Av Cocer Peptides 
1 månad sedan
ALL ARTIKEL OCH PRODUKTINFORMATION SOM TILLHANDAHÅLLS PÅ DENNA WEBBPLATS ÄR ENDAST FÖR INFORMATIONSSPREDNING OCH UTBILDNINGSÄNDAMÅL.
Produkterna som tillhandahålls på denna webbplats är uteslutande avsedda för in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, vilket betyder i glas) bedrivs utanför människokroppen. Dessa produkter är inte läkemedel, har inte godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) och får inte användas för att förebygga, behandla eller bota något medicinskt tillstånd, sjukdom eller åkomma. Det är strängt förbjudet enligt lag att införa dessa produkter i människo- eller djurkroppen i någon form.
Översikt
Den här artikeln utforskar mekanismerna genom vilka åldrande celler bidrar till uppkomsten och progressionen av Alzheimers sjukdom (AD). Alzheimers sjukdom är en vanlig neurodegenerativ störning som främst drabbar äldre, kännetecknad av progressiv kognitiv försämring och beteendestörningar. När den globala befolkningen åldras fortsätter förekomsten av AD att öka årligen, vilket innebär en betydande börda för samhället och familjerna. Även om betydande framsteg har gjorts inom AD-forskning, är den exakta etiologin och patogenesen fortfarande oklara. Som en av de primära riskfaktorerna för AD har cellulär senescens fått ökad uppmärksamhet under de senaste åren för sin roll i patogenesen av AD. Ansamlingen av åldrande celler i kroppen är nära förknippad med uppkomsten och utvecklingen av olika åldersrelaterade sjukdomar. Åldrande celler spelar en avgörande roll i den patologiska processen för AD, och att klargöra deras verkningsmekanismer är av stor betydelse för att utveckla nya behandlingar för AD.
Figur 1. Patogena proteiner från Alzheimers sjukdom bidrar till åldrande av hjärnceller. (a) Översikt över interaktionen mellan åldrande hjärnceller med amyloida plack och patogen tau. (b–e) Detaljerad vy av varje respektive celltyp och åldringsassocierade egenskaper som rapporterats i litteraturen: (b) neuron, (c) mikroglia, (d) oligodendrocyt/oligodendrocyt-prekursorcell, (e) astrocyt och (f) blod-hjärnbarriär (BBB) med endotelceller, integritetsförsämrade BBB, integritet och komprometterande av BBB. AD.
Översikt över åldrande celler
(1) Definition och egenskaper hos åldrande celler
Åldrande hänvisar till det irreversibla tillväxtstoppet av celler efter att ha genomgått ett visst antal delningar eller utsatts för olika stressfaktorer (som oxidativ stress, DNA-skador, telomerförkortning, etc.). Åldrande celler uppvisar unika fenotypiska egenskaper, inklusive ökad cellvolym, utplattadhet och förhöjd β-galaktosidas (β-gal) aktivitet, som är en vanlig biologisk markör för att identifiera senescenta celler. Dessutom uppvisar åldrande celler uppreglering av cyklinberoende kinashämmare (såsom p16INK4a och p21Cip1), som hämmar cellcykelprogression, vilket gör att celler stannar i G1-fasen eller G2/M-fasen och därigenom förhindrar ytterligare delning.
Mekanismer för åldrande cellbildning
1. Oxidativ stress och DNA-skada: Oxidativ stress är en nyckelfaktor för cellulär åldrande. Under normala fysiologiska förhållanden är produktionen och elimineringen av reaktiva syrearter (ROS) i celler i dynamisk jämvikt. Men med åldrande eller under vissa patologiska tillstånd leder ökad ROS-produktion till DNA-skador. När DNA-skador ackumuleras i viss utsträckning och inte kan repareras effektivt, aktiveras en serie signalvägar, såsom signalvägarna p53-p21 och p16-Rb, vilket får celler att gå in i ett åldrande tillstånd. I hjärnvävnad från patienter med Alzheimers sjukdom är nivåerna av oxidativ stress signifikant förhöjda, vilket leder till ökad DNA-skada i neuroner och gliaceller, vilket i sin tur inducerar cellulär åldrande.
2. Telomerförkortning: Telomerer är repetitiva DNA-sekvenser i ändarna av kromosomerna som gradvis förkortas med celldelning. När telomerer förkortas till en viss längd utlöser de åldringssignaler. I neurala stamceller är telomerförkortning nära förknippad med början av åldrande, vilket kan försämra självförnyelsen och differentieringsförmågan hos neurala stamceller och därigenom påverka nervsystemets normala utveckling och funktion.
Verkningsmekanismen för åldrande celler vid Alzheimers sjukdom
(1) Induktion av neuroinflammation
1. Rollen för den åldrande associerade sekretoriska fenotypen (SASP): Åldrande celler uppvisar en unik sekretorisk fenotyp känd som den senescensassocierade sekretoriska fenotypen (SASP). SASP innefattar olika cytokiner, kemokiner, tillväxtfaktorer och proteaser, såsom interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) och tumörnekrosfaktor-a (TNF-a). I hjärnvävnaden hos patienter med Alzheimers sjukdom utsöndrar åldrande gliaceller och neuroner stora mängder SASP-faktorer, vilket kan aktivera omgivande immunceller och utlösa kroniska inflammatoriska svar. IL-6 och TNF-α främjar aktiveringen av mikroglia, vilket får dem att övergå från ett vilande tillstånd till ett pro-inflammatoriskt tillstånd, släpper ut fler inflammatoriska mediatorer och förvärrar ytterligare neuroinflammation. Denna kroniska inflammatoriska miljö skadar neuroner, försämrar synaptisk funktion och leder till kognitiv dysfunktion.
2. Effekter på gliaceller: Åldrandet av astrocyter och mikroglia spelar en nyckelroll vid AD neuroinflammation. Åldrande astrocyter utsöndrar SASP-faktorer som främjar aggregeringen och avsättningen av β-amyloid (Aβ) samtidigt som det hämmar dess clearance. Åldrandet av mikroglia minskar deras förmåga att fagocytera Aβ, vilket förhindrar effektiv eliminering av Aβ-plack i hjärnan. Istället frisätter de fler inflammatoriska faktorer, vilket skapar en ond cirkel som förvärrar neuroinflammation och neurodegeneration.
Figur 2 Markörer för cellulär senescens ökar i hjärnan hos hTau-möss som modellerar tauopati av AD.
(2) Främjande av neurodegeneration
1. Direkt skada på neuroner: Vissa cytokiner och proteaser som utsöndras av åldrande celler kan direkt skada neuroner. Matrismetalloproteinaser (MMP) är en av komponenterna i det senescensassocierade sekretomet (SASP), som kan bryta ner den extracellulära matrisen och neurotransmittorrelaterade proteiner, vilket kan störa strukturen och funktionen hos neuroner. ROS som produceras av åldrande celler kan också orsaka oxidativ skada på neuroner, vilket leder till neuronal apoptos och död. I hjärnvävnaden hos AD-patienter är neuronal senescens nära förknippad med celldöd, vilket kan vara en av nyckelfaktorerna som bidrar till kognitiv dysfunktion.
2. Interferens med överföring av neurotransmittorer: Närvaron av åldrande celler kan också störa syntesen, frisättningen och överföringen av neurotransmittorer. Inflammatoriska faktorer kan hämma syntesen av acetylkolin, en neurotransmittor som är nödvändig för att upprätthålla normal kognitiv funktion. Dessutom kan vissa faktorer som utsöndras av åldrande celler påverka uttrycket och funktionen av neurotransmittorreceptorer, vilket leder till onormal signalering av signalsubstanser, vilket ytterligare försämrar kommunikation och informationsbehandling mellan neuroner och därigenom utlöser kognitiva försämringar.
(3) Förändringar i intercellulär kommunikation
1. Onormal parakrin signalering: Åldrande celler kommunicerar med omgivande celler genom parakrin signalering genom att utsöndra SASP-faktorer. Dessa faktorer kan påverka funktionen och ödet för närliggande celler, vilket leder till störningar av det intercellulära kommunikationsnätverket. I hjärnvävnaden hos AD-patienter kan SASP-faktorer som utsöndras av senescenta gliaceller påverka neuronal tillväxt, överlevnad och differentiering, samtidigt som de påverkar mikromiljön hos neurala stamceller, hämmar deras proliferation och differentiering, vilket påverkar neurala regenererings- och reparationsprocesser.
2. Störning av intercellulära anslutningar: Åldrande celler kan också störa intercellulära anslutningsstrukturer, såsom tight junctions och gap junctions. I blod-hjärnbarriären leder senescens av endotelceller till minskat uttryck av tight junction-proteiner, vilket ökar blod-hjärnbarriärens permeabilitet och tillåter skadliga ämnen att lättare komma in i hjärnvävnad, vilket förvärrar neuroinflammation och neurodegeneration. Gap junctions mellan neuroner är avgörande för överföringen av elektriska signaler och metabolisk koordination mellan neuroner. Faktorer som utsöndras av åldrande celler kan störa funktionen hos gap junctions, vilket påverkar synkroniserad aktivitet och informationsöverföring mellan neuroner.
(4) Effekter på mikromiljön hos neurala stamceller
1. Hämning av proliferation och differentiering av neurala stamceller: Neurala stamceller finns i hjärnan hos vuxna däggdjur och har förmågan att självförnya och differentiera till neuroner, astrocyter och oligodendrocyter. SASP-faktorer som utsöndras av åldrande celler kan förändra mikromiljön hos neurala stamceller och hämma deras proliferation och differentiering. Vissa cytokiner i SASP kan uppreglera uttrycket av cyklinberoende kinashämmare, vilket gör att neurala stamceller stannar vid specifika stadier av cellcykeln och inte kan genomgå normal delning och differentiering. Inflammatoriska faktorer som utsöndras av åldrande celler kan också påverka differentieringsriktningen för neurala stamceller, vilket får dem att differentiera mer till gliaceller snarare än neuroner, vilket påverkar neural regenerering och reparation.
2. Inverkan på migration av neurala stamceller: Migration av neurala stamceller är avgörande för deras korrekta lokalisering och funktionella aktivitet i hjärnan. Vissa faktorer som utsöndras av åldrande celler kan störa migration av neurala stamceller, vilket hindrar dem från att migrera till områden som kräver reparation. Onormalt uttryck av kemokiner kan ändra migrationsriktningen för neurala stamceller, vilket hindrar dem från att nå skadeplatsen för reparation, och därigenom försämra nervsystemets självreparerande förmåga.
Behandlingsstrategier för Alzheimers sjukdom riktade mot åldrande celler
(1) Senolytika
1. Verkningsmekanism: Senolytika är en klass av föreningar som selektivt kan eliminera senescenta celler. Deras verkningsmekanism inkluderar främst inducering av senescent cell apoptos och inhibering av senescent cell anti-apoptotiska signalvägar. Dasatinib och quercetin är för närvarande de mest studerade kombinationerna av senolytika. Dasatinib kan hämma de överaktiverade kinassignaleringsvägarna i åldrande celler, medan quercetin förstärker effekterna av dasatinib. När de används i kombination kan de selektivt inducera apoptos i åldrande celler och minska deras ansamling i kroppen.
2. Framsteg i djurexperiment och kliniska studier: I djurexperiment minskade behandling av AD-modellmöss med åldrande cellclearingsmedel signifikant antalet åldrande celler i hjärnan, sänkte neuroinflammationsnivåer och förbättrade kognitiv funktion. Studier fann att efter att ha administrerat kombinationsterapi med dasatinib och quercetin till AD-modellmöss, minskade mängden Aβ-plack i hjärnan, neuronala skador minskade och den rumsliga inlärnings- och minnesförmågan förbättrades.
Figur 3. Cellulär senescens som en del av hälsosamt åldrande och AD.
(2) Ålderdomsassocierade sekretoriska fenotypmodulatorer (Senomorphics)
1. Verkningsmekanism: Senomorphics syftar till att reglera utsöndringen av SASP-faktorer av åldrande celler, vilket minskar deras skadliga effekter på omgivande celler. Vissa antiinflammatoriska läkemedel kan hämma uttrycket och utsöndringen av inflammatoriska faktorer i SASP, och lindra neuroinflammation. Vissa småmolekylära föreningar kan reglera de metaboliska vägarna hos åldrande celler, ändra sammansättningen av SASP för att försvaga dess skadliga effekter på omgivande celler.
2. Potentiella tillämpningsutsikter: Fördelen med senescensassocierade sekretoriska fenotypmodulatorer ligger i deras förmåga att förbättra vävnadens mikromiljö genom att reglera senescerande cellers sekretoriska funktion snarare än att direkt eliminera dem. Detta kan undvika vissa potentiella risker förknippade med åldrande cellclearningsmedel, såsom ospecifik skada på normala celler. Därför har senescensassocierade sekretoriska fenotypmodulatorer breda tillämpningsmöjligheter och kan dyka upp som en ny terapeutisk strategi för AD.
Slutsats
Åldrande celler spelar en mångfacetterad roll i uppkomsten och utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Genom mekanismer som att inducera neuroinflammation, främja neurodegeneration, förändra intercellulär kommunikation och påverka mikromiljön hos neurala stamceller, förvärrar åldrande celler den patologiska processen av AD. Terapeutiska strategier inriktade på åldrande celler, såsom utvecklingen av åldrande cellclearance-medel och åldringsassocierade sekretoriska fenotypmodulatorer, erbjuder nya alternativ för behandling av AD.
Källor
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Åldrande hjärncellstyper vid Alzheimers sjukdom: patologiska mekanismer och terapeutiska möjligheter[J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Targeting Cellular Senescence: A Potential Therapeutic approach for Alzheimer's Disease[J]. Current Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Alzheimers Amyloid-$eta$ Accelererar cellåldring och undertrycker SIRT1 i mänskliga neurala stamceller[J]. Biomolecules, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Åldrande, hjärninflammation och oligomer tau driver kognitiv nedgång i Alzheimers sjukdom: bevis från kliniska och prekliniska studier [J]. Alzheimers & Demens, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Hjärncellulär senescens i musmodeller av Alzheimers sjukdom [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Cellulär åldrande och ApoE4: deras återverkningar i Alzheimers sjukdom [J]. Cns & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics in a Model of Alzheimers Disease[J]. Innovation in Aging, 2021,5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. Astrocytålderdom i en musmodell med Alzheimers sjukdom medieras av TGF-$eta$1 och resulterar i neurotoxicitet[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Anti-cell-åldrande effekter av rapamycin och deras roll i sjukdomar, inklusive Alzheimers [J]. Innovation in Aging, 2019,3(Supplement_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
