Од Cocer Peptides 
пред 1 месец
СИТЕ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИИ ЗА ПРОИЗВОДОТ ОБЕЗБЕНИ НА ОВАА ВЕБ СТРАНИЦА СЕ САМО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈА НА ИНФОРМАЦИИ И ЕДУКАЦИСКИ ЦЕЛИ.
Производите дадени на оваа веб-локација се наменети исклучиво за ин витро истражување. Истражувањето ин витро (латински: *in glass*, што значи во стаклени садови) се спроведува надвор од човечкото тело. Овие производи не се фармацевтски производи, не се одобрени од Администрацијата за храна и лекови на САД (FDA) и не смеат да се користат за спречување, лекување или лекување на каква било медицинска состојба, болест или болест. Со закон е строго забрането да се внесуваат овие производи во телото на човекот или животните во која било форма.
Преглед
Оваа статија ги истражува механизмите со кои старечките клетки придонесуваат за појава и прогресија на Алцхајмерова болест (АД). Алцхајмеровата болест е вообичаено невродегенеративно нарушување кое првенствено ги погодува постарите лица, кое се карактеризира со прогресивно когнитивно оштетување и дефицити во однесувањето. Како што старее глобалното население, инциденцата на АД продолжува да расте годишно, наметнувајќи значителен товар врз општеството и семејствата. Иако е постигнат значителен напредок во истражувањето на АД, точната етиологија и патогенеза остануваат нејасни. Како еден од примарните фактори на ризик за АД, клеточното стареење привлече зголемено внимание во последниве години за неговата улога во патогенезата на АД. Акумулацијата на остарените клетки во телото е тесно поврзана со појавата и прогресијата на разни болести поврзани со возраста. Клетките што стареат играат клучна улога во патолошкиот процес на АД, а разјаснувањето на нивните механизми на дејство е од големо значење за развој на нови третмани за АД.
Слика 1. Патогените протеини на Алцхајмерова болест придонесуваат за стареење на мозочните клетки. (а) Преглед на интеракцијата помеѓу остарените мозочни клетки со амилоидни плаки и патогени тау. (б-д) Детален приказ на секој соодветен тип на клетка и карактеристики поврзани со стареењето пријавени во литературата: (б) неврон, (в) микроглија, (г) клетка прекурсори на олигодендроцити/олигодендроцити, (д) астроцити и (ѓ) крвно-мозочна бариера (BBB) со хелти и перицити, со демонстрација на клетки, компромитиран интегритет на BBB во АД.
Преглед на остарените клетки
(1) Дефиниција и карактеристики на старечките клетки
Стареењето се однесува на неповратното запирање на растот на клетките откако ќе поминат одреден број поделби или ќе бидат изложени на различни фактори на стрес (како оксидативен стрес, оштетување на ДНК, скратување на теломерите итн.). Старените клетки покажуваат уникатни фенотипски карактеристики, вклучувајќи зголемен волумен на клетки, израмнување и покачена активност на β-галактозидаза (β-gal), што е најчесто користен биолошки маркер за идентификување на старечките клетки. Дополнително, старечките клетки покажуваат нагорна регулација на инхибиторите на киназа зависни од циклин (како што се p16INK4a и p21Cip1), кои ја инхибираат прогресијата на клеточниот циклус, предизвикувајќи клетките да се прекинат во фазата G1 или G2/M фазата и со тоа да се спречи понатамошна поделба.
Механизми на формирање на старечки клетки
1. Оксидативен стрес и оштетување на ДНК: Оксидативниот стрес е клучен предизвикувач на клеточното стареење. Во нормални физиолошки услови, производството и клиренсот на реактивни видови кислород (ROS) во клетките се во динамична рамнотежа. Меѓутоа, со стареењето или под одредени патолошки состојби, зголеменото производство на ROS доведува до оштетување на ДНК. Кога оштетувањето на ДНК се акумулира до одреден степен и не може ефективно да се поправи, се активираат низа сигнални патишта, како што се сигналните патишта p53-p21 и p16-Rb, што ги поттикнува клетките да влезат во состојба на стареење. Во мозочното ткиво од пациентите со Алцхајмерова болест, нивоата на оксидативен стрес се значително покачени, што доведува до зголемено оштетување на ДНК во невроните и глијалните клетки, што пак предизвикува стареење на клетките.
2. Скратување на теломерите: Теломерите се повторувачки ДНК секвенци на краевите на хромозомите кои постепено се скратуваат со клеточната делба. Кога теломерите се скратуваат на одредена должина, тие предизвикуваат сигнали за стареење. Кај нервните матични клетки, скратувањето на теломерите е тесно поврзано со почетокот на стареењето, што може да го наруши капацитетот за самообновување и диференцијација на нервните матични клетки, а со тоа влијае на нормалниот развој и функцијата на нервниот систем.
Механизмот на дејство на старечките клетки кај Алцхајмерова болест
(1) Индукција на невроинфламација
1. Улогата на секреторен фенотип поврзан со стареењето (SASP): старечките клетки покажуваат уникатен секреторен фенотип познат како секреторен фенотип поврзан со стареење (SASP). SASP содржи различни цитокини, хемокини, фактори на раст и протеази, како што се интерлеукин-6 (IL-6), интерлеукин-8 (IL-8) и тумор некроза фактор-α (TNF-α). Во мозочното ткиво на пациентите со Алцхајмерова болест, остарените глијални клетки и неврони лачат големи количини SASP фактори, кои можат да ги активираат околните имунолошки клетки и да предизвикаат хронични воспалителни реакции. IL-6 и TNF-α промовираат активирање на микроглија, предизвикувајќи нивна транзиција од состојба на мирување во проинфламаторна состојба, ослободувајќи повеќе воспалителни медијатори и дополнително ја влошува невроинфламацијата. Оваа хронична воспалителна средина ги оштетува невроните, ја нарушува синаптичката функција и доведува до когнитивна дисфункција.
2. Ефекти врз глијалните клетки: Стареењето на астроцитите и микроглијата игра клучна улога во невроинфламацијата на АД. Астроцитите кои стареат лачат SASP фактори кои промовираат агрегација и таложење на β-амилоид (Aβ) додека го инхибираат неговиот клиренс. Стареењето на микроглија ја намалува нивната способност за фагоцитирање на Aβ, спречувајќи ефективно чистење на Aβ плаките во мозокот. Наместо тоа, тие ослободуваат повеќе воспалителни фактори, создавајќи маѓепсан круг што ја влошува невроинфламацијата и невродегенерацијата.
Слика 2 Маркерите на клеточното стареење се зголемени во мозокот на глувците hTau кои ја моделираат тауопатија на АД.
(2) Промоција на невродегенерација
1. Директно оштетување на невроните: некои цитокини и протеази кои се излачуваат од старечките клетки можат директно да ги оштетат невроните. Матрикс металопротеинази (MMPs) се една од компонентите на секретомот поврзан со стареење (SASP), кој може да ја деградира екстрацелуларната матрица и протеините поврзани со невротрансмитер, нарушувајќи ја структурата и функцијата на невроните. ROS произведени од старечки клетки, исто така, може да предизвикаат оксидативно оштетување на невроните, што доведува до невронска апоптоза и смрт. Во мозочното ткиво на пациентите со АД, невронското стареење е тесно поврзано со клеточната смрт, што може да биде еден од клучните фактори кои придонесуваат за когнитивната дисфункција.
2. Пречки со пренос на невротрансмитери: Присуството на старечки клетки може да ја наруши синтезата, ослободувањето и преносот на невротрансмитерите. Воспалителните фактори можат да ја инхибираат синтезата на ацетилхолин, невротрансмитер суштински за одржување на нормална когнитивна функција. Дополнително, одредени фактори секретирани од старечки клетки може да влијаат на изразувањето и функцијата на рецепторите на невротрансмитер, што доведува до абнормална сигнализација на невротрансмитер, дополнително нарушување на комуникацијата и обработката на информациите помеѓу невроните и со тоа предизвикувајќи когнитивни оштетувања.
(3) Промени во меѓуклеточната комуникација
1. Абнормална паракрина сигнализација: старечките клетки комуницираат со околните клетки преку паракрино сигнализирање со лачење на SASP фактори. Овие фактори можат да влијаат на функцијата и судбината на соседните клетки, што доведува до нарушување на меѓуклеточната комуникациска мрежа. Во мозочното ткиво на пациентите со АД, факторите на SASP секретирани од остарените глијални клетки можат да влијаат на растот, преживувањето и диференцијацијата на невроните, а исто така влијаат на микросредината на нервните матични клетки, инхибирајќи ја нивната пролиферација и диференцијација, а со тоа влијае на процесите на регенерација и поправка на нервите.
2. Нарушување на меѓуклеточните врски: старечките ќелии исто така може да ги нарушат структурите на меѓуклеточната врска, како што се тесните спојки и јазните спојки. Во крвно-мозочната бариера, стареењето на ендотелните клетки доведува до намалена експресија на тесните спојни протеини, зголемувајќи ја пропустливоста на крвно-мозочната бариера и дозволувајќи им на штетните материи полесно да навлезат во мозочното ткиво, влошувајќи ја невроинфламацијата и невродегенерацијата. Јазните споеви помеѓу невроните се клучни за пренос на електрични сигнали и метаболичка координација помеѓу невроните. Факторите кои се секретираат од старечките клетки може да ја нарушат функцијата на јазните споеви, што влијае на синхронизираната активност и преносот на информации помеѓу невроните.
(4) Ефекти врз микросредината на нервните матични клетки
1. Инхибиција на пролиферацијата и диференцијацијата на нервните матични клетки: Невралните матични клетки се присутни во мозокот на возрасните цицачи и имаат способност да се самообновуваат и да се диференцираат во неврони, астроцити и олигодендроцити. SASP факторите кои се излачуваат од старечките клетки можат да ја променат микросредината на нервните матични клетки, инхибирајќи ја нивната пролиферација и диференцијација. Некои цитокини во SASP можат да го нагорнадат изразот на инхибиторите на киназа зависни од циклин, предизвикувајќи нервните матични клетки да прекинат во одредени фази од клеточниот циклус и да не можат да подлежат на нормална поделба и диференцијација. Воспалителните фактори кои се излачуваат од старечките клетки, исто така, може да влијаат на насоката на диференцијација на нервните матични клетки, предизвикувајќи тие да се диференцираат повеќе во глијални клетки отколку во неврони, а со тоа влијае на регенерацијата и поправката на нервите.
2. Влијание врз миграцијата на нервните матични клетки: Миграцијата на нервните матични клетки е критична за нивната правилна локализација и функционална активност во мозокот. Одредени фактори секретирани од старечки клетки може да се мешаат во миграцијата на нервните матични клетки, спречувајќи ги да мигрираат во областите кои бараат поправка. Абнормалното изразување на хемокините може да ја смени насоката на миграција на нервните матични клетки, спречувајќи ги да стигнат до местото на повредата за поправка, а со тоа да го нарушат капацитетот за самопоправка на нервниот систем.
Стратегии за третман на Алцхајмерова болест насочени кон стареењето на клетките
(1) Сенолитици
1. Механизам на дејство: Сенолитици се класа на соединенија кои можат селективно да ги елиминираат старечките клетки. Нивните механизми на дејство првенствено вклучуваат индуцирање на апоптоза на стареењето на клетките и инхибирање на анти-апоптотичните сигнални патишта на остарените клетки. Дасатиниб и кверцетин во моментов се најпроучени комбинации на сенолитици. Дасатиниб може да ги инхибира хиперактивираните сигнални патишта на киназа во старечките клетки, додека кверцетинот ги подобрува ефектите на дасатиниб. Кога се користат во комбинација, тие можат селективно да предизвикаат апоптоза во старечките клетки и да ја намалат нивната акумулација во телото.
2. Напредок во експериментите со животни и клиничките студии: Во експериментите со животни, третманот на глувци со модел АД со агенси за клиренс на старечки клетки значително го намали бројот на старечки клетки во мозокот, ги намали нивоата на невроинфламација и ја подобри когнитивната функција. Студиите открија дека по администрирање на комбинирана терапија со дасатиниб и кверцетин кај глувци со модел АД, количината на Aβ плакети во мозокот се намали, оштетувањето на невроните беше намалено и способностите за просторно учење и меморија се подобрија.
Слика 3 Клеточното стареење како компонента на здравото стареење и АД.
(2) Модулатори на секреторен фенотип поврзани со стареење (Senomorphics)
1. Механизам на дејство: Сеноморфиците имаат за цел да го регулираат лачењето на факторите на SASP од старечките клетки, намалувајќи ги нивните штетни ефекти врз околните клетки. Некои антиинфламаторни лекови може да го инхибираат изразувањето и секрецијата на воспалителните фактори во SASP, ублажувајќи ја невроинфламацијата. Некои соединенија со мали молекули можат да ги регулираат метаболичките патишта на старечките клетки, менувајќи го составот на SASP за да ги ослабат неговите штетни ефекти врз околните клетки.
2. Потенцијални изгледи за примена: Предноста на модулаторите на секреторен фенотип поврзани со стареењето лежи во нивната способност да ја подобрат ткивната микросредина преку регулирање на секреторната функција на старечките клетки наместо директно да ги елиминираат. Ова може да избегне некои потенцијални ризици поврзани со агенси за клиренс на старечки клетки, како што е неспецифично оштетување на нормалните клетки. Затоа, модулаторите на секреторен фенотип поврзани со стареењето имаат широки изгледи за примена и може да се појават како нова терапевтска стратегија за АД.
Заклучок
Возрасните клетки играат повеќеслојна улога во почетокот и прогресијата на Алцхајмеровата болест. Преку механизми како што се поттикнување невроинфламација, промовирање на невродегенерација, менување на меѓуклеточната комуникација и влијание врз микросредината на нервните матични клетки, старечките клетки го влошуваат патолошкиот процес на АД. Терапевтските стратегии насочени кон остарените клетки, како што е развојот на агенси за клиренс на стареење и модулатори на секреторен фенотип поврзани со стареењето, нудат нови опции за третман на АД.
Извори
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Типови на мозочни клетки во стареење кај Алцхајмерова болест: Патолошки механизми и терапевтски можности [J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Таргетирање на клеточното стареење: потенцијален терапевтски пристап за Алцхајмерова болест [J]. Тековна молекуларна фармакологија, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Ли Р, Ли И, Зуо Х и др. Алцхајмеровата амилоид-$eta$ го забрзува стареењето на клетките и го потиснува SIRT1 во човечките нервни матични клетки[J]. Биомолекули, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Гаиквад С, Сенапати С, Хаке М, и сор. Стареењето, воспалението на мозокот и олигомерното тау предизвикуваат когнитивен пад кај Алцхајмерова болест: Доказ од клинички и претклинички студии [J]. Алцхајмерова болест и деменција, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Доригати АО, Риордан Р, Ју З и сор. Мозочно клеточно стареење кај модели на глувци на Алцхајмерова болест[J]. Геронаука, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Клеточна стареење и ApoE4: Нивните реперкусии во Алцхајмерова болест[J]. Cns & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Ванг Е, Ли С. Сенолитика во модел на Алцхајмерова болест[J]. Иновации во стареењето, 2021,5 (Додаток_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Амрам С, Ирам Т, Лаздон Е, и сор. Стареењето на астроцитите во модел на глувци со Алцхајмерова болест е посредувано од TGF-$eta$1 и резултира со невротоксичност[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Антиклеточни старечки ефекти на рапамицин и нивната улога во болестите, вклучително и Алцхајмеровата [J]. Иновации во стареењето, 2019,3(Додаток_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
