Bởi Cocer Peptide 
1 tháng trước
TẤT CẢ CÁC BÀI VIẾT VÀ THÔNG TIN SẢN PHẨM ĐƯỢC CUNG CẤP TRÊN TRANG WEB NÀY CHỈ DÀNH CHO PHỔ BIẾN THÔNG TIN VÀ MỤC ĐÍCH GIÁO DỤC.
Các sản phẩm được cung cấp trên trang web này chỉ dành riêng cho nghiên cứu in vitro. Nghiên cứu trong ống nghiệm (tiếng Latin: *in glass*, nghĩa là trong đồ thủy tinh) được tiến hành bên ngoài cơ thể con người. Những sản phẩm này không phải là dược phẩm, chưa được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt và không được sử dụng để ngăn ngừa, điều trị hoặc chữa khỏi bất kỳ tình trạng bệnh lý, bệnh tật hoặc bệnh tật nào. Pháp luật nghiêm cấm việc đưa các sản phẩm này vào cơ thể người hoặc động vật dưới mọi hình thức.
Tổng quan
Bài viết này khám phá các cơ chế mà các tế bào bạch cầu góp phần vào sự khởi phát và tiến triển của bệnh Alzheimer (AD). Bệnh Alzheimer là một rối loạn thoái hóa thần kinh phổ biến, chủ yếu ảnh hưởng đến người cao tuổi, đặc trưng bởi sự suy giảm nhận thức tiến triển và thiếu hụt hành vi. Khi dân số toàn cầu già đi, tỷ lệ mắc AD tiếp tục tăng hàng năm, gây gánh nặng đáng kể cho xã hội và gia đình. Mặc dù đã có những tiến bộ đáng kể trong nghiên cứu AD, nhưng nguyên nhân và bệnh sinh chính xác vẫn chưa rõ ràng. Là một trong những yếu tố nguy cơ chính của AD, tình trạng lão hóa tế bào ngày càng thu hút được sự chú ý trong những năm gần đây vì vai trò của nó trong cơ chế bệnh sinh của AD. Sự tích tụ của các tế bào lão hóa trong cơ thể có liên quan chặt chẽ với sự khởi phát và tiến triển của các bệnh khác nhau liên quan đến tuổi tác. Các tế bào bạch cầu đóng một vai trò quan trọng trong quá trình bệnh lý của AD và việc làm sáng tỏ cơ chế hoạt động của chúng có ý nghĩa rất lớn trong việc phát triển các phương pháp điều trị mới cho AD.
Hình 1. Các protein gây bệnh Alzheimer góp phần làm tế bào não lão hóa. (a) Tổng quan về sự tương tác giữa các tế bào não lão hóa với các mảng amyloid và tau gây bệnh. (bv e) Cái nhìn chi tiết về từng loại tế bào tương ứng và các đặc điểm liên quan đến lão hóa được báo cáo trong tài liệu: (b) tế bào thần kinh, (c) microglia, (d) tế bào tiền thân oligodendrocyte / oligodendrocyte, (e) tế bào hình sao và (f) hàng rào máu não (BBB) có các tế bào nội mô, tế bào ngoại vi và tế bào hình sao, chứng tỏ tính toàn vẹn BBB bị tổn hại trong AD.
Tổng quan về tế bào bạch cầu
(1) Định nghĩa và đặc điểm của tế bào bạch cầu
Lão hóa đề cập đến sự ngừng tăng trưởng không thể đảo ngược của các tế bào sau khi trải qua một số lần phân chia nhất định hoặc tiếp xúc với các yếu tố căng thẳng khác nhau (như stress oxy hóa, tổn thương DNA, rút ngắn telomere, v.v.). Các tế bào bạch cầu biểu hiện các đặc điểm kiểu hình độc đáo, bao gồm tăng thể tích tế bào, làm phẳng và tăng hoạt tính β-galactosidase (-gal), đây là một dấu hiệu sinh học thường được sử dụng để xác định các tế bào bạch cầu. Ngoài ra, các tế bào bạch cầu biểu hiện sự điều hòa tăng của các chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin (như p16INK4a và p21Cip1), ức chế sự phát triển của chu kỳ tế bào, khiến tế bào dừng lại ở pha G1 hoặc pha G2/M và do đó ngăn cản sự phân chia tiếp theo.
Cơ chế hình thành tế bào già
1. Căng thẳng oxy hóa và tổn thương DNA: Căng thẳng oxy hóa là tác nhân chính gây ra lão hóa tế bào. Trong điều kiện sinh lý bình thường, việc sản xuất và thanh thải các loại oxy phản ứng (ROS) trong tế bào ở trạng thái cân bằng động. Tuy nhiên, khi lão hóa hoặc trong một số điều kiện bệnh lý nhất định, việc sản xuất ROS tăng lên sẽ dẫn đến tổn thương DNA. Khi tổn thương DNA tích lũy đến một mức độ nhất định và không thể sửa chữa một cách hiệu quả, một loạt đường dẫn tín hiệu sẽ được kích hoạt, chẳng hạn như đường dẫn tín hiệu p53-p21 và p16-Rb, khiến các tế bào chuyển sang trạng thái lão hóa. Trong mô não của bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer, mức độ căng thẳng oxy hóa tăng lên đáng kể, dẫn đến tăng tổn thương DNA ở tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm, từ đó gây ra lão hóa tế bào.
2. Sự rút ngắn telomere: Telomere là các chuỗi DNA lặp đi lặp lại ở hai đầu nhiễm sắc thể và rút ngắn dần khi tế bào phân chia. Khi telomere rút ngắn đến một độ dài nhất định, chúng sẽ kích hoạt các tín hiệu lão hóa. Trong tế bào gốc thần kinh, sự rút ngắn telomere có liên quan chặt chẽ với sự khởi đầu của quá trình lão hóa, điều này có thể làm giảm khả năng tự đổi mới và biệt hóa của tế bào gốc thần kinh, do đó ảnh hưởng đến sự phát triển và chức năng bình thường của hệ thần kinh.
Cơ chế hoạt động của tế bào bạch cầu trong bệnh Alzheimer
(1) Cảm ứng viêm thần kinh
1. Vai trò của Kiểu hình bài tiết liên quan đến tuổi già (SASP): Các tế bào hình chóp biểu hiện một kiểu hình bài tiết độc đáo được gọi là kiểu hình bài tiết liên quan đến tuổi già (SASP). SASP bao gồm nhiều cytokine, chemokine, yếu tố tăng trưởng và protease khác nhau, chẳng hạn như interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) và yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α). Trong mô não của bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer, các tế bào thần kinh đệm và tế bào thần kinh tiết ra một lượng lớn yếu tố SASP, có thể kích hoạt các tế bào miễn dịch xung quanh và gây ra phản ứng viêm mãn tính. IL-6 và TNF-α thúc đẩy kích hoạt microglia, khiến chúng chuyển từ trạng thái không hoạt động sang trạng thái gây viêm, giải phóng nhiều chất trung gian gây viêm và làm trầm trọng thêm tình trạng viêm thần kinh. Môi trường viêm mãn tính này làm tổn thương tế bào thần kinh, làm suy yếu chức năng khớp thần kinh và dẫn đến rối loạn chức năng nhận thức.
2. Ảnh hưởng đến tế bào thần kinh đệm: Sự lão hóa của tế bào hình sao và microglia đóng vai trò chính trong tình trạng viêm dây thần kinh AD. Tế bào hình sao lão hóa tiết ra các yếu tố SASP thúc đẩy sự kết tụ và lắng đọng β-amyloid (Aβ) đồng thời ức chế sự thanh thải của nó. Sự lão hóa của microglia làm giảm khả năng thực bào Aβ của chúng, ngăn cản sự thanh thải hiệu quả các mảng Aβ trong não. Thay vào đó, chúng giải phóng nhiều yếu tố gây viêm hơn, tạo ra một vòng luẩn quẩn làm trầm trọng thêm tình trạng viêm thần kinh và thoái hóa thần kinh.
Hình 2 Các dấu hiệu lão hóa tế bào tăng lên trong não của chuột hTau mô hình hóa bệnh tau của AD.
(2) Thúc đẩy thoái hóa thần kinh
1. Gây tổn thương trực tiếp đến tế bào thần kinh: Một số cytokine và protease do tế bào bạch cầu tiết ra có thể gây tổn thương trực tiếp đến tế bào thần kinh. Matrix metallicoproteinase (MMP) là một trong những thành phần của chất tiết liên quan đến tuổi già (SASP), có thể làm suy giảm ma trận ngoại bào và các protein liên quan đến chất dẫn truyền thần kinh, phá vỡ cấu trúc và chức năng của tế bào thần kinh. ROS được tạo ra bởi các tế bào bạch cầu cũng có thể gây tổn thương oxy hóa cho các tế bào thần kinh, dẫn đến tế bào thần kinh bị apoptosis và tử vong. Trong mô não của bệnh nhân AD, tình trạng lão hóa tế bào thần kinh có liên quan chặt chẽ với tình trạng chết tế bào, đây có thể là một trong những yếu tố chính góp phần gây ra rối loạn chức năng nhận thức.
2. Can thiệp vào việc truyền chất dẫn truyền thần kinh: Sự hiện diện của các tế bào bạch cầu cũng có thể làm gián đoạn quá trình tổng hợp, giải phóng và truyền chất dẫn truyền thần kinh. Các yếu tố gây viêm có thể ức chế sự tổng hợp acetylcholine, một chất dẫn truyền thần kinh cần thiết để duy trì chức năng nhận thức bình thường. Ngoài ra, một số yếu tố do tế bào bạch cầu tiết ra có thể ảnh hưởng đến sự biểu hiện và chức năng của các thụ thể dẫn truyền thần kinh, dẫn đến tín hiệu dẫn truyền thần kinh bất thường, làm suy giảm thêm khả năng giao tiếp và xử lý thông tin giữa các tế bào thần kinh và do đó gây ra suy giảm nhận thức.
(3) Những thay đổi trong giao tiếp giữa các tế bào
1. Tín hiệu cận tiết bất thường: Các tế bào bạch cầu giao tiếp với các tế bào xung quanh thông qua tín hiệu cận tiết bằng cách tiết ra các yếu tố SASP. Những yếu tố này có thể ảnh hưởng đến chức năng và số phận của các tế bào lân cận, dẫn đến sự gián đoạn mạng lưới liên lạc giữa các tế bào. Trong mô não của bệnh nhân AD, các yếu tố SASP do các tế bào thần kinh đệm bạch cầu tiết ra có thể ảnh hưởng đến sự phát triển, sự sống và sự biệt hóa của tế bào thần kinh, đồng thời ảnh hưởng đến môi trường vi mô của tế bào gốc thần kinh, ức chế sự tăng sinh và biệt hóa của chúng, do đó ảnh hưởng đến quá trình tái tạo và sửa chữa thần kinh.
2. Phá vỡ các kết nối giữa các tế bào: Các tế bào bạch cầu cũng có thể phá vỡ các cấu trúc kết nối giữa các tế bào, chẳng hạn như các mối nối chặt chẽ và các mối nối khoảng cách. Ở hàng rào máu não, sự lão hóa của các tế bào nội mô dẫn đến giảm biểu hiện các protein liên kết chặt chẽ, làm tăng tính thấm của hàng rào máu não và tạo điều kiện cho các chất có hại xâm nhập vào mô não dễ dàng hơn, làm trầm trọng thêm tình trạng viêm thần kinh và thoái hóa thần kinh. Khoảng cách giữa các tế bào thần kinh rất quan trọng cho việc truyền tín hiệu điện và phối hợp trao đổi chất giữa các tế bào thần kinh. Các yếu tố do tế bào bạch cầu tiết ra có thể phá vỡ chức năng của các mối nối khoảng cách, ảnh hưởng đến hoạt động đồng bộ và truyền thông tin giữa các tế bào thần kinh.
(4) Ảnh hưởng đến môi trường vi mô của tế bào gốc thần kinh
1. Ức chế sự tăng sinh và biệt hóa tế bào gốc thần kinh: Tế bào gốc thần kinh có trong não của động vật có vú trưởng thành và có khả năng tự làm mới và biệt hóa thành tế bào thần kinh, tế bào hình sao và tế bào ít nhánh. Các yếu tố SASP do tế bào bạch cầu tiết ra có thể làm thay đổi môi trường vi mô của tế bào gốc thần kinh, ức chế sự tăng sinh và biệt hóa của chúng. Một số cytokine trong SASP có thể điều chỉnh tăng sự biểu hiện của chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin, khiến tế bào gốc thần kinh bị ngừng hoạt động ở các giai đoạn cụ thể của chu kỳ tế bào và không thể trải qua quá trình phân chia và biệt hóa bình thường. Các yếu tố viêm do tế bào bạch cầu tiết ra cũng có thể ảnh hưởng đến hướng biệt hóa của tế bào gốc thần kinh, khiến chúng biệt hóa thành tế bào thần kinh đệm hơn là tế bào thần kinh, do đó ảnh hưởng đến quá trình tái tạo và sửa chữa thần kinh.
2. Tác động đến việc di chuyển tế bào gốc thần kinh: Việc di chuyển tế bào gốc thần kinh rất quan trọng đối với hoạt động định vị và chức năng thích hợp của chúng trong não. Một số yếu tố do tế bào bạch cầu tiết ra có thể cản trở quá trình di chuyển của tế bào gốc thần kinh, ngăn cản chúng di chuyển đến các khu vực cần sửa chữa. Sự biểu hiện bất thường của chemokine có thể làm thay đổi hướng di chuyển của tế bào gốc thần kinh, ngăn chúng đến vị trí tổn thương để sửa chữa, do đó làm suy giảm khả năng tự sửa chữa của hệ thần kinh.
Chiến lược điều trị bệnh Alzheimer nhắm vào các tế bào bạch cầu
(1) Chất lão hóa
1. Cơ chế tác dụng: Senolytics là nhóm hợp chất có khả năng loại bỏ có chọn lọc các tế bào bạch cầu. Cơ chế hoạt động của chúng chủ yếu bao gồm việc gây ra apoptosis của tế bào bạch cầu và ức chế các con đường truyền tín hiệu chống apoptotic của tế bào bạch cầu. Dasatinib và quercetin hiện là sự kết hợp được nghiên cứu nhiều nhất của senolytics. Dasatinib có thể ức chế các con đường truyền tín hiệu kinase bị kích hoạt quá mức trong các tế bào bạch cầu, trong khi quercetin tăng cường tác dụng của dasatinib. Khi được sử dụng kết hợp, chúng có thể gây ra apoptosis một cách có chọn lọc trong các tế bào bạch cầu và làm giảm sự tích tụ của chúng trong cơ thể.
2.Tiến bộ trong thí nghiệm trên động vật và nghiên cứu lâm sàng: Trong thí nghiệm trên động vật, việc điều trị chuột mô hình AD bằng chất làm sạch tế bào bạch cầu đã làm giảm đáng kể số lượng tế bào bạch cầu trong não, giảm mức độ viêm thần kinh và cải thiện chức năng nhận thức. Các nghiên cứu phát hiện ra rằng sau khi sử dụng liệu pháp kết hợp dasatinib và quercetin cho chuột mô hình AD, số lượng mảng Aβ trong não giảm, tổn thương tế bào thần kinh giảm và khả năng học tập và trí nhớ không gian được cải thiện.
Hình 3 Lão hóa tế bào là một thành phần của lão hóa khỏe mạnh và AD.
(2) Bộ điều biến kiểu hình bài tiết liên quan đến tuổi già (Senomorphics)
1. Cơ chế hoạt động: Senomorphics nhằm mục đích điều hòa sự tiết ra các yếu tố SASP của các tế bào bạch cầu, làm giảm tác hại của chúng đối với các tế bào xung quanh. Một số loại thuốc chống viêm có thể ức chế sự biểu hiện và bài tiết các yếu tố gây viêm trong SASP, làm giảm tình trạng viêm thần kinh. Một số hợp chất phân tử nhỏ có thể điều chỉnh quá trình trao đổi chất của các tế bào bạch cầu, làm thay đổi thành phần của SASP để làm suy yếu tác động gây hại của nó lên các tế bào xung quanh.
2. Triển vọng ứng dụng tiềm năng: Ưu điểm của các bộ điều biến kiểu hình bài tiết liên quan đến tuổi già nằm ở khả năng cải thiện môi trường vi mô mô bằng cách điều chỉnh chức năng bài tiết của các tế bào bạch cầu thay vì loại bỏ trực tiếp chúng. Điều này có thể tránh được một số rủi ro tiềm ẩn liên quan đến các chất làm sạch tế bào bạch cầu, chẳng hạn như tổn thương không đặc hiệu đối với các tế bào bình thường. Do đó, các bộ điều biến kiểu hình bài tiết liên quan đến tuổi già có triển vọng ứng dụng rộng rãi và có thể nổi lên như một chiến lược điều trị mới cho AD.
Phần kết luận
Các tế bào bạch cầu đóng vai trò nhiều mặt trong sự khởi phát và tiến triển của bệnh Alzheimer. Thông qua các cơ chế như gây viêm thần kinh, thúc đẩy thoái hóa thần kinh, thay đổi giao tiếp giữa các tế bào và ảnh hưởng đến môi trường vi mô của tế bào gốc thần kinh, các tế bào bạch cầu làm trầm trọng thêm quá trình bệnh lý của AD. Các chiến lược trị liệu nhắm vào các tế bào bạch cầu, chẳng hạn như phát triển các chất làm sạch tế bào bạch cầu và các bộ điều biến kiểu hình bài tiết liên quan đến lão hóa, đưa ra các lựa chọn mới để điều trị AD.
Nguồn
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Các loại tế bào não già trong bệnh Alzheimer: Cơ chế bệnh lý và cơ hội điều trị[J]. Thần kinh trị liệu, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Nhắm mục tiêu vào sự lão hóa của tế bào: Một phương pháp trị liệu tiềm năng cho bệnh Alzheimer[J]. Dược lý phân tử hiện tại, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, và cộng sự. Alzheimer's Amyloid-$eta$ tăng tốc quá trình lão hóa tế bào và ức chế SIRT1 trong tế bào gốc thần kinh của con người[J]. Phân tử sinh học, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, và cộng sự. Lão hóa, viêm não và tau oligomeric dẫn đến suy giảm nhận thức trong bệnh Alzheimer: Bằng chứng từ các nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng[J]. Bệnh Alzheimer & Chứng mất trí nhớ, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, và cộng sự. Sự lão hóa tế bào não ở mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Lão hóa tế bào và ApoE4: Hậu quả của chúng đối với bệnh Alzheimer [J]. Cns & Rối loạn thần kinh-Mục tiêu ma túy, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics trong mô hình bệnh Alzheimer[J]. Đổi mới về Lão hóa, 2021,5(Bổ sung_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, và những người khác. Sự lão hóa của tế bào hình sao trong mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer được điều hòa bởi TGF-$eta$1 và dẫn đến nhiễm độc thần kinh[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez VI. Tác dụng chống lão hóa tế bào của rapamycin và vai trò của chúng đối với các bệnh, bao gồm cả bệnh Alzheimer [J]. Đổi mới về Lão hóa, 2019,3(Bổ sung_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
