Авторы: Cocer Peptides 
1 ай бұрын
ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.
Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.
Шолу
Бұл мақала Альцгеймер ауруының (АД) басталуы мен өршуіне қартаю жасушаларының ықпал ететін механизмдерін зерттейді. Альцгеймер ауруы - ең алдымен егде жастағы адамдарға әсер ететін, үдемелі когнитивті бұзылулармен және мінез-құлық тапшылығымен сипатталатын кең таралған нейродегенеративті ауру. Дүние жүзіндегі халықтың қартаюына байланысты АД ауруы жыл сайын артып келеді, бұл қоғам мен отбасыларға айтарлықтай салмақ түсіреді. АД зерттеулерінде айтарлықтай прогреске қол жеткізілгенімен, нақты этиологиясы мен патогенезі әлі белгісіз. АД үшін негізгі қауіп факторларының бірі ретінде жасушалық қартаю соңғы жылдары АД патогенезіндегі рөліне көбірек назар аударды. Ағзада қартаю жасушаларының жиналуы әртүрлі жасқа байланысты аурулардың пайда болуымен және өршуімен тығыз байланысты. Қартаю жасушалары АД-ның патологиялық процесінде шешуші рөл атқарады және олардың әсер ету механизмдерін түсіндіру АД-ны емдеудің жаңа әдістерін жасау үшін үлкен маңызға ие.
Сурет 1. Альцгеймер ауруы патогендік ақуыздар ми жасушаларының қартаюына ықпал етеді. (a) Қартайған ми жасушаларының амилоидты бляшкалармен және патогенді таулармен өзара әрекеттесуіне шолу. (b–e) Әдебиетте көрсетілген әрбір сәйкес жасуша түрі мен қартаюмен байланысты белгілердің егжей-тегжейлі көрінісі: (b) нейрон, (c) микроглия, (d) олигодендроцит/олигодендроцит прекурсорлық жасуша, (e) астроцит және (f) қан-ми тосқауылы (BBB), эндотоцитесальды және деструктивті жасушаларды, компактивті жасушаларды және перистроцитальды жасушаларды AD-дегі BBB тұтастығы.
Қартайған жасушаларға шолу
(1) Қартаю жасушаларының анықтамасы және сипаттамалары
Қартаю деп жасушалардың белгілі бір бөліну санын бастан өткергеннен кейін немесе әртүрлі стресс факторларының (мысалы, тотығу стрессі, ДНҚ зақымдануы, теломерлердің қысқаруы және т.б.) әсерінен кейін өсуінің қайтымсыз тоқтауын айтады. Қартаю жасушалары бірегей фенотиптік сипаттамаларға ие, соның ішінде жасуша көлемінің ұлғаюы, тегістелу және қартаю жасушаларын анықтау үшін жиі қолданылатын биологиялық маркер болып табылатын β-галактозидаза (β-гал) белсенділігінің жоғарылауы. Сонымен қатар, қартаюшы жасушалар циклинге тәуелді киназа тежегіштерінің (мысалы, p16INK4a және p21Cip1) жоғары реттелуін көрсетеді, бұл жасуша циклінің прогрессиясын тежейді, бұл жасушалардың G1 фазасында немесе G2/M фазасында тоқтап қалуына әкеледі және осылайша одан әрі бөлінуді болдырмайды.
Қартаю жасушаларының түзілу механизмдері
1. Тотығу стрессі және ДНҚ зақымдануы: Тотығу стрессі жасушалық қартаюдың негізгі индукторы болып табылады. Қалыпты физиологиялық жағдайларда жасушалардың ішіндегі реактивті оттегі түрлерінің (ROS) түзілуі және клиренсі динамикалық тепе-теңдікте болады. Дегенмен, қартаюмен немесе белгілі бір патологиялық жағдайларда ROS өндірісінің жоғарылауы ДНҚ-ның зақымдалуына әкеледі. ДНҚ зақымдануы белгілі бір дәрежеде жинақталғанда және оны тиімді жөндеу мүмкін болмаған кезде, p53-p21 және p16-Rb сигналдық жолдары сияқты бірқатар сигналдық жолдар белсендіріледі, бұл жасушаларды қартаю күйіне енгізуге итермелейді. Альцгеймер ауруы бар науқастардың ми тінінде тотығу стресс деңгейі айтарлықтай жоғарылайды, бұл нейрондар мен глиальды жасушаларда ДНҚ зақымдануының жоғарылауына әкеледі, бұл өз кезегінде жасушалық қартаюды тудырады.
2. Теломерлердің қысқаруы: Теломерлер хромосомалардың ұштарында жасуша бөлінуімен бірте-бірте қысқаратын қайталанатын ДНҚ тізбегі. Теломерлер белгілі бір ұзындыққа дейін қысқарғанда, олар қартаю сигналдарын тудырады. Нерв дің жасушаларында теломерлердің қысқаруы қартаюдың басталуымен тығыз байланысты, бұл жүйке дің жасушаларының өзін-өзі жаңарту және дифференциациялау қабілетін нашарлатуы мүмкін, осылайша жүйке жүйесінің қалыпты дамуы мен қызметіне әсер етеді.
Альцгеймер ауруы кезіндегі қартаю жасушаларының әсер ету механизмі
(1) Нейроқабыну индукциясы
1. Қартаюмен байланысты секреторлық фенотиптің (SASP) рөлі: Қартаюмен байланысты секреторлық фенотип (SASP) деп аталатын қартаю жасушалары бірегей секреторлық фенотипті көрсетеді. SASP әртүрлі цитокиндерді, хемокиндерді, өсу факторларын және интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8) және ісік некрозының факторы-α (TNF-α) сияқты протеазаларды қамтиды. Альцгеймер ауруы бар науқастардың ми тінінде қартайған глиальды жасушалар мен нейрондар қоршаған иммундық жасушаларды белсендіретін және созылмалы қабыну реакцияларын тудыратын SASP факторларының көп мөлшерін бөледі. IL-6 және TNF-α микроглиялардың белсендірілуіне ықпал етеді, олардың тыныштық күйден қабынуға қарсы күйге өтуін тудырады, қабыну медиаторларын көбірек босатады және нейроқабынуды одан әрі күшейтеді. Бұл созылмалы қабыну ортасы нейрондарды зақымдайды, синаптикалық функцияны бұзады және когнитивті дисфункцияға әкеледі.
2. Глиальды жасушаларға әсері: Астроциттердің және микроглиялардың қартаюы AD нейроинфламациясында маңызды рөл атқарады. Қартаю астроциттер β-амилоидтың (Aβ) агрегациясы мен тұндырылуына ықпал ететін SASP факторларын шығарады, сонымен бірге оның клиренсін тежейді. Микроглиялардың қартаюы олардың Aβ-ны фагоцитоздау қабілетін төмендетеді, мидағы Aβ бляшектерінің тиімді тазартылуына жол бермейді. Керісінше, олар нейроинфламация мен нейродегенерацияны күшейтетін қатыгез циклді құра отырып, көбірек қабыну факторларын шығарады.
2-сурет AD тауопатиясын модельдейтін hTau тышқандарының миында жасушалық қартаю маркерлері жоғарылайды.
(2) Нейродегенерацияны ынталандыру
1. Нейрондардың тікелей зақымдануы: қартаю жасушалары бөлетін кейбір цитокиндер мен протеазалар нейрондарды тікелей зақымдауы мүмкін. Матрицалық металлопротеиназалар (MMPs) жасушадан тыс матрицаны және нейротрансмиттермен байланысты ақуыздарды ыдыратып, нейрондардың құрылымы мен қызметін бұзатын қартаюмен байланысты секретомның (SASP) құрамдас бөліктерінің бірі болып табылады. Қартаю жасушалары шығаратын ROS нейрондық апоптозға және өлімге әкелетін нейрондардың тотығу зақымдалуын тудыруы мүмкін. АД пациенттерінің ми тінінде нейрондық қартаю жасуша өлімімен тығыз байланысты, бұл когнитивті дисфункцияға ықпал ететін негізгі факторлардың бірі болуы мүмкін.
2. Нейротрансмиттердің берілуіне кедергі: Қартайған жасушалардың болуы нейротрансмиттерлердің синтезін, босатылуын және берілуін де бұзуы мүмкін. Қабыну факторлары қалыпты когнитивті функцияны сақтау үшін маңызды нейротрансмиттер ацетилхолиннің синтезін тежей алады. Сонымен қатар, қартаю жасушалары шығаратын кейбір факторлар нейротрансмиттерлік рецепторлардың экспрессиясы мен қызметіне әсер етуі мүмкін, бұл нейротрансмиттердің қалыпты емес сигнализациясына әкеледі, нейрондар арасындағы байланыс пен ақпаратты өңдеуді одан әрі нашарлатады және осылайша когнитивті бұзылыстарды тудыруы мүмкін.
(3) Жасушааралық байланыстағы өзгерістер
1. Қалыпты емес паракриндік сигнализация: Қартайған жасушалар SASP факторларын бөлу арқылы паракриндік сигнал беру арқылы қоршаған жасушалармен байланысады. Бұл факторлар көрші жасушалардың қызметі мен тағдырына әсер етіп, жасушааралық байланыс желісінің бұзылуына әкеледі. АД пациенттерінің ми тінінде қартайған глиальды жасушалар шығаратын SASP факторлары нейрондардың өсуіне, өмір сүруіне және дифференциациясына әсер етуі мүмкін, сонымен бірге жүйке дің жасушаларының микроортасына әсер етеді, олардың пролиферациясы мен дифференциациясын тежейді, осылайша жүйке регенерациясы мен жөндеу процестеріне әсер етеді.
2. Жасуша аралық байланыстардың бұзылуы: Қартайған жасушалар, сонымен қатар, тығыз байланыстар мен саңылаулар сияқты жасушааралық байланыс құрылымдарын бұзуы мүмкін. Гематоэнцефалдық тосқауылда эндотелий жасушаларының қартаюы тығыз байланысқан ақуыздардың экспрессиясының төмендеуіне әкеледі, гематоэнцефалдық бөгеттің өткізгіштігін жоғарылатады және зиянды заттардың ми тініне оңай енуіне мүмкіндік береді, нейроинфламация мен нейродегенерацияны күшейтеді. Нейрондар арасындағы алшақтықтар электрлік сигналдарды беру және нейрондар арасындағы метаболизмді үйлестіру үшін өте маңызды. Қартаю жасушалары бөлетін факторлар нейрондар арасындағы синхрондалған белсенділікке және ақпараттың берілуіне әсер ететін саңылаулардың байланысын бұзуы мүмкін.
(4) Нерв дің жасушаларының микроортасына әсері
1. Жүйке дің жасушаларының көбеюін және дифференциациясын тежеу: Нерв дің жасушалары ересек сүтқоректілердің миында болады және өзін-өзі жаңартып, нейрондарға, астроциттерге және олигодендроциттерге дифференциациялану қабілетіне ие. Қартаю жасушалары шығаратын SASP факторлары жүйке дің жасушаларының микроортасын өзгертіп, олардың пролиферациясы мен дифференциациясын тежей алады. SASP құрамындағы кейбір цитокиндер циклинге тәуелді киназа ингибиторларының экспрессиясын жоғарылатуы мүмкін, бұл жүйке дің жасушаларының жасуша циклінің белгілі бір кезеңдерінде тоқтап қалуына және қалыпты бөліну мен дифференциацияға қабілетсіз болуына әкеледі. Қартаю жасушалары шығаратын қабыну факторлары нейрондық дің жасушаларының дифференциация бағытына әсер етуі мүмкін, бұл олардың нейрондарға емес, глиальды жасушаларға көбірек дифференциациялануына әкеледі, осылайша жүйке регенерациясына және жөндеуіне әсер етеді.
2. Нейрондық дің жасушаларының миграциясына әсері: Нейрондық дің жасушаларының миграциясы олардың дұрыс локализациясы және мидағы функционалдық белсенділігі үшін өте маңызды. Қартайған жасушалар шығаратын белгілі бір факторлар нейрондық дің жасушаларының миграциясына кедергі жасап, олардың жөндеуді қажет ететін аймақтарға көшуіне жол бермейді. Хемокиндердің қалыптан тыс экспрессиясы жүйке дің жасушаларының миграциялық бағытын өзгертіп, олардың қалпына келтіру үшін жарақат орнына жетуіне жол бермейді, осылайша жүйке жүйесінің өзін-өзі қалпына келтіру қабілетін нашарлатады.
Альцгеймер ауруын емдеу стратегиялары қартаю жасушаларына бағытталған
(1) Сенолитикалық заттар
1. Әсер ету механизмі: Сенолитиктер – қартаю жасушаларын таңдап жоя алатын қосылыстар класы. Олардың әсер ету механизмдері, ең алдымен, қартаю жасушаларының апоптозын индукциялауды және қартаю жасушаларының апоптозға қарсы сигнал беру жолдарын тежеуді қамтиды. Дасатиниб пен кверцетин қазіргі уақытта сенолитиктердің ең көп зерттелген комбинациялары болып табылады. Дасатиниб қартаю жасушаларында шамадан тыс белсендірілген киназа сигнал беру жолдарын тежей алады, ал кверцетин дасатинибтің әсерін күшейтеді. Біріктіріп қолданғанда, олар қартаю жасушаларында апоптозды таңдамалы түрде индукциялайды және олардың организмде жиналуын азайтады.
2.Жануарлар эксперименттеріндегі және клиникалық зерттеулердегі прогресс: Жануарлар эксперименттерінде AD үлгісіндегі тышқандарды қартаю жасушаларын тазарту агенттерімен емдеу мидағы қартаю жасушаларының санын айтарлықтай азайтты, нейроинфламация деңгейін төмендетті және когнитивті функцияны жақсартты. Зерттеулер AD үлгісіндегі тышқандарға дасатиниб пен кверцетин аралас терапиясын енгізгеннен кейін мидағы Aβ бляшкаларының саны азайғанын, нейрондық зақымданулардың азайғанын және кеңістіктік оқу мен есте сақтау қабілеттерінің жақсарғанын анықтады.
3-сурет Жасушалық қартаю салауатты қартаю және АД құрамдас бөлігі ретінде.
(2) Қартаюмен байланысты секреторлық фенотип модуляторлары (сеноморфтар)
1. Әсер ету механизмі: Сеноморфтар SASP факторларының қартаю жасушаларының секрециясын реттеуге, олардың қоршаған жасушаларға зиянды әсерін азайтуға бағытталған. Кейбір қабынуға қарсы препараттар SASP-те қабыну факторларының экспрессиясын және секрециясын тежей алады, нейроинфляцияны жеңілдетеді. Кейбір шағын молекулалы қосылыстар қартайған жасушалардың метаболикалық жолдарын реттей алады, SASP құрамын қоршаған жасушаларға зиянды әсерін әлсірету үшін өзгертеді.
2. Потенциалды қолдану перспективалары: Қартаюмен байланысты секреторлық фенотип модуляторларының артықшылығы олардың кәрі жасушаларды тікелей жоюдың орнына олардың секреторлық қызметін реттеу арқылы тіннің микроортасын жақсарту қабілетінде жатыр. Бұл қалыпты жасушалардың спецификалық емес зақымдануы сияқты қартаю жасушаларын тазарту агенттерімен байланысты кейбір ықтимал қауіптерден аулақ болуы мүмкін. Сондықтан, қартаюмен байланысты секреторлық фенотип модуляторлары кең қолдану перспективаларына ие және AD үшін жаңа терапиялық стратегия ретінде пайда болуы мүмкін.
Қорытынды
Кәрілік жасушалары Альцгеймер ауруының басталуы мен өршуінде көп қырлы рөл атқарады. Нейроқабынуды индукциялау, нейродегенерацияны ынталандыру, жасушааралық байланысты өзгерту және жүйке дің жасушаларының микроортасына әсер ету сияқты механизмдер арқылы қартаю жасушалары АД патологиялық процесін күшейтеді. Қартаю жасушаларына бағытталған терапевтік стратегиялар, мысалы, қартаю жасушаларын тазарту агенттерін және қартаюмен байланысты секреторлық фенотип модуляторларын дамыту, AD емдеудің жаңа нұсқаларын ұсынады.
Дереккөздер
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Альцгеймер ауруындағы қартайған ми жасушаларының түрлері: Патологиялық механизмдер және емдік мүмкіндіктер[J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Сингх С, Бхатт Л.К. Жасушалық қартаюға бағытталған: Альцгеймер ауруы үшін әлеуетті терапиялық тәсіл[J]. Ағымдағы молекулалық фармакология, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, т.б. Альцгеймер амилоиды-$бета$ жасушаның қартаюын тездетеді және адамның жүйкелік бағаналы жасушаларында SIRT1-ді басады[J]. Биомолекулалар, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, т.б. Қартаю, мидың қабынуы және олигомерлік тау Альцгеймер ауруында когнитивті құлдырауды тудырады: Клиникалық және клиникаға дейінгі зерттеулерден алынған дәлелдер [J]. Альцгеймер және деменция, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Доригатти АО, Риордан Р, Ю З, т.б. Альцгеймер ауруының тінтуір үлгілеріндегі мидың жасушалық қартаюы [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, т.б. Жасушалық қартаю және ApoE4: Альцгеймер ауруындағы олардың салдары [J]. Cns & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Ванг Е, Ли С. Альцгеймер ауруы үлгісіндегі сенолитиктер[J]. Қартаюдағы инновация, 2021,5(1-қосымша):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Амрам С, Ирам Т, Лаздон Е, т.б. Альцгеймер ауруы тышқан үлгісіндегі астроциттердің қартаюы TGF-$eta$1 арқылы жүзеге асады және нейроуыттылыққа [J] әкеледі. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Перез V I. Рапамициннің жасушаға қарсы қартаю әсерлері және олардың аурулардағы, соның ішінде Альцгеймердегі рөлі [J]. Қартаюдағы инновация, 2019,3(Қосымша_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
