Autor: Cocer Peptides 
1 kuu tagasi
KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.
Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.
Ülevaade
Selles artiklis uuritakse mehhanisme, mille abil vananevad rakud aitavad kaasa Alzheimeri tõve (AD) tekkele ja progresseerumisele. Alzheimeri tõbi on levinud neurodegeneratiivne haigus, mis mõjutab peamiselt eakaid inimesi, mida iseloomustavad progresseeruvad kognitiivsed häired ja käitumishäired. Maailma rahvastiku vananedes kasvab AD esinemissagedus igal aastal, pannes ühiskonnale ja peredele olulise koormuse. Kuigi AD-uuringutes on tehtud olulisi edusamme, jääb täpne etioloogia ja patogenees ebaselgeks. Üks peamisi AD riskitegureid on rakkude vananemine viimastel aastatel pälvinud üha suuremat tähelepanu oma rollile AD patogeneesis. Vananevate rakkude kuhjumine kehas on tihedalt seotud erinevate vanusega seotud haiguste tekke ja progresseerumisega. Vananevad rakud mängivad AD patoloogilises protsessis üliolulist rolli ja nende toimemehhanismide selgitamine on AD uute ravimeetodite väljatöötamisel väga oluline.
Joonis 1. Alzheimeri tõve patogeensed valgud aitavad kaasa ajurakkude vananemisele. ( a ) Ülevaade vananevate ajurakkude koostoimest amüloidnaastudega ja patogeense tauga. (b – e) Üksikasjalik vaade igast vastavast rakutüübist ja vananemisega seotud tunnustest, mida kirjanduses on kirjeldatud: (b) neuron, (c) mikrogliia, (d) oligodendrotsüütide/oligodendrotsüütide prekursorrakk, (e) astrotsüüt ja (f) hematoentsefaalbarjäär (BBB), millel on endoteelirakud, peritsütsüüdid, astrocomprotseeritud AD ja BBB terviklikkus.
Ülevaade vananevatest rakkudest
(1) Vananevate rakkude määratlus ja omadused
Vananemine viitab rakkude pöördumatule kasvu peatumisele pärast teatud arvu jagunemist või kokkupuudet erinevate stressiteguritega (nagu oksüdatiivne stress, DNA kahjustus, telomeeride lühenemine jne). Vananevatel rakkudel on ainulaadsed fenotüübilised omadused, sealhulgas suurenenud rakkude maht, lamestumine ja kõrgenenud β-galaktosidaasi (β-gal) aktiivsus, mis on vananevate rakkude tuvastamiseks tavaliselt kasutatav bioloogiline marker. Lisaks näitavad vananevad rakud tsükliinist sõltuvate kinaasi inhibiitorite (nagu p16INK4a ja p21Cip1) ülesreguleerimist, mis pärsivad rakutsükli progresseerumist, põhjustades rakkude seiskumist G1 faasis või G2/M faasis ja takistades seeläbi edasist jagunemist.
Vananevate rakkude moodustumise mehhanismid
1. Oksüdatiivne stress ja DNA kahjustused: Oksüdatiivne stress on rakkude vananemise peamine indutseerija. Normaalsetes füsioloogilistes tingimustes on reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmine ja kliirens rakkudes dünaamilises tasakaalus. Kuid vananedes või teatud patoloogilistes tingimustes põhjustab suurenenud ROS-i tootmine DNA kahjustusi. Kui DNA kahjustused kogunevad teatud määral ja neid ei saa tõhusalt parandada, aktiveeritakse rida signaaliülekandeteid, nagu p53-p21 ja p16-Rb signaalirajad, mis sunnivad rakke sisenema vananevasse olekusse. Alzheimeri tõvega patsientide ajukoes on oksüdatiivse stressi tase märkimisväärselt kõrgenenud, mis põhjustab neuronite ja gliiarakkude suurenenud DNA kahjustusi, mis omakorda kutsub esile rakkude vananemise.
2. Telomeeride lühenemine: Telomeerid on korduvad DNA järjestused kromosoomide otstes, mis rakkude jagunemisel järk-järgult lühenevad. Kui telomeerid lühenevad teatud pikkuseni, käivitavad nad vananemissignaalid. Neuraalsetes tüvirakkudes on telomeeride lühenemine tihedalt seotud vananemise algusega, mis võib kahjustada närvi tüvirakkude eneseuuendus- ja diferentseerumisvõimet, mõjutades seeläbi närvisüsteemi normaalset arengut ja talitlust.
Vananevate rakkude toimemehhanism Alzheimeri tõve korral
(1) Neuroinflammatsiooni esilekutsumine
1. Vananemisega seotud sekretoorse fenotüübi (SASP) roll: vananevatel rakkudel on ainulaadne sekretoorne fenotüüp, mida tuntakse vananemisega seotud sekretoorse fenotüübi (SASP) nime all. SASP sisaldab erinevaid tsütokiine, kemokiine, kasvufaktoreid ja proteaase, nagu interleukiin-6 (IL-6), interleukiin-8 (IL-8) ja tuumori nekroosifaktor-α (TNF-α). Alzheimeri tõvega patsientide ajukoes eritavad vananevad gliiarakud ja neuronid suures koguses SASP-faktoreid, mis võivad aktiveerida ümbritsevaid immuunrakke ja vallandada kroonilisi põletikulisi reaktsioone. IL-6 ja TNF-α soodustavad mikrogliia aktiveerimist, põhjustades nende üleminekut rahuolekust põletikueelsesse olekusse, vabastades rohkem põletikumediaatoreid ja süvendades veelgi neuropõletikku. See krooniline põletikuline keskkond kahjustab neuroneid, kahjustab sünaptilist funktsiooni ja põhjustab kognitiivset düsfunktsiooni.
2. Mõju gliiarakkudele: Astrotsüütide ja mikrogliia vananemine mängib võtmerolli AD neuroinflammatsioonis. Vananevad astrotsüüdid eritavad SASP-faktoreid, mis soodustavad β-amüloidi (Aβ) agregatsiooni ja ladestumist, pärssides samal ajal selle kliirensit. Mikrogliia vananemine vähendab nende võimet Aβ fagotsütoosida, takistades Aβ naastude tõhusat kliirensit ajus. Selle asemel vabastavad nad rohkem põletikulisi tegureid, luues nõiaringi, mis süvendab neuropõletikku ja neurodegeneratsiooni.
Joonis fig 2 AD tauopaatiat modelleerivate hTau hiirte ajus on suurenenud rakkude vananemise markerid.
(2) Neurodegeneratsiooni edendamine
1. Neuronite otsene kahjustus: mõned tsütokiinid ja proteaasid, mida eritavad vananevad rakud, võivad neuroneid otseselt kahjustada. Maatriksi metalloproteinaasid (MMP-d) on vananemisega seotud sekretoomi (SASP) üks komponente, mis võivad lagundada rakuvälist maatriksit ja neurotransmitteritega seotud valke, häirides neuronite struktuuri ja funktsiooni. Vananevate rakkude toodetud ROS võib samuti põhjustada neuronite oksüdatiivset kahjustust, mis põhjustab neuronite apoptoosi ja surma. AD-patsientide ajukoes on neuronite vananemine tihedalt seotud rakusurmaga, mis võib olla üks peamisi kognitiivset düsfunktsiooni soodustavaid tegureid.
2. Häired neurotransmitterite ülekandes: vananevate rakkude olemasolu võib samuti häirida neurotransmitterite sünteesi, vabanemist ja ülekannet. Põletikulised tegurid võivad pärssida atsetüülkoliini sünteesi, mis on normaalse kognitiivse funktsiooni säilitamiseks hädavajalik neurotransmitter. Lisaks võivad teatud tegurid, mida eritavad vananevad rakud, mõjutada neurotransmitteri retseptorite ekspressiooni ja funktsiooni, põhjustades neurotransmitterite ebanormaalset signaaliülekannet, kahjustades veelgi neuronite vahelist suhtlust ja teabetöötlust ning vallandades seeläbi kognitiivseid häireid.
(3) Muutused rakkudevahelises suhtluses
1. Ebanormaalne parakriinne signaalimine: vananevad rakud suhtlevad ümbritsevate rakkudega parakriinse signaalimise kaudu, sekreteerides SASP-faktoreid. Need tegurid võivad mõjutada naaberrakkude funktsiooni ja saatust, põhjustades rakkudevahelise sidevõrgu häireid. AD-patsientide ajukoes võivad vananevate gliiarakkude poolt sekreteeritud SASP-faktorid mõjutada neuronite kasvu, ellujäämist ja diferentseerumist, mõjutades samal ajal ka neuraalsete tüvirakkude mikrokeskkonda, pärssides nende proliferatsiooni ja diferentseerumist, mõjutades seeläbi närvide regeneratsiooni ja paranemisprotsesse.
2. Rakkudevaheliste ühenduste katkemine: vananevad rakud võivad häirida ka rakkudevahelisi ühendusstruktuure, nagu tihedad ristmikud ja vaheühendused. Hematoentsefaalbarjääris põhjustab endoteelirakkude vananemine tihedate ühendusvalkude ekspressiooni vähenemist, suurendades hematoentsefaalbarjääri läbilaskvust ja võimaldades kahjulikel ainetel kergemini ajukoesse siseneda, süvendades neuropõletikku ja neurodegeneratsiooni. Neuronite vahelised vaheühendused on elektriliste signaalide edastamiseks ja neuronite vahelise metaboolse koordineerimise jaoks üliolulised. Vananevate rakkude sekreteeritavad tegurid võivad häirida vaheühenduste funktsiooni, mõjutades sünkroniseeritud aktiivsust ja teabe edastamist neuronite vahel.
(4) Mõju närvi tüvirakkude mikrokeskkonnale
1. Neuraalsete tüvirakkude proliferatsiooni ja diferentseerumise pärssimine: Neuraalsed tüvirakud esinevad täiskasvanud imetajate ajus ning neil on võime ise uueneda ja diferentseeruda neuroniteks, astrotsüütideks ja oligodendrotsüütideks. Vananevate rakkude sekreteeritud SASP-tegurid võivad muuta närvi tüvirakkude mikrokeskkonda, pärssides nende proliferatsiooni ja diferentseerumist. Mõned SASP-s olevad tsütokiinid võivad tsükliinist sõltuvate kinaasi inhibiitorite ekspressiooni ülesreguleerida, põhjustades neuraalsete tüvirakkude seiskumist rakutsükli teatud etappides ega suuda normaalselt jaguneda ja diferentseeruda. Vananevate rakkude poolt sekreteeritud põletikulised tegurid võivad samuti mõjutada närvi tüvirakkude diferentseerumissuunda, põhjustades nende diferentseerumist rohkem gliiarakkudeks kui neuroniteks, mõjutades seeläbi närvide regeneratsiooni ja paranemist.
2. Mõju neuraalsete tüvirakkude migratsioonile: Neuraalsete tüvirakkude migratsioon on nende õige lokaliseerimise ja ajus funktsionaalse aktiivsuse jaoks kriitiline. Teatud tegurid, mida eritavad vananevad rakud, võivad häirida närvi tüvirakkude migratsiooni, takistades nende migreerumist parandamist vajavatesse piirkondadesse. Kemokiinide ebanormaalne ekspressioon võib muuta neuraalsete tüvirakkude migratsioonisuunda, takistades nende jõudmist vigastuskohta parandamiseks, kahjustades seeläbi närvisüsteemi eneseparandusvõimet.
Alzheimeri tõve ravistrateegiad, mis on suunatud vananevatele rakkudele
(1) Senolüütikumid
1. Toimemehhanism: Senolüütikumid on ühendite klass, mis võivad selektiivselt eemaldada vananevaid rakke. Nende toimemehhanismid hõlmavad peamiselt vananevate rakkude apoptoosi esilekutsumist ja vananevate rakkude anti-apoptootiliste signaaliradade pärssimist. Dasatiniib ja kvertsetiin on praegu enim uuritud senolüütikumide kombinatsioonid. Dasatiniib võib inhibeerida üleaktiveeritud kinaasi signaaliülekande radu vananevates rakkudes, samas kui kvertsetiin suurendab dasatiniibi toimet. Kui neid kasutatakse koos, võivad nad selektiivselt esile kutsuda apoptoosi vananevates rakkudes ja vähendada nende akumuleerumist kehas.
2. Edusammud loomkatsetes ja kliinilistes uuringutes: Loomkatsetes vähendas AD mudelhiirte ravi vananevate rakkude kliirensi ainetega oluliselt ajus vananevate rakkude arvu, alandas neuropõletiku taset ja parandas kognitiivset funktsiooni. Uuringud näitasid, et pärast dasatiniibi ja kvertsetiini kombinatsioonravi manustamist AD mudelhiirtele vähenes Aβ naastude hulk ajus, vähenes neuronite kahjustus ning paranesid ruumilise õppimise ja mälu võimed.
Joonis 3 Rakkude vananemine kui tervisliku vananemise ja AD komponent.
(2) Vananemisega seotud sekretoorse fenotüübi modulaatorid (Senomorphics)
1. Toimemehhanism: Senomorphics eesmärk on reguleerida SASP-faktorite sekretsiooni vananevate rakkude poolt, vähendades nende kahjulikku mõju ümbritsevatele rakkudele. Mõned põletikuvastased ravimid võivad pärssida SASP-s põletikuliste tegurite ekspressiooni ja sekretsiooni, leevendades neuropõletikku. Mõned väikese molekuliga ühendid võivad reguleerida vananevate rakkude metaboolseid radu, muutes SASP-i koostist, et nõrgendada selle kahjustavat mõju ümbritsevatele rakkudele.
2. Potentsiaalsed rakendusväljavaated. Vananemisega seotud sekretoorsete fenotüübi modulaatorite eelis seisneb nende võimes parandada koe mikrokeskkonda, reguleerides vananevate rakkude sekretoorset funktsiooni, mitte neid otseselt kõrvaldades. See võib vältida mõningaid potentsiaalseid riske, mis on seotud vananevate rakkude kliirensi ainetega, näiteks normaalsete rakkude mittespetsiifilised kahjustused. Seetõttu on vananemisega seotud sekretoorse fenotüübi modulaatoritel laialdased rakendusväljavaated ja need võivad tekkida AD uue ravistrateegiana.
Järeldus
Vananevatel rakkudel on Alzheimeri tõve tekkimisel ja progresseerumisel mitmetahuline roll. Mehhanismide kaudu, nagu neuropõletiku esilekutsumine, neurodegeneratsiooni soodustamine, rakkudevahelise suhtluse muutmine ja neuraalsete tüvirakkude mikrokeskkonna mõjutamine, süvendavad vananevad rakud AD patoloogilist protsessi. Vananevatele rakkudele suunatud terapeutilised strateegiad, nagu vananevate rakkude kliirensi ainete ja vananemisega seotud sekretoorse fenotüübi modulaatorite väljatöötamine, pakuvad uusi võimalusi AD raviks.
Allikad
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Vananevad ajurakkude tüübid Alzheimeri tõve korral: patoloogilised mehhanismid ja ravivõimalused [J]. Neurotherapeutics, 2025, 22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Rakulise vananemise sihtimine: Alzheimeri tõve potentsiaalne terapeutiline lähenemisviis [J]. Current Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H jt. Alzheimeri amüloid-$eta$ kiirendab rakkude vananemist ja pärsib SIRT1 inimese närvi tüvirakkudes [J]. Biomolekulid, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M jt. Vananemine, ajupõletik ja oligomeerne tau põhjustavad Alzheimeri tõve kognitiivset langust: kliiniliste ja prekliiniliste uuringute tõendid [J]. Alzheimeri tõbi ja dementsus, 2023, 20.DOI: 10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z jt. Aju rakkude vananemine Alzheimeri tõve hiiremudelites [J]. Geroscience, 2022, 44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L jt. Raku vananemine ja ApoE4: nende tagajärjed Alzheimeri tõve korral [J]. Cns & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics in a Model of Alzheimer's Disease [J]. Innovation in Aging, 2021,5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E jt. Astrotsüütide vananemist Alzheimeri tõve hiiremudelis vahendab TGF-$eta$1 ja see põhjustab neurotoksilisust [J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Rapamütsiini vananemisvastane toime ja nende roll haigustes, sealhulgas Alzheimeri tõve puhul [J]. Innovation in Aging, 2019,3(lisa_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
