Sa pamamagitan ng Cocer Peptides 
1 buwan ang nakalipas
LAHAT NG ARTIKULO AT IMPORMASYON NG PRODUKTO NA IBINIGAY SA WEBSITE NA ITO AY PARA LAMANG SA PAGPAPALALAG NG IMPORMASYON AT MGA LAYUNIN NG EDUKASYON.
Ang mga produktong ibinigay sa website na ito ay inilaan lamang para sa in vitro na pananaliksik. Ang in vitro research (Latin: *in glass*, meaning in glassware) ay isinasagawa sa labas ng katawan ng tao. Ang mga produktong ito ay hindi mga pharmaceutical, hindi inaprubahan ng US Food and Drug Administration (FDA), at hindi dapat gamitin para maiwasan, gamutin, o pagalingin ang anumang kondisyong medikal, sakit, o karamdaman. Mahigpit na ipinagbabawal ng batas na ipasok ang mga produktong ito sa katawan ng tao o hayop sa anumang anyo.
Pangkalahatang-ideya
Tinutuklas ng artikulong ito ang mga mekanismo kung saan nag-aambag ang mga senescent cell sa pagsisimula at pag-unlad ng Alzheimer's disease (AD). Ang Alzheimer's disease ay isang pangkaraniwang neurodegenerative disorder na pangunahing nakakaapekto sa mga matatanda, na nailalarawan sa pamamagitan ng progresibong kapansanan sa pag-iisip at mga depisit sa pag-uugali. Habang tumatanda ang pandaigdigang populasyon, ang insidente ng AD ay patuloy na tumataas taun-taon, na nagpapataw ng malaking pasanin sa lipunan at pamilya. Bagaman ang makabuluhang pag-unlad ay ginawa sa pananaliksik ng AD, ang eksaktong etiology at pathogenesis ay nananatiling hindi maliwanag. Bilang isa sa mga pangunahing kadahilanan ng peligro para sa AD, ang cellular senescence ay nakakuha ng pagtaas ng pansin sa mga nakaraang taon para sa papel nito sa pathogenesis ng AD. Ang akumulasyon ng mga senescent cells sa katawan ay malapit na nauugnay sa simula at pag-unlad ng iba't ibang mga sakit na nauugnay sa edad. Ang mga Senescent cell ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa pathological na proseso ng AD, at ang pagpapaliwanag ng kanilang mga mekanismo ng pagkilos ay may malaking kahalagahan para sa pagbuo ng mga bagong paggamot para sa AD.
Figure 1. Ang mga pathogenic na protina ng Alzheimer's disease ay nag-aambag sa senescence ng brain cell. (a) Pangkalahatang-ideya ng pakikipag-ugnayan sa pagitan ng senescent brain cells na may amyloid plaques at pathogenic tau. (b-e) Detalyadong pagtingin sa bawat uri ng cell at mga tampok na nauugnay sa senescence na iniulat sa literatura: (b) neuron, (c) microglia, (d) oligodendrocyte/oligodendrocyte precursor cell, (e) astrocyte, at (f) blood-brain barrier (BBB) na nagtatampok ng mga endothelial cells, pericytes, at astrocytes. AD.
Pangkalahatang-ideya ng Senescent Cells
(1) Kahulugan at Mga Katangian ng Senescent Cells
Ang senescence ay tumutukoy sa hindi maibabalik na pag-aresto sa paglaki ng mga cell pagkatapos sumailalim sa isang tiyak na bilang ng mga dibisyon o malantad sa iba't ibang mga kadahilanan ng stress (tulad ng oxidative stress, pagkasira ng DNA, pag-ikli ng telomere, atbp.). Ang mga Senescent cell ay nagpapakita ng mga natatanging katangian ng phenotypic, kabilang ang pagtaas ng dami ng cell, pag-flatte, at mataas na aktibidad ng β-galactosidase (β-gal), na isang karaniwang ginagamit na biological marker para sa pagtukoy ng mga senescent cell. Bilang karagdagan, ang mga senescent cell ay nagpapakita ng upregulation ng mga cyclin-dependent kinase inhibitors (tulad ng p16INK4a at p21Cip1), na pumipigil sa pag-unlad ng cell cycle, na nagiging sanhi ng pag-aresto ng mga cell sa yugto ng G1 o G2/M phase at sa gayon ay pinipigilan ang karagdagang paghahati.
Mga Mekanismo ng Senescent Cell Formation
1. Oxidative Stress at DNA Damage: Ang Oxidative stress ay isang pangunahing inducer ng cellular senescence. Sa ilalim ng normal na kondisyon ng pisyolohikal, ang produksyon at clearance ng reactive oxygen species (ROS) sa loob ng mga cell ay nasa dynamic na equilibrium. Gayunpaman, sa pagtanda o sa ilalim ng ilang mga pathological na kondisyon, ang pagtaas ng produksyon ng ROS ay humahantong sa pagkasira ng DNA. Kapag ang pinsala sa DNA ay naipon sa isang tiyak na lawak at hindi maaaring maayos na maayos, isang serye ng mga signaling pathway ay isinaaktibo, tulad ng p53-p21 at p16-Rb signaling pathways, na nag-uudyok sa mga cell na pumasok sa isang senescent na estado. Sa tisyu ng utak mula sa mga pasyente ng Alzheimer's disease, ang mga antas ng oxidative na stress ay makabuluhang tumaas, na humahantong sa pagtaas ng pinsala sa DNA sa mga neuron at glial cells, na nag-uudyok naman ng cellular senescence.
2. Pagikli ng telomere: Ang mga Telomeres ay mga paulit-ulit na pagkakasunud-sunod ng DNA sa mga dulo ng mga chromosome na unti-unting umiikli sa cell division. Kapag umikli ang telomere sa isang tiyak na haba, nagti-trigger sila ng mga senescence signal. Sa neural stem cells, ang telomere shortening ay malapit na nauugnay sa simula ng senescence, na maaaring makapinsala sa self-renewal at differentiation capacity ng neural stem cells, at sa gayon ay nakakaapekto sa normal na pag-unlad at paggana ng nervous system.
Ang Mekanismo ng Pagkilos ng Senescent Cells sa Alzheimer's Disease
(1) Induction ng Neuroinflammation
1. Ang Papel ng Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP): Ang mga Senescent cell ay nagpapakita ng kakaibang secretory phenotype na kilala bilang senescence-associated secretory phenotype (SASP). Binubuo ang SASP ng iba't ibang cytokine, chemokines, growth factor, at protease, gaya ng interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), at tumor necrosis factor-α (TNF-α). Sa tissue ng utak ng mga pasyente ng Alzheimer's disease, ang senescent glial cells at neurons ay naglalabas ng malalaking halaga ng SASP factor, na maaaring mag-activate ng nakapalibot na immune cells at mag-trigger ng mga talamak na nagpapasiklab na tugon. Ang IL-6 at TNF-α ay nagpo-promote ng pag-activate ng microglia, na nagiging sanhi ng paglipat nila mula sa isang tahimik na estado patungo sa isang pro-namumula na estado, na naglalabas ng mas maraming nagpapaalab na tagapamagitan at higit pang nagpapalala ng neuroinflammation. Ang talamak na nagpapasiklab na kapaligiran na ito ay sumisira sa mga neuron, nakakapinsala sa synaptic function, at humahantong sa cognitive dysfunction.
2. Mga epekto sa glial cells: Ang pagtanda ng mga astrocytes at microglia ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa AD neuroinflammation. Ang pagtanda ng mga astrocyte ay nagtatago ng mga kadahilanan ng SASP na nagtataguyod ng pagsasama-sama at pag-deposito ng β-amyloid (Aβ) habang pinipigilan ang clearance nito. Ang pagtanda ng microglia ay binabawasan ang kanilang kakayahang mag-phagocytose ng Aβ, na pumipigil sa epektibong pag-clear ng mga Aβ plaque sa utak. Sa halip, naglalabas sila ng higit pang mga nagpapaalab na kadahilanan, na lumilikha ng isang mabisyo na cycle na nagpapalala sa neuroinflammation at neurodegeneration.
Figure 2 Ang mga marker ng cellular senescence ay nadagdagan sa utak ng hTau mice modeling tauopathy ng AD.
(2) Pag-promote ng Neurodegeneration
1. Direktang pinsala sa mga neuron: Ang ilang mga cytokine at protease na itinago ng mga senescent cell ay maaaring direktang makapinsala sa mga neuron. Ang matrix metalloproteinases (MMPs) ay isa sa mga bahagi ng senescence-associated secretome (SASP), na maaaring magpababa sa extracellular matrix at mga protina na nauugnay sa neurotransmitter, na nakakagambala sa istraktura at paggana ng mga neuron. Ang ROS na ginawa ng mga senescent cell ay maaari ding maging sanhi ng oxidative na pinsala sa mga neuron, na humahantong sa neuronal apoptosis at kamatayan. Sa tisyu ng utak ng mga pasyente ng AD, ang neuronal senescence ay malapit na nauugnay sa pagkamatay ng cell, na maaaring isa sa mga pangunahing kadahilanan na nag-aambag sa cognitive dysfunction.
2. Panghihimasok sa Neurotransmitter Transmission: Ang pagkakaroon ng senescent cells ay maaari ring makagambala sa synthesis, release, at transmission ng mga neurotransmitters. Maaaring pigilan ng mga inflammatory factor ang synthesis ng acetylcholine, isang neurotransmitter na mahalaga para sa pagpapanatili ng normal na function ng cognitive. Bukod pa rito, maaaring makaapekto ang ilang partikular na salik na itinago ng mga senescent cell sa pagpapahayag at paggana ng mga receptor ng neurotransmitter, na humahantong sa abnormal na pagsenyas ng neurotransmitter, higit na nakakapinsala sa komunikasyon at pagpoproseso ng impormasyon sa pagitan ng mga neuron, at sa gayon ay nag-trigger ng mga kapansanan sa pag-iisip.
(3) Mga Pagbabago sa Intercellular Communication
1. Abnormal Paracrine Signaling: Nakikipag-ugnayan ang Senescent cells sa mga nakapaligid na cell sa pamamagitan ng paracrine signaling sa pamamagitan ng pagtatago ng SASP factor. Ang mga salik na ito ay maaaring makaapekto sa pag-andar at kapalaran ng mga kalapit na selula, na humahantong sa pagkagambala ng intercellular na network ng komunikasyon. Sa tisyu ng utak ng mga pasyente ng AD, ang mga kadahilanan ng SASP na itinago ng mga senescent glial cells ay maaaring makaapekto sa paglaki ng neuronal, kaligtasan ng buhay, at pagkita ng kaibahan, habang naiimpluwensyahan din ang microenvironment ng mga neural stem cell, na pumipigil sa kanilang paglaganap at pagkita ng kaibhan, sa gayon ay nakakaapekto sa neural regeneration at mga proseso ng pagkumpuni.
2. Pagkagambala ng mga intercellular na koneksyon: Ang mga senescent na cell ay maaari ding makagambala sa mga istruktura ng intercellular na koneksyon, tulad ng mga mahigpit na junction at gap junction. Sa blood-brain barrier, ang senescence ng endothelial cells ay humahantong sa pagbawas ng expression ng tight junction proteins, pagtaas ng permeability ng blood-brain barrier at nagpapahintulot sa mga mapanganib na substance na mas madaling makapasok sa tissue ng utak, na nagpapalala ng neuroinflammation at neurodegeneration. Ang mga gap junction sa pagitan ng mga neuron ay mahalaga para sa paghahatid ng mga de-koryenteng signal at metabolic na koordinasyon sa pagitan ng mga neuron. Ang mga salik na itinago ng mga senescent cell ay maaaring makagambala sa paggana ng mga gap junction, na nakakaapekto sa naka-synchronize na aktibidad at paghahatid ng impormasyon sa pagitan ng mga neuron.
(4) Mga epekto sa microenvironment ng neural stem cell
1. Pagpigil sa paglaganap at pagkakaiba-iba ng neural stem cell: Ang mga neural stem cell ay nasa utak ng mga adult na mammal at may kakayahang mag-renew ng sarili at mag-iba sa mga neuron, astrocytes, at oligodendrocytes. Ang mga kadahilanan ng SASP na itinago ng mga senescent cell ay maaaring magbago sa microenvironment ng neural stem cells, na humahadlang sa kanilang paglaganap at pagkita ng kaibhan. Ang ilang mga cytokine sa SASP ay maaaring mag-upregulate ng pagpapahayag ng mga cyclin-dependent kinase inhibitors, na nagiging sanhi ng pag-aresto sa mga neural stem cell sa mga partikular na yugto ng cell cycle at hindi makaranas ng normal na paghahati at pagkita ng kaibahan. Ang mga nagpapaalab na salik na itinago ng mga senescent cell ay maaari ring makaimpluwensya sa pagkita ng kaibahan ng mga neural stem cell, na nagiging sanhi ng mga ito na higit na mag-iba sa mga glial cell kaysa sa mga neuron, at sa gayon ay nakakaapekto sa neural regeneration at pagkumpuni.
2. Epekto sa neural stem cell migration: Ang neural stem cell migration ay kritikal para sa kanilang wastong lokalisasyon at functional na aktibidad sa loob ng utak. Ang ilang partikular na salik na itinago ng mga senescent cell ay maaaring makagambala sa neural stem cell migration, na pumipigil sa kanila sa paglipat sa mga lugar na nangangailangan ng pagkumpuni. Maaaring baguhin ng abnormal na pagpapahayag ng mga chemokines ang direksyon ng paglipat ng mga neural stem cell, na pumipigil sa mga ito na maabot ang lugar ng pinsala para sa pagkumpuni, at sa gayon ay nakakapinsala sa kakayahan ng nervous system sa pag-aayos ng sarili.
Mga diskarte sa paggamot sa sakit na Alzheimer na nagta-target sa mga senescent cell
(1) Senolytics
1. Mekanismo ng pagkilos: Ang Senolytics ay isang klase ng mga compound na maaaring piliing alisin ang mga senescent cell. Pangunahing kasama sa kanilang mga mekanismo ng pagkilos ang pag-induce ng senescent cell apoptosis at pag-iwas sa senescent cell anti-apoptotic signaling pathways. Ang Dasatinib at quercetin ay kasalukuyang pinaka pinag-aralan na mga kumbinasyon ng senolytics. Maaaring pigilan ng Dasatinib ang overactivated na kinase signaling pathways sa senescent cells, habang pinahuhusay ng quercetin ang mga epekto ng dasatinib. Kapag ginamit sa kumbinasyon, maaari silang piliing mag-udyok ng apoptosis sa mga senescent cell at bawasan ang kanilang akumulasyon sa katawan.
2. Pag-unlad sa mga eksperimento ng hayop at klinikal na pag-aaral: Sa mga eksperimento sa hayop, ang paggamot sa AD model mice na may mga senescent cell clearance agent ay makabuluhang nabawasan ang bilang ng mga senescent cell sa utak, nagpababa ng mga antas ng neuroinflammation, at pinahusay ang pag-andar ng cognitive. Nalaman ng mga pag-aaral na pagkatapos ng pangangasiwa ng dasatinib at quercetin combination therapy sa AD model mice, bumaba ang dami ng Aβ plaques sa utak, nabawasan ang pinsala sa neuronal, at napabuti ang spatial learning at memory ability.
Figure 3 Cellular senescence bilang bahagi ng malusog na pagtanda at AD.
(2) Senescence-associated secretory phenotype modulators (Senomorphics)
1. Mekanismo ng pagkilos: Layunin ng Senomorphics na i-regulate ang pagtatago ng mga SASP factor ng senescent cell, na binabawasan ang mga nakakapinsalang epekto nito sa mga nakapaligid na selula. Ang ilang mga anti-inflammatory na gamot ay maaaring humadlang sa pagpapahayag at pagtatago ng mga nagpapaalab na salik sa SASP, na nagpapagaan ng neuroinflammation. Maaaring i-regulate ng ilang compound na maliliit ang molekula ang metabolic pathways ng senescent cells, na binabago ang komposisyon ng SASP upang pahinain ang mga nakakapinsalang epekto nito sa mga nakapaligid na cell.
2.Potensyal na Mga Prospect ng Application: Ang bentahe ng senescence-associated secretory phenotype modulators ay nakasalalay sa kanilang kakayahang pahusayin ang tissue microenvironment sa pamamagitan ng pag-regulate ng secretory function ng senescent cells sa halip na direktang alisin ang mga ito. Maaaring maiwasan nito ang ilang potensyal na panganib na nauugnay sa mga senescent cell clearance agent, gaya ng hindi partikular na pinsala sa mga normal na cell. Samakatuwid, ang mga senescence-associated secretory phenotype modulators ay mayroong malawak na mga prospect ng aplikasyon at maaaring lumabas bilang isang bagong therapeutic na diskarte para sa AD.
Konklusyon
Ang mga Senescent cell ay gumaganap ng isang multifaceted na papel sa simula at pag-unlad ng Alzheimer's disease. Sa pamamagitan ng mga mekanismo tulad ng pag-udyok sa neuroinflammation, pagtataguyod ng neurodegeneration, pagpapalit ng intercellular na komunikasyon, at pag-impluwensya sa microenvironment ng neural stem cells, ang mga senescent cells ay nagpapalala sa pathological na proseso ng AD. Ang mga panterapeutikong estratehiya na nagta-target sa mga senescent cell, tulad ng pagbuo ng mga senescent cell clearance agent at senescence-associated secretory phenotype modulators, ay nag-aalok ng mga bagong opsyon para sa paggamot ng AD.
Mga pinagmumulan
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Senescent brain cell types sa Alzheimer's disease: Pathological mechanisms and therapeutic opportunities[J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Pag-target sa Cellular Senescence: Isang Potensyal na Therapeutic na diskarte para sa Alzheimer's Disease[J]. Kasalukuyang Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Ang Alzheimer's Amyloid-$eta$ ay Pinapabilis ang Cell Senescence at Pinipigilan ang SIRT1 sa Human Neural Stem Cells[J]. Biomolecules, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Ang senescence, pamamaga ng utak, at oligomeric tau ay nagtutulak ng cognitive decline sa Alzheimer's disease: Katibayan mula sa mga klinikal at preclinical na pag-aaral [J]. Alzheimer's & Dementia, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Brain cellular senescence sa mga modelo ng mouse ng Alzheimer's disease [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Cellular Senescence at ApoE4: Ang kanilang mga Repercussion sa Alzheimer's Disease[J]. Mga Cns at Neurological Disorder-Mga Target ng Droga, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics sa isang Modelo ng Alzheimer's Disease[J]. Innovation in Aging, 2021,5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. Ang Astrocyte senescence sa isang Alzheimer's disease mouse model ay pinapamagitan ng TGF-$eta$1 at nagreresulta sa neurotoxicity[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Anti-cell senescent effects ng rapamycin at ang papel nito sa mga sakit, kabilang ang alzheimer's [J]. Innovation in Aging, 2019,3(Supplement_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
