Par Cocer Peptides 
il y a 1 mois
TOUS LES ARTICLES ET INFORMATIONS SUR LES PRODUITS FOURNIS SUR CE SITE WEB SONT UNIQUEMENT À DES FINS DE DIFFUSION D'INFORMATIONS ET À DES FINS ÉDUCATIVES.
Les produits proposés sur ce site Internet sont destinés exclusivement à la recherche in vitro. La recherche in vitro (latin : *in glass*, signifiant dans la verrerie) est menée en dehors du corps humain. Ces produits ne sont pas des produits pharmaceutiques, n'ont pas été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et ne doivent pas être utilisés pour prévenir, traiter ou guérir un problème médical, une maladie ou un trouble. Il est strictement interdit par la loi d'introduire ces produits dans le corps humain ou animal sous quelque forme que ce soit.
Aperçu
Cet article explore les mécanismes par lesquels les cellules sénescentes contribuent à l'apparition et à la progression de la maladie d'Alzheimer (MA). La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative courante affectant principalement les personnes âgées, caractérisée par des troubles cognitifs progressifs et des déficits comportementaux. À mesure que la population mondiale vieillit, l’incidence de la maladie d’Alzheimer continue d’augmenter chaque année, imposant un fardeau important à la société et aux familles. Bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans la recherche sur la MA, l’étiologie et la pathogenèse exactes restent floues. En tant que l’un des principaux facteurs de risque de la MA, la sénescence cellulaire a suscité une attention croissante ces dernières années en raison de son rôle dans la pathogenèse de la MA. L’accumulation de cellules sénescentes dans l’organisme est étroitement associée à l’apparition et à la progression de diverses maladies liées à l’âge. Les cellules sénescentes jouent un rôle crucial dans le processus pathologique de la MA, et l’élucidation de leurs mécanismes d’action revêt une grande importance pour le développement de nouveaux traitements contre la MA.
Figure 1. Les protéines pathogènes de la maladie d'Alzheimer contribuent à la sénescence des cellules cérébrales. (a) Aperçu de l'interaction entre les cellules cérébrales sénescentes avec les plaques amyloïdes et la protéine tau pathogène. (b – e) Vue détaillée de chaque type de cellule respectif et caractéristiques associées à la sénescence rapportées dans la littérature : (b) neurone, (c) microglie, (d) cellule précurseur d'oligodendrocytes/oligodendrocytes, (e) astrocyte et (f) barrière hémato-encéphalique (BBB) comprenant des cellules endothéliales, des péricytes et des astrocytes, démontrant l'intégrité compromise de la BBB dans la MA.
Présentation des cellules sénescentes
(1) Définition et caractéristiques des cellules sénescentes
La sénescence fait référence à l'arrêt irréversible de la croissance des cellules après avoir subi un certain nombre de divisions ou avoir été exposées à divers facteurs de stress (tels que le stress oxydatif, les dommages à l'ADN, le raccourcissement des télomères, etc.). Les cellules sénescentes présentent des caractéristiques phénotypiques uniques, notamment une augmentation du volume cellulaire, un aplatissement et une activité élevée de la β-galactosidase (β-gal), qui est un marqueur biologique couramment utilisé pour identifier les cellules sénescentes. De plus, les cellules sénescentes présentent une régulation positive des inhibiteurs de kinases dépendant de la cycline (tels que p16INK4a et p21Cip1), qui inhibent la progression du cycle cellulaire, provoquant l'arrêt des cellules en phase G1 ou en phase G2/M et empêchant ainsi une division ultérieure.
Mécanismes de formation de cellules sénescentes
1. Stress oxydatif et dommages à l’ADN : Le stress oxydatif est un inducteur clé de la sénescence cellulaire. Dans des conditions physiologiques normales, la production et l’élimination des espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans les cellules sont en équilibre dynamique. Cependant, avec le vieillissement ou dans certaines conditions pathologiques, une production accrue de ROS entraîne des dommages à l’ADN. Lorsque les dommages à l’ADN s’accumulent dans une certaine mesure et ne peuvent pas être réparés efficacement, une série de voies de signalisation sont activées, telles que les voies de signalisation p53-p21 et p16-Rb, incitant les cellules à entrer dans un état sénescent. Dans le tissu cérébral des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, les niveaux de stress oxydatif sont significativement élevés, entraînant une augmentation des dommages à l'ADN des neurones et des cellules gliales, ce qui induit à son tour une sénescence cellulaire.
2. Raccourcissement des télomères : les télomères sont des séquences d'ADN répétitives situées aux extrémités des chromosomes qui se raccourcissent progressivement avec la division cellulaire. Lorsque les télomères raccourcissent jusqu’à une certaine longueur, ils déclenchent des signaux de sénescence. Dans les cellules souches neurales, le raccourcissement des télomères est étroitement associé au début de la sénescence, ce qui peut altérer la capacité d'auto-renouvellement et de différenciation des cellules souches neurales, affectant ainsi le développement et le fonctionnement normaux du système nerveux.
Le mécanisme d'action des cellules sénescentes dans la maladie d'Alzheimer
(1) Induction de la neuroinflammation
1. Le rôle du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) : Les cellules sénescentes présentent un phénotype sécrétoire unique connu sous le nom de phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). La SASP comprend diverses cytokines, chimiokines, facteurs de croissance et protéases, telles que l'interleukine-6 (IL-6), l'interleukine-8 (IL-8) et le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α). Dans le tissu cérébral des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, les cellules gliales et les neurones sénescents sécrètent de grandes quantités de facteurs SASP, qui peuvent activer les cellules immunitaires environnantes et déclencher des réponses inflammatoires chroniques. L'IL-6 et le TNF-α favorisent l'activation des microglies, les faisant passer d'un état de repos à un état pro-inflammatoire, libérant davantage de médiateurs inflammatoires et exacerbant davantage la neuroinflammation. Cet environnement inflammatoire chronique endommage les neurones, altère la fonction synaptique et entraîne un dysfonctionnement cognitif.
2. Effets sur les cellules gliales : Le vieillissement des astrocytes et des microglies joue un rôle clé dans la neuroinflammation de la MA. Les astrocytes vieillissants sécrètent des facteurs SASP qui favorisent l'agrégation et le dépôt de β-amyloïde (Aβ) tout en inhibant sa clairance. Le vieillissement des microglies réduit leur capacité à phagocyter l’Aβ, empêchant ainsi l’élimination efficace des plaques Aβ dans le cerveau. Au lieu de cela, ils libèrent davantage de facteurs inflammatoires, créant un cercle vicieux qui exacerbe la neuroinflammation et la neurodégénérescence.
Figure 2 Les marqueurs de sénescence cellulaire sont augmentés dans le cerveau des souris hTau modélisant la tauopathie de la MA.
(2) Promotion de la neurodégénérescence
1. Dommages directs aux neurones : Certaines cytokines et protéases sécrétées par les cellules sénescentes peuvent endommager directement les neurones. Les métalloprotéinases matricielles (MMP) sont l'un des composants du sécrétome associé à la sénescence (SASP), qui peut dégrader la matrice extracellulaire et les protéines liées aux neurotransmetteurs, perturbant ainsi la structure et la fonction des neurones. Les ROS produites par les cellules sénescentes peuvent également provoquer des dommages oxydatifs aux neurones, conduisant à l’apoptose neuronale et à la mort. Dans le tissu cérébral des patients atteints de MA, la sénescence neuronale est étroitement associée à la mort cellulaire, qui pourrait être l’un des principaux facteurs contribuant au dysfonctionnement cognitif.
2. Interférence avec la transmission des neurotransmetteurs : La présence de cellules sénescentes peut également perturber la synthèse, la libération et la transmission des neurotransmetteurs. Les facteurs inflammatoires peuvent inhiber la synthèse de l’acétylcholine, un neurotransmetteur essentiel au maintien d’une fonction cognitive normale. De plus, certains facteurs sécrétés par les cellules sénescentes peuvent affecter l'expression et la fonction des récepteurs des neurotransmetteurs, conduisant à une signalisation anormale des neurotransmetteurs, altérant davantage la communication et le traitement de l'information entre les neurones, et déclenchant ainsi des déficiences cognitives.
(3) Changements dans la communication intercellulaire
1. Signalisation paracrine anormale : les cellules sénescentes communiquent avec les cellules environnantes via la signalisation paracrine en sécrétant des facteurs SASP. Ces facteurs peuvent affecter la fonction et le devenir des cellules voisines, entraînant une perturbation du réseau de communication intercellulaire. Dans le tissu cérébral des patients atteints de MA, les facteurs SASP sécrétés par les cellules gliales sénescentes peuvent affecter la croissance, la survie et la différenciation neuronales, tout en influençant également le microenvironnement des cellules souches neurales, inhibant leur prolifération et leur différenciation, affectant ainsi les processus de régénération et de réparation neuronales.
2. Perturbation des connexions intercellulaires : les cellules sénescentes peuvent également perturber les structures de connexion intercellulaire, telles que les jonctions serrées et les jonctions lacunaires. Dans la barrière hémato-encéphalique, la sénescence des cellules endothéliales entraîne une expression réduite des protéines de jonction serrée, augmentant la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et permettant aux substances nocives de pénétrer plus facilement dans les tissus cérébraux, exacerbant ainsi la neuroinflammation et la neurodégénérescence. Les jonctions lacunaires entre les neurones sont cruciales pour la transmission des signaux électriques et la coordination métabolique entre les neurones. Les facteurs sécrétés par les cellules sénescentes peuvent perturber la fonction des jonctions lacunaires, affectant l'activité synchronisée et la transmission de l'information entre les neurones.
(4) Effets sur le microenvironnement des cellules souches neurales
1. Inhibition de la prolifération et de la différenciation des cellules souches neurales : les cellules souches neurales sont présentes dans le cerveau des mammifères adultes et ont la capacité de s'auto-renouveler et de se différencier en neurones, astrocytes et oligodendrocytes. Les facteurs SASP sécrétés par les cellules sénescentes peuvent modifier le microenvironnement des cellules souches neurales, inhibant leur prolifération et leur différenciation. Certaines cytokines de la SASP peuvent réguler positivement l'expression d'inhibiteurs de kinases dépendant de la cycline, provoquant l'arrêt des cellules souches neurales à des stades spécifiques du cycle cellulaire et les empêchant de subir une division et une différenciation normales. Les facteurs inflammatoires sécrétés par les cellules sénescentes peuvent également influencer la direction de différenciation des cellules souches neurales, les amenant à se différencier davantage en cellules gliales qu'en neurones, affectant ainsi la régénération et la réparation neuronales.
2. Impact sur la migration des cellules souches neurales : la migration des cellules souches neurales est essentielle à leur localisation et à leur activité fonctionnelle correctes dans le cerveau. Certains facteurs sécrétés par les cellules sénescentes peuvent interférer avec la migration des cellules souches neurales, les empêchant de migrer vers des zones nécessitant une réparation. L'expression anormale des chimiokines peut modifier la direction de migration des cellules souches neurales, les empêchant d'atteindre le site de la blessure pour être réparée, altérant ainsi la capacité d'auto-réparation du système nerveux.
Stratégies de traitement de la maladie d'Alzheimer ciblant les cellules sénescentes
(1) Sénolytiques
1. Mécanisme d'action : Les sénolytiques sont une classe de composés capables d'éliminer sélectivement les cellules sénescentes. Leurs mécanismes d’action comprennent principalement l’induction de l’apoptose des cellules sénescentes et l’inhibition des voies de signalisation anti-apoptotiques des cellules sénescentes. Le dasatinib et la quercétine sont actuellement les associations de sénolytiques les plus étudiées. Le dasatinib peut inhiber les voies de signalisation des kinases suractivées dans les cellules sénescentes, tandis que la quercétine renforce les effets du dasatinib. Lorsqu’ils sont utilisés en combinaison, ils peuvent induire sélectivement l’apoptose des cellules sénescentes et réduire leur accumulation dans l’organisme.
2. Progrès dans les expérimentations animales et les études cliniques : Dans les expérimentations animales, le traitement de souris modèles AD avec des agents de clairance des cellules sénescentes a considérablement réduit le nombre de cellules sénescentes dans le cerveau, abaissé les niveaux de neuroinflammation et amélioré la fonction cognitive. Des études ont montré qu'après l'administration d'une thérapie combinée de dasatinib et de quercétine à des souris modèles AD, la quantité de plaques Aβ dans le cerveau diminuait, les dommages neuronaux étaient réduits et les capacités d'apprentissage spatial et de mémoire améliorées.
Figure 3 La sénescence cellulaire en tant que composante du vieillissement en bonne santé et de la MA.
(2) Modulateurs du phénotype sécrétoire associés à la sénescence (sénomorphes)
1. Mécanisme d'action : Les sénomorphes visent à réguler la sécrétion de facteurs SASP par les cellules sénescentes, réduisant ainsi leurs effets nocifs sur les cellules environnantes. Certains médicaments anti-inflammatoires peuvent inhiber l’expression et la sécrétion de facteurs inflammatoires dans la SASP, atténuant ainsi la neuroinflammation. Certains composés à petites molécules peuvent réguler les voies métaboliques des cellules sénescentes, modifiant ainsi la composition du SASP pour affaiblir ses effets néfastes sur les cellules environnantes.
2. Perspectives d'application potentielles : L'avantage des modulateurs de phénotype sécrétoire associés à la sénescence réside dans leur capacité à améliorer le microenvironnement tissulaire en régulant la fonction sécrétoire des cellules sénescentes plutôt que de les éliminer directement. Cela peut éviter certains risques potentiels associés aux agents de clairance des cellules sénescentes, tels que des dommages non spécifiques aux cellules normales. Par conséquent, les modulateurs du phénotype sécrétoire associés à la sénescence offrent de larges perspectives d’application et pourraient constituer une nouvelle stratégie thérapeutique pour la MA.
Conclusion
Les cellules sénescentes jouent un rôle multiforme dans l’apparition et la progression de la maladie d’Alzheimer. Grâce à des mécanismes tels que l’induction d’une neuroinflammation, la promotion de la neurodégénérescence, la modification de la communication intercellulaire et l’influence du microenvironnement des cellules souches neurales, les cellules sénescentes exacerbent le processus pathologique de la MA. Les stratégies thérapeutiques ciblant les cellules sénescentes, telles que le développement d’agents de clairance des cellules sénescentes et de modulateurs du phénotype sécrétoire associés à la sénescence, offrent de nouvelles options pour le traitement de la MA.
Sources
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Types de cellules cérébrales sénescentes dans la maladie d'Alzheimer : mécanismes pathologiques et opportunités thérapeutiques [J]. Neurothérapeutiques, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Cibler la sénescence cellulaire : une approche thérapeutique potentielle pour la maladie d'Alzheimer [J]. Pharmacologie moléculaire actuelle, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H et al. L'amyloïde-$eta$ d'Alzheimer accélère la sénescence cellulaire et supprime SIRT1 dans les cellules souches neurales humaines [J]. Biomolécules, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M et al. La sénescence, l'inflammation cérébrale et la protéine tau oligomère entraînent le déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer : données probantes issues d'études cliniques et précliniques[J]. Alzheimer et démence, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z et al. Sénescence cellulaire cérébrale dans des modèles murins de la maladie d'Alzheimer [J]. Géroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L et al. Sénescence cellulaire et ApoE4 : leurs répercussions dans la maladie d'Alzheimer[J]. Cns et troubles neurologiques – Cibles médicamenteuses, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics dans un modèle de la maladie d'Alzheimer [J]. Innovation dans le vieillissement, 2021,5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E et al. La sénescence des astrocytes dans un modèle murin atteint de la maladie d'Alzheimer est médiée par le TGF-$eta$1 et entraîne une neurotoxicité[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Effets sénescents anticellulaires de la rapamycine et leur rôle dans les maladies, y compris la maladie d'Alzheimer [J]. Innovation dans le vieillissement, 2019,3(Supplement_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
