By Cocer Peptides 
1 moanne lyn
ALLE ARTIKELEN EN PRODUKTYNFORMAASJE FERGESE OP DIT WEBSITE BINNE ALLINKLE FOAR YNFORMAASJE FERGESE EN EDUCATIONAL DOELSTELLINGEN.
De produkten oanbean op dizze webside binne eksklusyf bedoeld foar in vitro ûndersyk. Yn vitro-ûndersyk (Latyn: *yn glês*, dat betsjut yn glêswurk) wurdt bûten it minsklik lichem dien. Dizze produkten binne gjin farmaseutyske produkten, binne net goedkard troch de US Food and Drug Administration (FDA), en moatte net brûkt wurde om medyske tastân, sykte of kwaal te foarkommen, te behanneljen of te genêzen. It is strikt ferbean by wet om dizze produkten yn elke foarm yn it minsklik of dierlichem yn te fieren.
Oersicht
Dit artikel ûndersiket de meganismen wêrmei senesinte sellen bydrage oan it begjin en foarútgong fan 'e sykte fan Alzheimer (AD). De sykte fan Alzheimer is in mienskiplike neurodegenerative oandwaning dy't benammen de âlderein beynfloedet, karakterisearre troch progressive kognitive beheining en gedrachstekorten. As de wrâldbefolking âlder wurdt, bliuwt de ynsidinsje fan AD jierliks oprinne, wat in wichtige lêst oplein op maatskippij en famyljes. Hoewol wichtige foarútgong is makke yn AD-ûndersyk, bliuwe de krekte etiology en patogenese ûndúdlik. As ien fan 'e primêre risikofaktoaren foar AD, hat sellulêre senescence yn' e ôfrûne jierren tanimmende oandacht krigen foar har rol yn 'e patogenese fan AD. De accumulation fan senescent sellen yn it lichem is nau ferbûn mei it begjin en fuortgong fan ferskate leeftyd-relatearre sykten. Senescent sellen spylje in krúsjale rol yn it patologyske proses fan AD, en it ferklearjen fan har meganismen fan aksje is fan grutte betsjutting foar it ûntwikkeljen fan nije behannelingen foar AD.
Figure 1. Patogene aaiwiten fan 'e sykte fan Alzheimer drage by oan senescence fan harsens. (a) Oersjoch fan 'e ynteraksje tusken senescent harsensellen mei amyloïde plaques en pathogene tau. (b – e) Detaillearre werjefte fan elk oanbelangjende seltype en senescence-assosjearre funksjes rapporteare yn 'e literatuer: (b) neuron, (c) mikroglia, (d) oligodendrocyte / oligodendrocyte foarrinnersel, (e) astrocyte, en (f) bloed-harsensbarriêre (BBB) mei endotheliale sellen, yntegriteit, yntegriteit en BBB AD.
Oersjoch fan senescent sellen
(1) Definysje en skaaimerken fan senescent sellen
Senescence ferwiist nei de ûnomkearbere groei arrestaasje fan sellen nei it ûndergean fan in bepaald oantal divyzjes of wurde bleatsteld oan ferskate stressfaktoaren (lykas oksidative stress, DNA-skea, telomere-ferkoarting, ensfh.). Senescent sellen eksposearje unike fenotypyske skaaimerken, ynklusyf ferhege sel folume, flattening, en ferhege β-galactosidase (β-gal) aktiviteit, dat is in faak brûkte biologyske marker foar it identifisearjen fan senescent sellen. Dêrnjonken eksposearje senesinte sellen opregulaasje fan cycline-ôfhinklike kinase-ynhibitoren (lykas p16INK4a en p21Cip1), dy't de progression fan selsyklus ynhibearje, wêrtroch sellen yn 'e G1-faze of G2 / M-faze arrestearje en dêrmei fierdere divyzje foarkomme.
Mechanismen fan senescent selfoarming
1. Oxidative stress en DNA-skea: Oxidative stress is in wichtige inducer fan sellulêre senescence. Under normale fysiologyske omstannichheden binne de produksje en klaring fan reaktive soerstofsoarten (ROS) binnen sellen yn dynamysk lykwicht. Mei fergrizing of ûnder bepaalde patologyske omstannichheden liedt ferhege ROS-produksje lykwols ta DNA-skea. As DNA-skea accumulearret yn in bepaalde mjitte en kin net effektyf reparearre wurde, wurde in searje sinjaalpaden aktivearre, lykas de p53-p21- en p16-Rb-sinjalearpaden, wêrtroch sellen in senescent steat yngean. Yn harsensweefsel fan pasjinten mei de sykte fan Alzheimer wurde nivo's fan oksidative stress signifikant ferhege, wat liedt ta ferhege DNA-skea yn neuroanen en gliale sellen, wat op syn beurt sellulêre senescence induceart.
2. Telomere-ferkoarting: Telomeres binne repetitive DNA-sekwinsjes oan 'e úteinen fan chromosomen dy't stadichoan koarter wurde mei seldieling. As telomeren ynkoarte wurde ta in bepaalde lingte, triggerje se senescence-sinjalen út. Yn neuronale stamsellen is telomere-ferkoarting nau ferbûn mei it begjin fan senescence, wat de selsfernijing en differinsjaasjekapasiteit fan neurale stamsellen beynfloedzje kin, en dêrmei de normale ûntwikkeling en funksje fan it senuwstelsel beynfloedzje.
It meganisme fan aksje fan senesinte sellen yn 'e sykte fan Alzheimer
(1) Ynduksje fan neuroinflammaasje
1. De Rol fan it Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP): Senescent sellen eksposearje in unyk secretory fenotype bekend as de senescence-assosjearre sekretory phenotype (SASP). SASP omfettet ferskate cytokines, chemokines, groeifaktoaren en proteasen, lykas interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), en tumor necrosis factor-α (TNF-α). Yn it harsensweefsel fan pasjinten mei sykte fan Alzheimer, senescent gliale sellen en neuroanen secrete grutte hoemannichten SASP faktoaren, dy't kinne aktivearje omlizzende ymmúnsteurnissen sellen en trigger groanyske inflammatoire reaksjes. IL-6 en TNF-α befoarderje de aktivearring fan mikroglia, wêrtroch't se oergean fan in rêstige steat nei in pro-inflammatoare steat, frijlitte mear inflammatoire mediators en fierder fersterkjen fan neuroinflammaasje. Dizze chronike inflammatoare omjouwing skeint neuroanen, beynfloedet synaptyske funksje, en liedt ta kognitive dysfunksje.
2. Effekten op gliale sellen: De fergrizing fan astrozyten en mikroglia spilet in wichtige rol yn AD neuroinflammaasje. Aging astrocytes secrete SASP faktoaren dy't befoarderje de aggregaasje en deposition fan β-amyloïde (Aβ) wylst inhibiting syn klaring. De fergrizing fan mikroglia fermindert har fermogen om Aβ te phagocytose, it foarkommen fan effektive klaring fan Aβ-plakken yn it harsens. Ynstee litte se mear inflammatoare faktoaren frij, it meitsjen fan in wrede sirkel dy't neuroinflammaasje en neurodegeneraasje fergruttet.
Figure 2 Markers fan sellulêre senescence wurde ferhege yn harsens fan hTau-mûzen dy't tauopathy fan AD modellearje.
(2) Promoasje fan neurodegeneraasje
1. Direkte skea oan neuroanen: Guon cytokines en proteasen dy't sekreteare troch senescent sellen kinne neuroanen direkt skea. Matrix metalloproteinases (MMP's) binne ien fan 'e komponinten fan' e senescence-associated secretome (SASP), dy't de ekstrazellulêre matrix en neurotransmitter-relatearre aaiwiten degradearje kinne, en de struktuer en funksje fan neuroanen fersteure. ROS produsearre troch senescent sellen kin ek feroarsaakje oksidative skea oan neuroanen, dy't liedt ta neuronale apoptose en dea. Yn it harsensweefsel fan AD-pasjinten is neuronale senescence nau ferbûn mei selde dea, wat ien fan 'e kaaifaktoaren kin wêze dy't bydrage oan kognitive dysfunksje.
2. Ynterferinsje mei Neurotransmitter Transmission: De oanwêzigens fan senescent sellen kin ek de synteze, frijlitting en oerdracht fan neurotransmitters fersteure. Inflammatoare faktoaren kinne de synteze fan acetylcholine remme, in neurotransmitter dy't essensjeel is foar it behâld fan normale kognitive funksje. Dêrnjonken kinne bepaalde faktoaren sekreteare troch senesinte sellen de ekspresje en funksje fan neurotransmitterreceptors beynfloedzje, wat liedt ta abnormale neurotransmitter-sinjalearring, fierder beynfloedzjen fan kommunikaasje en ynformaasjeferwurking tusken neuroanen, en dêrmei kognitive beheiningen útlizze.
(3) Feroarings yn ynterzellulêre kommunikaasje
1. Abnormale Paracrine Signaling: Senescent sellen kommunisearje mei omlizzende sellen troch paracrine sinjalearring troch secreting SASP faktoaren. Dizze faktoaren kinne ynfloed hawwe op de funksje en it lot fan oanbuorjende sellen, dy't liede ta fersteuring fan it ynterzellulêre kommunikaasjenetwurk. Yn it harsensweefsel fan AD-pasjinten kinne SASP-faktoaren sekreteare troch senesinte gliale sellen neuronale groei, oerlibjen en differinsjaasje beynfloedzje, wylst ek de mikroomjouwing fan neurale stamsellen beynfloedzje, har proliferaasje en differinsjaasje ynhibearje, en dêrmei ynfloed op neuronale regeneraasje en reparaasjeprosessen.
2.Disruption fan intercellular ferbinings: Senescent sellen kinne ek fersteure yntercellular ferbining struktueren, lykas strakke junctions en gap junctions. Yn 'e bloed-harsensbarriêre liedt senescence fan endotheliale sellen ta fermindere ekspresje fan strakke knooppuntproteinen, it fergrutsjen fan de permeabiliteit fan' e bloed-harsensbarriêre en it tastean fan skealike stoffen makliker yn harsensweefsel yn te gean, wat neuroinflammaasje en neurodegeneraasje fergruttet. Gap-junctions tusken neuroanen binne krúsjaal foar de oerdracht fan elektryske sinjalen en metabolike koördinaasje tusken neuroanen. Faktoaren dy't sekreteare troch senesinte sellen kinne de funksje fan gap-junctions fersteure, dy't syngronisearre aktiviteit en ynformaasje oerdracht tusken neuroanen beynfloedzje.
(4) Effekten op 'e mikroomjouwing fan neuronale stamsellen
1. Ynhibysje fan neuronale stamzellproliferaasje en differinsjaasje: Neurale stamsellen binne oanwêzich yn 'e harsens fan folwoeksen sûchdieren en hawwe de mooglikheid om sels te fernijen en te ûnderskieden yn neuroanen, astrozyten en oligodendrozyten. SASP-faktoaren sekreteare troch senesinte sellen kinne it mikroomjouwing fan neurale stamsellen feroarje, har proliferaasje en differinsjaasje ynhibearje. Guon cytokines yn SASP kinne de ekspresje fan cycline-ôfhinklike kinase-ynhibitoren opregulearje, wêrtroch't neurale stamsellen arresteare yn spesifike stadia fan 'e selzyklus en net yn steat binne om normale divyzje en differinsjaasje te ûndergean. Inflammatoare faktoaren sekreteare troch senesinte sellen kinne ek ynfloed op 'e differinsjaasjerjochting fan neurale stamsellen, wêrtroch't se mear differinsearje yn gliale sellen ynstee fan neuronen, en dêrmei ynfloed op neurale regeneraasje en reparaasje.
2. Ynfloed op neuronale stamselmigraasje: Neurale stamzellmigraasje is kritysk foar har goede lokalisaasje en funksjonele aktiviteit binnen it harsens. Bepaalde faktoaren dy't sekreteare troch senesinte sellen kinne ynterferearje mei migraasje fan neurale stamzellen, en foarkomme dat se migrearje nei gebieten dy't reparaasje nedich binne. Abnormale ekspresje fan chemokines kin de migraasjerjochting fan neuronale stamsellen feroarje, wêrtroch't se foarkomme dat se it plak fan blessuere berikke foar reparaasje, en dêrmei de selsreparaasjekapasiteit fan it nervous systeem beynfloedzje.
Behannelingstrategyen foar sykte fan Alzheimer dy't rjochte binne op senesinte sellen
(1) Senolytika
1. Mechanisme fan aksje: Senolytics binne in klasse fan ferbiningen dy't selektyf eliminearje senescent sellen. Har meganismen fan aksje omfetsje primêr it inducearjen fan senescent sel apoptose en remming fan senescent cell anty-apoptotyske sinjaalpaden. Dasatinib en quercetin binne op it stuit de meast studearre kombinaasjes fan senolytika. Dasatinib kin de tefolle aktivearre kinase-sinjaalpaden yn senesinte sellen remme, wylst quercetin de effekten fan dasatinib fersterket. As se yn kombinaasje brûkt wurde, kinne se selektyf apoptose yn senesinte sellen inducearje en har accumulation yn it lichem ferminderje.
2.Ferútgong yn diereksperiminten en klinyske stúdzjes: Yn diereksperiminten, behanneling fan AD-modelmûzen mei senescent selferwidering-aginten fermindere it oantal senesinte sellen yn 't harsens signifikant, ferlege neuroinflammaasjenivo's, en ferbettere kognitive funksje. Stúdzjes fûnen dat nei it administrearjen fan dasatinib en quercetin-kombinaasje-terapy oan AD-modelmûzen, it bedrach fan Aβ-plakken yn 't harsens fermindere, neuronale skea waard fermindere, en romtlike learen en ûnthâldfeardigens ferbettere.
Ofbylding 3 Sellulêre senescence as in komponint fan sûn fergrizing en AD.
(2) Sekretoaryske fenotypemodulators (Senomorphics)
1. Mechanisme fan aksje: Senomorphics doel te regeljen de útskieding fan SASP faktoaren troch senescent sellen, ferminderjen harren skealike effekten op omlizzende sellen. Guon anty-inflammatoare medisinen kinne de ekspresje en sekretion fan inflammatoare faktoaren yn SASP remme, wat neuroinflammaasje ferleegje. Guon ferbiningen mei lytse molekulen kinne de metabolike paden fan senesinte sellen regelje, en feroarje de gearstalling fan SASP om syn skealike effekten op omlizzende sellen te ferswakken.
2.Potential Application Prospects: It foardiel fan senescence-assosjearre sekretoaryske fenotype-modulators leit yn har fermogen om it tissue-mikro-omjouwing te ferbetterjen troch de sekretoryfunksje fan senescent sellen te regeljen ynstee fan direkt te eliminearjen. Dit kin guon potinsjele risiko's foarkomme dy't ferbûn binne mei senescent selferwideringsmiddels, lykas net-spesifike skea oan normale sellen. Dêrom hâlde senescence-assosjearre sekretoaryske fenotypemodulators brede tapassingsperspektiven en kinne ûntstean as in nije therapeutyske strategy foar AD.
Konklúzje
Senescent sellen spylje in mannichfâldige rol yn it begjin en fuortgong fan 'e sykte fan Alzheimer. Troch meganismen lykas it inducearjen fan neuroinflammaasje, it befoarderjen fan neurodegeneraasje, it feroarjen fan ynterzellulêre kommunikaasje, en it beynfloedzjen fan 'e mikroomjouwing fan neurale stamsellen, fergrutte senesinte sellen it patologyske proses fan AD. Therapeutyske strategyen dy't rjochte binne op senescent sellen, lykas de ûntwikkeling fan senescent cell clearance aginten en senescence-assosjearre sekretory phenotype modulators, biede nije opsjes foar de behanneling fan AD.
Boarnen
[1] Hudson HR, Sun X, Orr ME. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt LK. Targeting Cellular Senescence: In Potential Therapeutic approach for Alzheimer's Disease [J]. Aktuele molekulêre farmakology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Alzheimer's Amyloid-$eta$ versnelt selferâldering en ûnderdrukt SIRT1 yn minsklike neurale stamsellen [J]. Biomolecules, 2024, 14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Senescence, brain-ûntstekking, en oligomere tau driuwe kognitive ferfal yn 'e sykte fan Alzheimer: bewiis fan klinyske en preklinyske stúdzjes [J]. Alzheimer's & Dementia, 2023, 20. DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Brain cellular senescence yn mûsmodellen fan sykte fan Alzheimer [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Sellulêre senescence en ApoE4: har gefolgen yn 'e sykte fan Alzheimer [J]. Cns & Neurologyske Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics in a Model of Alzheimer's Disease [J]. Innovation in Aging, 2021,5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. Astrocyte senescence yn in mûsmodel fan 'e sykte fan Alzheimer wurdt bemiddele troch TGF-$eta$1 en resultearret yn neurotoxisiteit [J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Anti-sel senescent effekten fan rapamycin en harren rol yn sykten, ynklusyf Alzheimer's [J]. Innovation in Aging, 2019,3(Supplement_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
