By Cocer Peptides 
1 month ago
БУЛ ВЕБСАЙТТА БЕРИЛГЕН БАРДЫК МАКАЛАЛАР ЖАНА ПРОДУКЦИЯ ЖӨНҮНДӨ МААЛЫМАТТАР ЖАНА МААЛЫМАТТАРДЫ ТАРКАТУУ ЖАНА БИЛИМДҮҮ МАКСАТТАР ҮЧҮН.
Бул веб-сайтта берилген өнүмдөр in vitro изилдөө үчүн гана арналган. In vitro изилдөө (латынча: *айнекте*, айнек идиште дегенди билдирет) адамдын денесинен тышкары жүргүзүлөт. Бул өнүмдөр фармацевтика эмес, АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген эмес жана кандайдыр бир медициналык абалды, ооруну же ооруну алдын алуу, дарылоо же айыктыруу үчүн колдонулбашы керек. Бул азыктарды адамдын же жаныбардын организмине ар кандай формада киргизүүгө мыйзам тарабынан катуу тыюу салынган.
Обзор
Бул макалада карыган клеткалар Альцгеймер оорусунун (АД) пайда болушуна жана өрчүшүнө салым кошо турган механизмдерди изилдейт. Альцгеймер оорусу - бул, негизинен, улгайган адамдарга таасир этүүчү жалпы нейродегенеративдик оору, прогрессивдүү когнитивдик бузулуу жана жүрүм-турумдун жетишсиздиги менен мүнөздөлөт. Дүйнөнүн калкы карыган сайын, АД оорусу жыл сайын өсүп, коомго жана үй-бүлөлөргө олуттуу жүктөрдү жүктөөдө. AD изилдөөдө олуттуу прогресске жетишилгени менен, так этиологиясы жана патогенези белгисиз бойдон калууда. AD үчүн негизги тобокелдик факторлорунун бири катары, клеткалык карылык AD патогенезинде анын ролу үчүн акыркы жылдары көбүрөөк көңүл буруп жатат. Организмде улгайган клеткалардын топтолушу жаш куракка байланыштуу ар кандай оорулардын пайда болушу жана күчөшү менен тыгыз байланышта. Карыган клеткалар АДдын патологиялык процессинде чечүүчү ролду ойнойт жана алардын иш-аракет механизмдерин түшүндүрүү AD үчүн жаңы дарылоо ыкмаларын иштеп чыгуу үчүн чоң мааниге ээ.
Сүрөт 1. Альцгеймер оорусунун патогендик протеиндери мээ клеткаларынын карылышына салым кошот. (а) амилоиддик бляшкалар жана патогендик тау менен карыган мээ клеткаларынын өз ара аракеттенүүсү. (b-e) Ар бир тиешелүү клетка түрүнүн жана адабиятта баяндалган карылык менен байланышкан өзгөчөлүктөрдүн деталдуу көрүнүшү: (b) нейрон, (c) микроглия, (г) олигодендроцит/олигодендроцит прекурсордук клетка, (е) астроцит жана (f) кан-мээ тосмосу (BBB), эндотцителиалдык клеткалар, компактивдүү клеткалар жана перистроциталдык клеткалар, ADдагы BBB бүтүндүгү.
Карылык клеткаларына сереп салуу
(1) Карыган клеткалардын аныктамасы жана мүнөздөмөлөрү
Карылык белгилүү бир сандагы бөлүнүүлөрдөн өткөндөн кийин же ар кандай стресс факторлоруна (мисалы, кычкылдануу стресси, ДНКнын бузулушу, теломердин кыскарышы ж. Карыган клеткалар уникалдуу фенотиптик мүнөздөмөлөрдү көрсөтөт, анын ичинде клетканын көлөмү көбөйөт, тегиздөө жана β-галактозидаза (β-гал) активдүүлүгү жогорулайт, бул карыган клеткаларды аныктоо үчүн кеңири колдонулган биологиялык маркер. Кошумчалай кетсек, карыган клеткалар циклине көз каранды киназа ингибиторлорунун (мисалы, p16INK4a жана p21Cip1) жогорулашын көрсөтөт, алар клетка циклинин прогрессиясына тоскоол болуп, клеткалардын G1 фазасында же G2/M фазасында кармалып калышына алып келет жана ошону менен андан ары бөлүнүүнүн алдын алат.
Клетканын пайда болуу механизмдери
1. Кычкылдануучу стресс жана ДНКнын бузулушу: Кычкылдануу стресси клетканын карылыгынын негизги индуктору болуп саналат. Кадимки физиологиялык шарттарда клеткалардын ичиндеги реактивдүү кычкылтек түрлөрүн (ROS) өндүрүү жана тазалоо динамикалык тең салмактуулукта болот. Бирок, картаюу менен же белгилүү бир патологиялык шарттарда ROS өндүрүшүнүн көбөйүшү ДНКнын бузулушуна алып келет. ДНКнын бузулушу белгилүү бир деңгээлде топтолуп, эффективдүү оңдоого мүмкүн болбогондо, p53-p21 жана p16-Rb сигналдык жолдору сыяктуу бир катар сигнал жолдору активдешип, клеткаларды карылык абалына өтүүгө түрткү берет. Альцгеймер оорусу менен ооругандардын мээ кыртышында кычкылдануу стрессинин деңгээли бир топ жогорулап, нейрондордо жана глиалдык клеткаларда ДНКнын бузулушуна алып келет, бул өз кезегинде клетканын карылыгын пайда кылат.
2. Теломерлердин кыскарышы: Теломерлер хромосомалардын учтарындагы кайталануучу ДНК тизмектери болуп саналат, алар акырындык менен клетканын бөлүнүшү менен кыскарат. Теломерлер белгилүү бир узундукка чейин кыскарганда, алар карылык сигналдарын козгойт. Нейрондук өзөк клеткаларында теломердин кыскарышы карылыктын башталышы менен тыгыз байланышта, ал нерв клеткаларынын өзүн-өзү жаңылоо жана дифференциациялоо жөндөмүн начарлатышы мүмкүн, ошону менен нерв системасынын нормалдуу өнүгүшүнө жана иштешине таасир этет.
Альцгеймер оорусунда карыган клеткалардын аракетинин механизми
(1) Нейросезгенүүнү индукциялоо
1. Карылык менен байланышкан секретордук фенотиптин (SASP) ролу: Карылыктын клеткалары карылык менен байланышкан секретордук фенотип (SASP) деп аталган уникалдуу секретордук фенотипти көрсөтөт. SASP ар кандай цитокиндерди, химокиндерди, өсүү факторлорун жана интерлейкин-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) жана шишик некроз фактору-α (TNF-α) сыяктуу протеазаларды камтыйт. Альцгеймер оорусу менен ооруган бейтаптардын мээ кыртышында карыган глиалдык клеткалар жана нейрондор курчап турган иммундук клеткаларды активдештирип, өнөкөт сезгенүү реакцияларын козгой турган көп сандагы SASP факторлорун бөлүп чыгарышат. IL-6 жана TNF-α микроглияны активдештирүүгө көмөктөшөт, алардын тынч абалдан сезгенүүгө каршы абалга өтүшүнө шарт түзөт, көбүрөөк сезгенүү медиаторлорун бошотуп, нейросезгенүүнү андан ары күчөтөт. Бул өнөкөт сезгенүү чөйрө нейрондорго зыян келтирип, синаптикалык функцияны начарлатат жана когнитивдик дисфункцияга алып келет.
2. Глиалдык клеткаларга таасирлери: астроциттердин жана микроглиялардын карылыгы AD нейроинфламациясында негизги ролду ойнойт. Карыган астроциттер SASP факторлорун бөлүп чыгарышат, алар β-амилоиддин (Aβ) агрегацияланышына жана жайгашуусуна өбөлгө түзөт, ал эми анын тазаланышына тоскоол болот. Микроглиялардын карылыгы алардын Aβ фагоцитоздоо жөндөмдүүлүгүн төмөндөтүп, мээдеги Aβ бляшкаларынын эффективдүү тазаланышына жол бербейт. Тескерисинче, алар көбүрөөк сезгенүү факторлорун бошотуп, нейроинфламацияны жана нейродегенерацияны күчөтүүчү катаал циклди түзүшөт.
2-сүрөт Уюлдук карылыктын маркерлери ADнын тауопатиясын моделдөөчү hTau чычкандарынын мээсинде көбөйөт.
(2) Нейродегенерацияны жайылтуу
1. Нейрондорго түздөн-түз зыян келтирүү: Карыган клеткалар бөлүп чыгарган кээ бир цитокиндер жана протеазалар нейрондорду түздөн-түз бузушу мүмкүн. Matrix metalloproteinases (MMPs) нейрондордун түзүмүн жана иш-милдетин бузуп, клеткадан тышкаркы матрицаны жана нейротрансмиттер-байланыштуу белокторду начарлатышы мүмкүн, карылык менен байланышкан секретомдун (SASP) компоненттеринин бири болуп саналат. Карыган клеткалар тарабынан өндүрүлгөн ROS ошондой эле нейрондордун апоптозуна жана өлүмүнө алып келип, нейрондорго кычкылдануу зыянын алып келиши мүмкүн. AD бейтаптарынын мээ кыртышында нейрондун карылыгы клетканын өлүмү менен тыгыз байланышта, бул когнитивдик дисфункцияга көмөктөшүүчү негизги факторлордун бири болушу мүмкүн.
2. Нейротрансмиттерлердин өтүшүнө кийлигишүү: карыган клеткалардын болушу нейротрансмиттерлердин синтезин, чыгарылышын жана өткөрүлүшүн да үзгүлтүккө учуратышы мүмкүн. Сезгенүү факторлору нормалдуу когнитивдик функцияны сактоо үчүн зарыл болгон нейротрансмиттер ацетилхолиндин синтезин токтотушу мүмкүн. Кошумчалай кетсек, карыган клеткалар бөлүп чыгарган кээ бир факторлор нейротрансмиттердик рецепторлордун экспрессиясына жана иштешине таасир этиши мүмкүн, бул анормалдуу нейротрансмиттердик сигналга алып келип, нейрондордун ортосундагы байланышты жана маалыматты кайра иштетүүнү андан ары начарлатат жана ошону менен когнитивдик бузулууларга алып келет.
(3) Клеткалар аралык байланыштагы өзгөрүүлөр
1. Анормалдуу паракриндик сигнализация: Карыган клеткалар SASP факторлорун бөлүп чыгаруу менен паракриндик сигнал аркылуу курчап турган клеткалар менен байланышат. Бул факторлор клетка аралык байланыш тармагынын бузулушуна алып келип, кошуна клеткалардын иштешине жана тагдырына таасир этиши мүмкүн. AD бейтаптарынын мээ кыртышында, карыган глиалдык клеткалар тарабынан бөлүнүп чыккан SASP факторлору нейрондун өсүшүнө, жашоосуна жана дифференциациясына таасир этиши мүмкүн, ошол эле учурда нейрондук клеткалардын микрочөйрөсүнө таасир этет, алардын көбөйүшүнө жана дифференциациясына бөгөт коет, ошону менен нейрондук регенерация жана оңдоо процесстерине таасир этет.
Клетка аралык байланыштардын 2.Disruption: Сенессент клеткалар, ошондой эле, мисалы, тыгыз байланыштар жана боштук биригүү сыяктуу клеткалар аралык байланыш түзүмдөрүн, бузушу мүмкүн. Кан-мээ тосмосунда эндотелий клеткаларынын карылыгы тыгыз байланыш белокторунун экспрессиясынын кыскарышына алып келет, кан-мээ тосмосунун өткөрүмдүүлүгүн жогорулатат жана зыяндуу заттардын мээ кыртышына оңой кирүүсүн шарттайт, нейроинфламацияны жана нейродегенерацияны күчөтөт. Нейрондордун ортосундагы боштук түйүндөрү электрдик сигналдарды өткөрүү жана нейрондор арасындагы метаболизмди координациялоо үчүн абдан маанилүү. Карыган клеткалар бөлүп чыгарган факторлор нейрондор арасындагы синхрондуу активдүүлүккө жана маалыматтын берилишине таасир этип, боштук түйүндөрүнүн иштешин бузушу мүмкүн.
(4) Нейрондук клеткалардын микрочөйрөсүнө таасири
1. Нейрондук өзөк клеткаларынын көбөйүшүн жана дифференциациясын токтотуу: Нейрондук өзөк клеткалары бойго жеткен сүт эмүүчүлөрдүн мээсинде болот жана өзүн-өзү жаңылоо жана нейрондор, астроциттер жана олигодендроциттерге дифференциациялоо жөндөмүнө ээ. Карыган клеткалар тарабынан бөлүнүп чыккан SASP факторлору нейрондук клеткалардын микрочөйрөсүн өзгөртө алат, алардын көбөйүшүнө жана дифференциацияланышына тоскоол болот. SASPдагы кээ бир цитокиндер циклине көз каранды киназа ингибиторлорунун экспрессиясын жогорулатып, нейрондук өзөк клеткаларын клетка циклинин белгилүү этаптарында кармап, кадимки бөлүнүү жана дифференциациядан өтө албай калышы мүмкүн. Картайган клеткалар бөлүп чыгарган сезгенүү факторлору нейрондук клеткалардын дифференциациялоо багытына да таасир этиши мүмкүн, бул алардын нейрондорго эмес, глиалдык клеткаларга көбүрөөк дифференциацияланышына алып келет, ошону менен нейрондун регенерациясына жана оңдоосуна таасир этет.
2. Нейрондук өзөк клеткаларынын миграциясына тийгизген таасири: Нейрондук өзөк клеткаларынын миграциясы алардын туура локализациясы жана мээдеги функционалдык активдүүлүгү үчүн абдан маанилүү. Карыган клеткалар бөлүп чыгарган кээ бир факторлор нейрондук клеткалардын миграциясына тоскоол болуп, алардын оңдоону талап кылган аймактарга көчүшүнө жол бербейт. Хемокиндердин анормалдуу экспрессиясы нейрондук клеткалардын миграциялык багытын өзгөртүп, аларды оңдоо үчүн жараат болгон жерге жетүүгө жол бербейт, ошону менен нерв системасынын өзүн-өзү калыбына келтирүү жөндөмдүүлүгүн начарлатат.
Альцгеймер оорусун дарылоо стратегиялары карыган клеткаларга багытталган
(1) Сенолитиктер
1. Иш-аракет механизми: Сенолитиктер – карыган клеткаларды тандап жок кыла турган кошулмалардын классы. Алардын иш-аракет механизмдери, биринчи кезекте, карыган клетканын апоптозун индукциялоону жана карылык клетканын антиапоптотикалык сигнал берүү жолдорун бөгөт коюуну камтыйт. Дасатиниб жана кверцетин азыркы учурда сенолитиктердин эң көп изилденген комбинациялары болуп саналат. Дасатиниб карыган клеткаларда ашыкча активдештирилген киназа сигналынын жолдорун тоскоол кыла алат, ал эми кверцетин дасатинибдин таасирин күчөтөт. Алар айкалыштырып колдонгондо, алар тандалма түрдө улгайган клеткаларда апоптозду жаратып, алардын организмде топтолушун азайтышы мүмкүн.
Жаныбарлардагы эксперименттерде 2.Прогресс жана клиникалык изилдөөлөр: Жаныбарлардагы эксперименттерде AD үлгүсүндөгү чычкандарды карыган клеткаларды тазалоо агенттери менен дарылоо мээдеги карыган клеткалардын санын олуттуу кыскартты, нейроинфламация деңгээлин төмөндөтүп, таанып-билүү функциясын жакшырды. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, AD үлгүсүндөгү чычкандарга дасатиниб жана кверцетин айкалыштыруу терапиясын жүргүзгөндөн кийин, мээдеги Aβ бляшкаларынын саны азайып, нейрондук зыян азайып, мейкиндикти үйрөнүү жана эс тутум жөндөмдөрү жакшырды.
3-сүрөт Уюлдук карылык дени сак карылыктын жана AD компоненти катары.
(2) Сенесценция менен байланышкан секретордук фенотип модуляторлору (Сеноморфтуктар)
1. Иш-аракет механизми: Senomorphics SASP факторлорунун секрециясын карылык клеткалар тарабынан жөнгө салууга багытталган, алардын курчап турган клеткаларга зыяндуу таасирин азайтат. Кээ бир сезгенүүгө каршы дары-дармектер SASPдеги сезгенүү факторлорунун экспрессиясын жана секрециясын токтотуп, нейроинфламацияны жеңилдетет. Кээ бир кичинекей молекулалуу кошулмалар карыган клеткалардын зат алмашуу жолдорун жөнгө салышы мүмкүн, SASP курамын өзгөртүп, анын айланасындагы клеткаларга зыяндуу таасирин азайтат.
2.Потенциалдуу Колдонуу Келечеги: Карылык менен байланышкан секретордук фенотип модуляторлорунун артыкчылыгы, аларды түздөн-түз жок кылуу эмес, карылык клеткалардын секретордук функциясын жөнгө салуу аркылуу кыртыштын микрочөйрөсүн жакшыртуу жөндөмүндө. Бул кадимки клеткаларга спецификалык эмес зыян келтирүү сыяктуу улгайган клеткаларды тазалоо агенттери менен байланышкан кээ бир мүмкүн болуучу тобокелдиктерден качышы мүмкүн. Ошондуктан, карылык менен байланышкан секретордук фенотип модуляторлору кеңири колдонуу келечегине ээ жана AD үчүн жаңы терапиялык стратегия катары чыгышы мүмкүн.
Корутунду
Альцгеймер оорусунун башталышында жана өрчүшүндө карылык клеткалары көп кырдуу роль ойнойт. Нейросезгенүүнү козгоо, нейродегенерацияга көмөктөшүү, клеткалар аралык байланышты өзгөртүү жана нейрондук клеткалардын микрочөйрөсүнө таасир берүү сыяктуу механизмдер аркылуу улгайган клеткалар АДдын патологиялык процессин күчөтөт. Карылык клеткаларды бутага алган терапиялык стратегиялар, мисалы, улгайган клеткаларды тазалоо агенттерин жана карылык менен байланышкан секретордук фенотип модуляторлорун иштеп чыгуу, АДны дарылоонун жаңы варианттарын сунуштайт.
Булактар
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Alzheimer оорусунда сенесценттик мээ клеткалары: Патологиялык механизмдер жана терапиялык мүмкүнчүлүктөр [J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Сингх С, Бхатт Л. К. Клеткалык карылыкты максаттуу: Альцгеймер оорусуна потенциалдуу терапиялык мамиле[J]. Учурдагы молекулярдык фармакология, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Альцгеймердин Амилоид-$бета$ Клетканын улгайышын тездетет жана адамдын нейрондук өзөк клеткаларындагы SIRT1ди басат[J]. Biomolecules, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, ж.б. Карылык, мээнин сезгениши жана олигомердик тау Альцгеймер оорусунда когнитивдик төмөндөшүнө алып келет: Клиникалык жана клиникага чейинки изилдөөлөрдүн далилдери [J]. Alzheimer's & Dementia, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Альцгеймер оорусунун чычкан моделдеринде мээ клеткасынын карылыгы [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Клеткалык карылык жана ApoE4: Альцгеймер оорусунда алардын кесепеттери [J]. Cns & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20 (9): 778-785.DOI: 10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolitics in a Model of Alzheimer's Disease [J]. Карылыктагы инновациялар, 2021,5(Кошумча_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Амрам С, Ирам Т, Лаздон Е, ж.б. Альцгеймер оорусу чычкан моделиндеги астроциттердин карылыгы TGF-$eta$1 аркылуу ишке ашат жана нейротоксиктикке [J] алып келет. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Рапамициндин антиклеткалык карылык таасирлери жана алардын оорулардагы ролу, анын ичинде Альцгеймер [Дж]. Карылыктагы инновациялар, 2019,3(Кошумча_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
