topi di mudelli AD cù agenti di clearance cells senescent hà riduciutu significativamente u nùmeru di cellule senescent in u cervu, calatu i livelli di neuroinflammation, è migliurà a funzione cognitiva. I studii anu truvatu chì dopu l'amministrazione di a terapia combinata di dasatinib è di quercetina à i topi di mudelli AD, a quantità di plaques Aβ in u cervellu hè diminuita, u dannu neuronale hè stata ridutta, è l'abilità di l'apprendimentu spaziale è di a memoria anu migliuratu.
Figura 3 Senescenza cellulare cum'è un cumpunente di l'anziane sana è l'AD.
(2) Modulatori di fenotipu secretori associati à senescenza (Senomorfi)
1. Meccanismu di l'azzione: Senomorphics anu scopu di regulà a secrezione di fatturi SASP da e cellule senescenti, riducendu i so effetti dannosi nantu à e cellule circundante. Certi droghe antiinflamatorii ponu inibisce l'espressione è a secrezione di fatturi inflammatorii in SASP, alleviendu a neuroinflammation. Certi cumposti di picculi molecule ponu regulà i viaghji metabolichi di e cellule senescenti, alterendu a cumpusizioni di SASP per debilità i so effetti dannosi nantu à e cellule circundanti.
2.Potential Application Prospects: U vantaghju di i modulatori di fenotipu di secrezione assuciatu à a senescenza si trova in a so capacità di migliurà u microambientu di u tissutu regulendu a funzione secretora di e cellule senescenti invece di eliminà direttamente. Questu pò evità alcuni risichi potenziali assuciati à l'agenti di clearance di cellule senescenti, cum'è danni non specifichi à e cellule normali. Dunque, i modulatori di fenotipu secretori assuciati à a senescenza tenenu prospettive di applicazione larga è ponu emerge cum'è una nova strategia terapeutica per l'AD.
Cunclusioni
E cellule senescenti ghjucanu un rolu multiforme in l'iniziu è a progressione di a malatia d'Alzheimer. Per mezu di miccanismi cum'è induce neuroinflammation, prumove a neurodegenerazione, altera a cumunicazione intercellulare, è influenzendu u microambientu di e cellule staminali neurali, e cellule senescenti aggravanu u prucessu patologicu di AD. Strategie terapeutiche destinate à e cellule senescenti, cum'è u sviluppu di agenti di clearance di cellule senescenti è modulatori di fenotipu secretori associati à a senescenza, offrenu novi opzioni per u trattamentu di l'AD.
Fonti
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