Cocer Peptides tomonidan 
1 oy oldin
USHBU SAYTDA TAQDIM ETILGAN BARCHA MAQOLALAR VA MAHSULOT HAQIDAGI MA'LUMOTLAR FAQAT MA'LUMOTNI TARQATISH VA MA'LUMOT MAQSADLARIGA BO'LGAN.
Ushbu veb-saytda taqdim etilgan mahsulotlar faqat in vitro tadqiqot uchun mo'ljallangan. In vitro tadqiqot (lotincha: *shishada*, shisha idishlar degan maʼnoni anglatadi) inson tanasidan tashqarida olib boriladi. Ushbu mahsulotlar farmatsevtika mahsulotlari emas, AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlanmagan va har qanday tibbiy holat, kasallik yoki kasallikning oldini olish, davolash yoki davolash uchun ishlatilmasligi kerak. Ushbu mahsulotlarni har qanday shaklda inson yoki hayvon tanasiga kiritish qonun bilan qat'iyan man etiladi.
Umumiy koʻrinish
Ushbu maqola qarigan hujayralar Altsgeymer kasalligining (AD) boshlanishi va rivojlanishiga hissa qo'shish mexanizmlarini o'rganadi. Altsgeymer kasalligi - bu asosan qariyalarga ta'sir qiluvchi keng tarqalgan neyrodegenerativ kasallik bo'lib, progressiv kognitiv buzilish va xulq-atvor etishmovchiligi bilan tavsiflanadi. Dunyo aholisining qarishi bilan AD bilan kasallanish har yili o'sib bormoqda, bu jamiyat va oilalarga katta yuk bo'ladi. AD tadqiqotlarida sezilarli yutuqlarga erishilgan bo'lsa-da, aniq etiologiyasi va patogenezi noaniqligicha qolmoqda. AD uchun asosiy xavf omillaridan biri sifatida hujayra qarishi so'nggi yillarda AD patogenezidagi roli uchun ortib borayotgan e'tiborni tortdi. Organizmda qarigan hujayralarning to'planishi turli yoshdagi kasalliklarning paydo bo'lishi va rivojlanishi bilan chambarchas bog'liq. AD patologik jarayonida qarigan hujayralar hal qiluvchi rol o'ynaydi va ularning ta'sir qilish mexanizmlarini tushuntirish ADni davolashning yangi usullarini ishlab chiqish uchun katta ahamiyatga ega.
Shakl 1. Altsgeymer kasalligining patogen oqsillari miya hujayralarining qarishiga hissa qo'shadi. (a) amiloid plitalari va patogen tau bilan qarigan miya hujayralari o'rtasidagi o'zaro ta'sirning umumiy ko'rinishi. (b-e) Adabiyotda keltirilgan har bir tegishli hujayra turi va qarilik bilan bog'liq xususiyatlarning batafsil ko'rinishi: (b) neyron, (c) mikroglia, (d) oligodendrosit/oligodendrosit prekursor hujayrasi, (e) astrosit va (f) qon-miya to'sig'i (BBB), endotsitesial hujayralar va demontaj qiluvchi endotsitsimon hujayralar, ADda BBB yaxlitligi.
Qarigan hujayralar haqida umumiy fikr
(1) Qarigan hujayralarning ta'rifi va xususiyatlari
Qarish deganda ma'lum miqdordagi bo'linishdan yoki turli stress omillari (masalan, oksidlovchi stress, DNKning shikastlanishi, telomerlarning qisqarishi va boshqalar) ta'siridan so'ng hujayralarning o'sishining qaytarilmas to'xtatilishi tushuniladi. Qarigan hujayralar o'ziga xos fenotipik xususiyatlarni namoyon qiladi, jumladan hujayra hajmining oshishi, tekislash va yuqori b-galaktosidaza (b-gal) faolligi, bu qarigan hujayralarni aniqlash uchun keng tarqalgan biologik markerdir. Bundan tashqari, qarigan hujayralar siklinga bog'liq kinaz ingibitorlarining (masalan, p16INK4a va p21Cip1) yuqori regulyatsiyasini namoyon qiladi, bu hujayra siklining rivojlanishini inhibe qiladi, bu hujayralarni G1 yoki G2 / M fazalarida to'xtatishga olib keladi va shu bilan keyingi bo'linishni oldini oladi.
Qarigan hujayra hosil bo'lish mexanizmlari
1. Oksidlanish stressi va DNKning shikastlanishi: Oksidlanish stressi hujayra qarishining asosiy induktoridir. Oddiy fiziologik sharoitda hujayralar ichidagi reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarish va tozalash dinamik muvozanatda bo'ladi. Biroq, qarish yoki ma'lum patologik sharoitlarda ROS ishlab chiqarishning ko'payishi DNKning shikastlanishiga olib keladi. DNK shikastlanishi ma'lum darajada to'planib qolganda va uni samarali tiklab bo'lmasa, p53-p21 va p16-Rb signalizatsiya yo'llari kabi bir qator signal yo'llari faollashadi, bu hujayralarni qarish holatiga kirishga undaydi. Altsgeymer kasalligi bilan og'rigan bemorlarning miya to'qimalarida oksidlovchi stress darajasi sezilarli darajada oshadi, bu neyronlar va glial hujayralardagi DNKning shikastlanishiga olib keladi, bu esa o'z navbatida hujayralarning qarishini keltirib chiqaradi.
2. Telomerlarning qisqarishi: Telomerlar xromosomalar uchlarida takrorlanuvchi DNK ketma-ketligi bo'lib, hujayra bo'linishi bilan asta-sekin qisqaradi. Telomerlar ma'lum uzunlikka qisqarganda, ular qarish signallarini ishga tushiradilar. Neyron ildiz hujayralarida telomerning qisqarishi qarishning boshlanishi bilan chambarchas bog'liq bo'lib, bu nerv ildiz hujayralarining o'z-o'zini yangilash va farqlash qobiliyatini buzishi mumkin, bu esa asab tizimining normal rivojlanishi va faoliyatiga ta'sir qiladi.
Altsgeymer kasalligida qarigan hujayralarning ta'sir qilish mexanizmi
(1) Neyroyallig'lanishni qo'zg'atish
1. Qarish bilan bog'liq sekretor fenotip (SASP) ning roli: Qarish hujayralari qarilik bilan bog'liq sekretor fenotip (SASP) deb nomlanuvchi noyob sekretor fenotipni namoyish etadi. SASP turli xil sitokinlar, kimyokinlar, o'sish omillari va interleykin-6 (IL-6), interleykin-8 (IL-8) va o'simta nekrozi omil-a (TNF-a) kabi proteazlarni o'z ichiga oladi. Altsgeymer kasalligi bilan og'rigan bemorlarning miya to'qimalarida qarigan glial hujayralar va neyronlar atrofdagi immunitet hujayralarini faollashtirishi va surunkali yallig'lanish reaktsiyalarini qo'zg'atishi mumkin bo'lgan ko'p miqdorda SASP omillarini chiqaradi. IL-6 va TNF-a mikrogliyaning faollashishiga yordam beradi, bu ularning tinch holatdan yallig'lanishga qarshi holatga o'tishiga olib keladi, ko'proq yallig'lanish mediatorlarini chiqaradi va neyroyallig'lanishni yanada kuchaytiradi. Bu surunkali yallig'lanish muhiti neyronlarga zarar etkazadi, sinaptik funktsiyani buzadi va kognitiv disfunktsiyaga olib keladi.
2. Glial hujayralarga ta'siri: Astrositlar va mikrogliyalarning qarishi AD neyroinflamatsiyasida asosiy rol o'ynaydi. Qarish astrositlari b-amiloidning (Ab) to'planishi va cho'kishiga yordam beradigan SASP omillarini ajratib, uning tozalanishini inhibe qiladi. Mikrogliyaning qarishi ularning Ab ni fagotsitozlash qobiliyatini pasaytiradi, bu esa miyadagi Ab blyashkalarining samarali tozalanishiga to'sqinlik qiladi. Buning o'rniga ular ko'proq yallig'lanish omillarini chiqaradi, bu esa neyroinflamasyon va neyrodegeneratsiyani kuchaytiradigan yovuz tsiklni yaratadi.
2-rasm. AD tauopatiyasini modellashtiruvchi hTau sichqonlarining miyalarida hujayra qarishining belgilari ko'payadi.
(2) Neyrodegeneratsiyani rag'batlantirish
1. Neyronlarga to'g'ridan-to'g'ri zarar etkazish: qarigan hujayralar tomonidan chiqariladigan ba'zi sitokinlar va proteazlar bevosita neyronlarga zarar etkazishi mumkin. Matritsa metalloproteinazalari (MMPs) qarish bilan bog'liq sekretomning (SASP) tarkibiy qismlaridan biri bo'lib, hujayradan tashqari matritsa va neyrotransmitter bilan bog'liq oqsillarni buzishi, neyronlarning tuzilishi va funktsiyasini buzishi mumkin. Qarigan hujayralar tomonidan ishlab chiqarilgan ROS ham neyronlarning oksidlovchi shikastlanishiga olib kelishi mumkin, bu esa neyronlarning apoptozi va o'limiga olib keladi. AD bilan og'rigan bemorlarning miya to'qimalarida neyronlarning qarishi hujayra o'limi bilan chambarchas bog'liq bo'lib, bu kognitiv disfunktsiyaga yordam beradigan asosiy omillardan biri bo'lishi mumkin.
2. Neyrotransmitterning uzatilishiga aralashuv: qarigan hujayralar mavjudligi neyrotransmitterlarning sintezi, chiqarilishi va uzatilishini ham buzishi mumkin. Yallig'lanish omillari normal kognitiv funktsiyani saqlash uchun zarur bo'lgan neyrotransmitter bo'lgan atsetilxolin sintezini inhibe qilishi mumkin. Bundan tashqari, qarigan hujayralar tomonidan chiqariladigan ba'zi omillar neyrotransmitter retseptorlarining ifodasi va funktsiyasiga ta'sir qilishi mumkin, bu esa neyrotransmitter signalining anormalligiga olib keladi, neyronlar o'rtasidagi aloqa va axborotni qayta ishlashni yanada yomonlashtiradi va shu bilan kognitiv buzilishlarni keltirib chiqaradi.
(3) Hujayralararo aloqadagi o'zgarishlar
1. Anormal parakrin signalizatsiya: qarigan hujayralar SASP omillarini ajratish orqali parakrin signalizatsiya orqali atrofdagi hujayralar bilan aloqa qiladi. Bu omillar qo'shni hujayralarning funktsiyasi va taqdiriga ta'sir qilishi mumkin, bu hujayralararo aloqa tarmog'ining buzilishiga olib keladi. AD kasalliklarining miya to'qimalarida qarigan glial hujayralar tomonidan chiqariladigan SASP omillari neyronlarning o'sishiga, omon qolishiga va differentsiatsiyasiga ta'sir qilishi mumkin, shu bilan birga neyron ildiz hujayralarining mikro muhitiga ta'sir qiladi, ularning ko'payishi va differentsiatsiyasini inhibe qiladi, shu bilan asab regeneratsiyasi va ta'mirlash jarayonlariga ta'sir qiladi.
2.Hujayralararo aloqalarning buzilishi: Senescent hujayralar hujayralararo aloqa tuzilmalarini ham buzishi mumkin, masalan, qattiq birikmalar va bo'shliq birikmalari. Qon-miya to'sig'ida endotelial hujayralarning qarishi qattiq birikma oqsillari ekspressiyasining pasayishiga olib keladi, qon-miya to'sig'ining o'tkazuvchanligini oshiradi va zararli moddalarning miya to'qimalariga osonroq kirib borishini ta'minlaydi, neyroinflamasyon va neyrodegeneratsiyani kuchaytiradi. Neyronlar orasidagi bo'shliqlar elektr signallarini uzatish va neyronlar orasidagi metabolik muvofiqlashtirish uchun juda muhimdir. Qarigan hujayralar tomonidan chiqariladigan omillar neyronlar o'rtasida sinxronlashtirilgan faollik va ma'lumot uzatilishiga ta'sir qiluvchi bo'shliq birikmalarining funktsiyasini buzishi mumkin.
(4) Neyron ildiz hujayralarining mikro muhitiga ta'siri
1. Neyron ildiz hujayralarining ko'payishi va differentsiatsiyasini inhibe qilish: Neyron ildiz hujayralari kattalar sutemizuvchilarning miyasida mavjud bo'lib, o'z-o'zini yangilash va neyronlar, astrositlar va oligodendrositlarga ajralib chiqish qobiliyatiga ega. Qarigan hujayralar tomonidan chiqariladigan SASP omillari nerv ildiz hujayralarining mikro muhitini o'zgartirishi, ularning ko'payishi va differentsiatsiyasini inhibe qilishi mumkin. SASPdagi ba'zi sitokinlar siklinga bog'liq bo'lgan kinaz inhibitörlerinin ekspressiyasini kuchaytirishi mumkin, bu esa hujayra siklining muayyan bosqichlarida neyron ildiz hujayralarining to'xtab qolishiga olib keladi va normal bo'linish va farqlanishni boshdan kechirolmaydi. Qarigan hujayralar tomonidan chiqariladigan yallig'lanish omillari, shuningdek, neyron ildiz hujayralarining differentsiatsiya yo'nalishiga ta'sir qilishi mumkin, bu ularning neyronlarga emas, balki glial hujayralarga ko'proq farqlanishiga olib keladi va shu bilan nerv regeneratsiyasi va tiklanishiga ta'sir qiladi.
2. Neyron ildiz hujayralari migratsiyasiga ta'siri: Nerv ildiz hujayralarining migratsiyasi ularning to'g'ri joylashishi va miya ichidagi funktsional faolligi uchun juda muhimdir. Qarigan hujayralar tomonidan chiqariladigan ba'zi omillar nerv ildiz hujayralarining ko'chishiga xalaqit berishi mumkin va ularning ta'mirlashni talab qiladigan joylarga ko'chishiga to'sqinlik qiladi. Xemokinlarning g'ayritabiiy ifodasi neyron ildiz hujayralarining migratsiya yo'nalishini o'zgartirishi mumkin, bu ularning tiklanish uchun shikastlanish joyiga etib borishiga to'sqinlik qiladi va shu bilan asab tizimining o'z-o'zini tiklash qobiliyatini buzadi.
Altsgeymer kasalligini davolash strategiyasi qarigan hujayralarga qaratilgan
(1) Senolitiklar
1. Ta'sir mexanizmi: Senolitiklar - qarigan hujayralarni tanlab yo'q qila oladigan birikmalar sinfidir. Ularning ta'sir qilish mexanizmlari, birinchi navbatda, qarigan hujayra apoptozini qo'zg'atish va qarigan hujayraning antiapoptotik signalizatsiya yo'llarini inhibe qilishni o'z ichiga oladi. Dasatinib va quercetin hozirda senolitiklarning eng ko'p o'rganilgan kombinatsiyasi hisoblanadi. Dasatinib qarigan hujayralardagi haddan tashqari faollashtirilgan kinaz signalizatsiya yo'llarini inhibe qilishi mumkin, quercetin esa dasatinibning ta'sirini kuchaytiradi. Birgalikda foydalanilganda, ular qarigan hujayralarda apoptozni tanlab qo'zg'atishi va ularning organizmda to'planishini kamaytirishi mumkin.
2.Hayvon tajribalari va klinik tadqiqotlardagi taraqqiyot: Hayvonlar tajribalarida AD modeli sichqonlarini qarigan hujayralarni tozalash agentlari bilan davolash miyadagi qarigan hujayralar sonini sezilarli darajada kamaytirdi, neyroinflamasyon darajasini pasaytirdi va kognitiv funktsiyani yaxshiladi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, AD modeli sichqonlariga dasatinib va quercetin kombinatsiyalangan terapiyani o'tkazgandan so'ng, miyadagi Ab blyashka miqdori kamaydi, neyronlarning shikastlanishi kamayadi va fazoviy o'rganish va xotira qobiliyatlari yaxshilanadi.
Shakl 3 Hujayra qarishi sog'lom qarish va AD komponenti sifatida.
(2) Qarish bilan bog'liq sekretor fenotip modulyatorlari (Senomorfiklar)
1. Ta'sir mexanizmi: Senomorfiklar qarigan hujayralar tomonidan SASP omillarining sekretsiyasini tartibga solishga, ularning atrofdagi hujayralarga zararli ta'sirini kamaytirishga qaratilgan. Ba'zi yallig'lanishga qarshi dorilar SASPda yallig'lanish omillarining ifodalanishi va sekretsiyasini inhibe qilishi, neyroinflamasyonni engillashtirishi mumkin. Ba'zi kichik molekulali birikmalar qarigan hujayralarning metabolik yo'llarini tartibga solishi mumkin, SASP tarkibini o'zgartirib, uning atrofdagi hujayralarga zararli ta'sirini susaytiradi.
2.Potensial qo'llash istiqbollari: qarilik bilan bog'liq sekretor fenotip modulyatorlarining afzalligi ularni to'g'ridan-to'g'ri yo'q qilishdan ko'ra, qarigan hujayralarning sekretor funktsiyasini tartibga solish orqali to'qimalar mikro muhitini yaxshilash qobiliyatidadir. Bu qarigan hujayralarni tozalash agentlari bilan bog'liq ba'zi potentsial xavflardan, masalan, normal hujayralarga xos bo'lmagan shikastlanishdan qochishi mumkin. Shu sababli, qarilik bilan bog'liq sekretor fenotip modulyatorlari keng qo'llash istiqbollariga ega va AD uchun yangi terapevtik strategiya sifatida paydo bo'lishi mumkin.
Xulosa
Altsgeymer kasalligining boshlanishi va rivojlanishida qarigan hujayralar ko'p qirrali rol o'ynaydi. Neyroyallig'lanishni qo'zg'atish, neyrodegeneratsiyani rag'batlantirish, hujayralararo aloqani o'zgartirish va nerv ildiz hujayralarining mikro muhitiga ta'sir qilish kabi mexanizmlar orqali qarigan hujayralar AD patologik jarayonini kuchaytiradi. Qarigan hujayralarni yo'naltiruvchi terapevtik strategiyalar, masalan, qarigan hujayralarni tozalash agentlari va qarish bilan bog'liq sekretor fenotip modulyatorlarini ishlab chiqish ADni davolash uchun yangi imkoniyatlarni taklif qiladi.
Manbalar
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Altsgeymer kasalligida yosh miya hujayralari turlari: Patologik mexanizmlar va terapevtik imkoniyatlar [J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Hujayra qarishini maqsad qilish: Altsgeymer kasalligi uchun potentsial terapevtik yondashuv [J]. Hozirgi molekulyar farmakologiya, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H va boshqalar. Altsgeymer amiloidi-$eta$ hujayra qarishini tezlashtiradi va inson nerv ildiz hujayralarida SIRT1ni bostiradi[J]. Biomolekulalar, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M va boshqalar. Qarish, miya yallig'lanishi va oligomerik tau Altsgeymer kasalligida kognitiv pasayishni qo'zg'atadi: Klinik va preklinik tadqiqotlardan olingan dalillar [J]. Altsgeymer va demans, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z va boshqalar. Altsgeymer kasalligining sichqon modellarida miya hujayrali qarishi [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L va boshqalar. Hujayra qarishi va ApoE4: ularning Altsgeymer kasalligidagi oqibatlari [J]. Cns & Nevrological Disorders-Drug Targets, 2021,20 (9): 778-785.DOI: 10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Vang E, Li S. Altsgeymer kasalligi modelidagi senolitiklar [J]. Qarishdagi innovatsiyalar, 2021,5 (Qo'shimcha_1): 637.DOI: 10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E va boshqalar. Altsgeymer kasalligi sichqonchasi modelidagi astrositlarning qarishi TGF-$eta$1 vositasida amalga oshiriladi va neyrotoksiklikka olib keladi [J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Rapamitsinning hujayralarga qarshi qarish ta'siri va ularning kasalliklarda, jumladan, Altsgeymer [J]dagi roli. Qarishda innovatsiyalar, 2019,3(Qo'shimcha_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
