Autor Cocer Peptides 
prije 1 mjesec
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODIMA PRUŽENE NA OVOM WEB STRANICU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I U EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo in vitro istraživanjima. Istraživanje in vitro (latinski: *in glass*, što znači u staklenom posuđu) provodi se izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu lijekovi, nisu odobreni od strane američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg zdravstvenog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u organizam čovjeka ili životinje u bilo kojem obliku.
Pregled
Ovaj članak istražuje mehanizme kojima stare stanice doprinose nastanku i napredovanju Alzheimerove bolesti (AD). Alzheimerova bolest čest je neurodegenerativni poremećaj koji prvenstveno pogađa starije osobe, karakteriziran progresivnim kognitivnim oštećenjem i poremećajima u ponašanju. Kako svjetska populacija stari, učestalost AD nastavlja rasti svake godine, namećući značajan teret društvu i obiteljima. Iako je postignut značajan napredak u istraživanju AD, točna etiologija i patogeneza ostaju nejasne. Kao jedan od primarnih čimbenika rizika za AD, stanično starenje posljednjih godina privlači sve veću pozornost zbog svoje uloge u patogenezi AD. Nakupljanje ostarjelih stanica u tijelu usko je povezano s pojavom i napredovanjem raznih bolesti povezanih sa starenjem. Stare stanice igraju ključnu ulogu u patološkom procesu AD, a rasvjetljavanje njihovih mehanizama djelovanja od velike je važnosti za razvoj novih tretmana za AD.
Slika 1. Patogeni proteini Alzheimerove bolesti doprinose starenju moždanih stanica. (a) Pregled interakcije između senescentnih moždanih stanica s amiloidnim plakovima i patogenim tau. (b–e) Detaljan prikaz svake pojedinačne vrste stanica i značajki povezanih sa starenjem prijavljenih u literaturi: (b) neuron, (c) mikroglija, (d) oligodendrocit/prekursorska stanica oligodendrocita, (e) astrocit i (f) krvno-moždana barijera (BBB) s endotelnim stanicama, pericitima i astrocitima, pokazujući kompromitirani BBB integritet u AD.
Pregled senescentnih stanica
(1) Definicija i karakteristike senescentnih stanica
Starenje se odnosi na ireverzibilno zaustavljanje rasta stanica nakon što su prošle određeni broj dioba ili su bile izložene različitim čimbenicima stresa (kao što su oksidativni stres, oštećenje DNA, skraćivanje telomera itd.). Stare stanice pokazuju jedinstvene fenotipske karakteristike, uključujući povećani volumen stanice, spljoštenost i povećanu aktivnost β-galaktozidaze (β-gal), koja je često korišten biološki marker za identifikaciju starih stanica. Osim toga, stare stanice pokazuju regulaciju inhibitora kinaze ovisnih o ciklinu (kao što su p16INK4a i p21Cip1), koji inhibiraju napredovanje staničnog ciklusa, uzrokujući zaustavljanje stanica u G1 fazi ili G2/M fazi i time sprječavajući daljnju diobu.
Mehanizmi nastajanja senescentnih stanica
1. Oksidativni stres i oštećenje DNK: Oksidativni stres je ključni induktor staničnog starenja. U normalnim fiziološkim uvjetima, proizvodnja i uklanjanje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) unutar stanica su u dinamičkoj ravnoteži. Međutim, sa starenjem ili pod određenim patološkim stanjima, povećana proizvodnja ROS dovodi do oštećenja DNA. Kada se oštećenje DNK akumulira do određene mjere i ne može se učinkovito popraviti, aktivira se niz signalnih putova, kao što su signalni putovi p53-p21 i p16-Rb, što potiče stanice da uđu u stanje starenja. U moždanom tkivu pacijenata s Alzheimerovom bolešću, razine oksidativnog stresa značajno su povišene, što dovodi do povećanog oštećenja DNA u neuronima i glijalnim stanicama, što zauzvrat izaziva starenje stanica.
2. Skraćivanje telomera: Telomeri su ponavljajuće sekvence DNK na krajevima kromosoma koje se postupno skraćuju diobom stanice. Kada se telomeri skrate na određenu duljinu, pokreću signale starenja. U neuralnim matičnim stanicama, skraćivanje telomera usko je povezano s početkom starenja, što može oslabiti sposobnost samoobnavljanja i diferencijacije neuralnih matičnih stanica, čime utječe na normalan razvoj i funkciju živčanog sustava.
Mehanizam djelovanja senescentnih stanica u Alzheimerovoj bolesti
(1) Indukcija neuroinflamacije
1. Uloga sekretornog fenotipa povezanog sa starenjem (SASP): Senescentne stanice pokazuju jedinstveni sekretorni fenotip poznat kao sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP). SASP uključuje različite citokine, kemokine, faktore rasta i proteaze, kao što su interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) i faktor nekroze tumora-α (TNF-α). U tkivu mozga pacijenata s Alzheimerovom bolešću, stare glijalne stanice i neuroni izlučuju velike količine SASP faktora, koji mogu aktivirati okolne imunološke stanice i potaknuti kronične upalne reakcije. IL-6 i TNF-α promiču aktivaciju mikroglije, uzrokujući njihov prijelaz iz stanja mirovanja u proupalno stanje, oslobađajući više upalnih medijatora i dodatno pogoršavajući neuroinflamaciju. Ovo kronično upalno okruženje oštećuje neurone, narušava sinaptičku funkciju i dovodi do kognitivne disfunkcije.
2. Učinci na glijalne stanice: Starenje astrocita i mikroglije igra ključnu ulogu u neuroinflamaciji AD. Astrociti koji stare izlučuju SASP faktore koji potiču agregaciju i taloženje β-amiloida (Aβ) dok inhibiraju njegovo uklanjanje. Starenje mikroglije smanjuje njihovu sposobnost fagocitoze Aβ, sprječavajući učinkovito uklanjanje Aβ plakova u mozgu. Umjesto toga, oslobađaju više upalnih čimbenika, stvarajući začarani krug koji pogoršava neuroupalu i neurodegeneraciju.
Slika 2 Markeri staničnog starenja povećani su u mozgovima hTau miševa koji modeliraju tauopatiju AD.
(2) Poticanje neurodegeneracije
1. Izravno oštećenje neurona: Neki citokini i proteaze koje luče stare stanice mogu izravno oštetiti neurone. Matrične metaloproteinaze (MMP) jedna su od komponenti sekretoma povezanog sa starenjem (SASP), koji može razgraditi izvanstanični matriks i proteine povezane s neurotransmiterom, narušavajući strukturu i funkciju neurona. ROS koje proizvode stare stanice također mogu uzrokovati oksidativno oštećenje neurona, što dovodi do neuronske apoptoze i smrti. U moždanom tkivu bolesnika s AD-om, starenje neurona usko je povezano sa staničnim odumiranjem, što može biti jedan od ključnih čimbenika koji pridonose kognitivnoj disfunkciji.
2. Ometanje prijenosa neurotransmitera: Prisutnost ostarjelih stanica također može poremetiti sintezu, oslobađanje i prijenos neurotransmitera. Upalni čimbenici mogu inhibirati sintezu acetilkolina, neurotransmitera neophodnog za održavanje normalne kognitivne funkcije. Osim toga, određeni čimbenici koje izlučuju stare stanice mogu utjecati na ekspresiju i funkciju receptora neurotransmitera, što dovodi do abnormalne signalizacije neurotransmitera, dodatno oštećujući komunikaciju i obradu informacija između neurona, i time izazivajući kognitivna oštećenja.
(3) Promjene u međustaničnoj komunikaciji
1. Abnormalna parakrina signalizacija: Senescentne stanice komuniciraju s okolnim stanicama putem parakrine signalizacije lučenjem SASP faktora. Ti čimbenici mogu utjecati na funkciju i sudbinu susjednih stanica, što dovodi do prekida međustanične komunikacijske mreže. U moždanom tkivu pacijenata s AD-om, SASP faktori koje izlučuju stare glijalne stanice mogu utjecati na rast, preživljavanje i diferencijaciju neurona, dok također utječu na mikrookruženje neuralnih matičnih stanica, inhibirajući njihovu proliferaciju i diferencijaciju, čime utječu na neuralnu regeneraciju i procese popravka.
2. Poremećaj međustaničnih veza: Stare stanice također mogu poremetiti međustanične strukture povezivanja, kao što su uski spojevi i prazni spojevi. U krvno-moždanoj barijeri, starenje endotelnih stanica dovodi do smanjene ekspresije proteina uskog spoja, povećavajući propusnost krvno-moždane barijere i dopuštajući štetnim tvarima da lakše uđu u moždano tkivo, pogoršavajući neuroupale i neurodegeneraciju. Prazni spojevi između neurona ključni su za prijenos električnih signala i metaboličku koordinaciju između neurona. Čimbenici koje izlučuju stare stanice mogu poremetiti funkciju praznih spojeva, utječući na sinkroniziranu aktivnost i prijenos informacija između neurona.
(4) Učinci na mikrookruženje neuralnih matičnih stanica
1. Inhibicija proliferacije i diferencijacije neuralnih matičnih stanica: Neuralne matične stanice prisutne su u mozgu odraslih sisavaca i imaju sposobnost samoobnavljanja i diferencijacije u neurone, astrocite i oligodendrocite. SASP faktori koje izlučuju stare stanice mogu promijeniti mikrookruženje neuralnih matičnih stanica, inhibirajući njihovu proliferaciju i diferencijaciju. Neki citokini u SASP-u mogu pojačati ekspresiju inhibitora kinaze ovisnih o ciklinu, uzrokujući zaustavljanje neuralnih matičnih stanica u određenim fazama staničnog ciklusa i onemogućavanje normalne diobe i diferencijacije. Upalni čimbenici koje izlučuju stare stanice također mogu utjecati na smjer diferencijacije neuralnih matičnih stanica, uzrokujući njihovu veću diferencijaciju u glijalne stanice umjesto u neurone, čime utječu na neuralnu regeneraciju i popravak.
2. Utjecaj na migraciju neuralnih matičnih stanica: migracija neuralnih matičnih stanica ključna je za njihovu pravilnu lokalizaciju i funkcionalnu aktivnost unutar mozga. Određeni čimbenici koje izlučuju stare stanice mogu ometati migraciju neuralnih matičnih stanica, sprječavajući ih da migriraju u područja koja zahtijevaju popravak. Abnormalna ekspresija kemokina može promijeniti smjer migracije neuralnih matičnih stanica, sprječavajući ih da dođu do mjesta ozljede radi popravka, čime se narušava sposobnost samopopravljanja živčanog sustava.
Strategije liječenja Alzheimerove bolesti usmjerene na stare stanice
(1) Senolitici
1. Mehanizam djelovanja: Senolitici su klasa spojeva koji mogu selektivno eliminirati stare stanice. Njihovi mehanizmi djelovanja primarno uključuju induciranje apoptoze senescentnih stanica i inhibiciju anti-apoptotskih signalnih putova senescentnih stanica. Dasatinib i kvercetin trenutno su najviše proučavane kombinacije senolitika. Dasatinib može inhibirati prekomjerno aktivirane signalne putove kinaze u starim stanicama, dok kvercetin pojačava učinke dasatiniba. Kada se koriste u kombinaciji, mogu selektivno inducirati apoptozu u starim stanicama i smanjiti njihovo nakupljanje u tijelu.
2. Napredak u pokusima na životinjama i kliničkim studijama: U pokusima na životinjama, liječenje miševa modela AD sredstvima za uklanjanje starih stanica značajno je smanjilo broj ostarjelih stanica u mozgu, smanjilo razine neuroupale i poboljšalo kognitivnu funkciju. Studije su otkrile da se nakon primjene kombinirane terapije dasatiniba i kvercetina miševima s modelom AD smanjila količina Aβ plakova u mozgu, smanjilo oštećenje neurona, a poboljšale su se sposobnosti prostornog učenja i pamćenja.
Slika 3. Stanično starenje kao sastavnica zdravog starenja i AD.
(2) Sekretorni modulatori fenotipa povezani sa starenjem (senomorfi)
1. Mehanizam djelovanja: Senomorfici imaju za cilj regulirati izlučivanje SASP faktora od strane senescentnih stanica, smanjujući njihove štetne učinke na okolne stanice. Neki protuupalni lijekovi mogu inhibirati ekspresiju i izlučivanje upalnih čimbenika u SASP-u, ublažavajući neuroupalu. Neki spojevi malih molekula mogu regulirati metaboličke putove stanica koje stare, mijenjajući sastav SASP-a kako bi oslabili njegove štetne učinke na okolne stanice.
2. Potencijalni izgledi za primjenu: Prednost sekretornih modulatora fenotipa povezanih sa starenjem leži u njihovoj sposobnosti da poboljšaju mikrookruženje tkiva reguliranjem sekretorne funkcije stanica koje stare umjesto da ih izravno eliminiraju. Time se mogu izbjeći neki potencijalni rizici povezani sa sredstvima za uklanjanje starih stanica, kao što je nespecifično oštećenje normalnih stanica. Stoga modulatori sekretornog fenotipa povezani sa starenjem imaju široke izglede za primjenu i mogu se pojaviti kao nova terapijska strategija za AD.
Zaključak
Stare stanice igraju višestruku ulogu u nastanku i napredovanju Alzheimerove bolesti. Kroz mehanizme kao što su induciranje neuroinflamacije, promicanje neurodegeneracije, mijenjanje međustanične komunikacije i utjecaj na mikrookruženje neuralnih matičnih stanica, stare stanice pogoršavaju patološki proces AD. Terapeutske strategije usmjerene na stare stanice, kao što je razvoj sredstava za čišćenje stanica starenja i modulatora sekretornog fenotipa povezanih sa starenjem, nude nove mogućnosti za liječenje AD.
Izvori
[1] Hudson HR, Sun X, Orr ME. Stare vrste moždanih stanica u Alzheimerovoj bolesti: Patološki mehanizmi i terapijske mogućnosti [J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Ciljanje na stanično starenje: Potencijalni terapijski pristup za Alzheimerovu bolest [J]. Current Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Alzheimerov amiloid-$eta$ ubrzava starenje stanica i potiskuje SIRT1 u ljudskim neuralnim matičnim stanicama[J]. Biomolekule, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Starenje, upala mozga i oligomerni tau pokreću kognitivni pad kod Alzheimerove bolesti: dokazi iz kliničkih i pretkliničkih studija [J]. Alzheimerova bolest i demencija, 2023, 20. DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Stanično starenje mozga u mišjim modelima Alzheimerove bolesti [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Stanično starenje i ApoE4: njihove posljedice u Alzheimerovoj bolesti [J]. CNS & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolitici u modelu Alzheimerove bolesti [J]. Inovacija u starenju, 2021,5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. Starenje astrocita u mišjem modelu Alzheimerove bolesti posredovano je TGF-$eta$1 i rezultira neurotoksičnošću[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Učinci rapamicina na starenje stanica i njihova uloga u bolestima, uključujući Alzheimerovu [J]. Inovacije u starenju, 2019,3(Supplement_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
