Por Cocer Peptides 
hai 1 mes
TODOS OS ARTIGOS E A INFORMACIÓN SOBRE PRODUTOS QUE SE PROPORCIONAN NESTE SITIO WEB TEN ÚNICAMENTE PARA A DIFUSIÓN DA INFORMACIÓN E FINS EDUCATIVOS.
Os produtos proporcionados neste sitio web están destinados exclusivamente á investigación in vitro. A investigación in vitro (latín: *in glass*, que significa en vidro) realízase fóra do corpo humano. Estes produtos non son farmacéuticos, non foron aprobados pola Administración de Drogas e Alimentos dos Estados Unidos (FDA) e non se deben usar para previr, tratar ou curar ningunha condición médica, enfermidade ou doenza. Está estrictamente prohibido por lei introducir estes produtos no corpo humano ou animal de calquera forma.
Visión xeral
Este artigo explora os mecanismos polos que as células senescentes contribúen á aparición e progresión da enfermidade de Alzheimer (EA). A enfermidade de Alzheimer é un trastorno neurodexenerativo común que afecta principalmente aos anciáns, caracterizado por un deterioro cognitivo progresivo e déficits conductuales. A medida que a poboación mundial envellece, a incidencia da EA segue aumentando anualmente, o que supón unha importante carga para a sociedade e as familias. Aínda que se logrou un progreso significativo na investigación da DA, a etioloxía e a patoxénese exactas seguen sen estar claras. Como un dos principais factores de risco da EA, a senescencia celular recibiu unha atención cada vez maior nos últimos anos polo seu papel na patoxénese da EA. A acumulación de células senescentes no corpo está intimamente asociada coa aparición e progresión de varias enfermidades relacionadas coa idade. As células senescentes xogan un papel crucial no proceso patolóxico da EA, e dilucidar os seus mecanismos de acción é de gran importancia para desenvolver novos tratamentos para a EA.
Figura 1. As proteínas patóxenas da enfermidade de Alzheimer contribúen á senescencia das células cerebrais. (a) Visión xeral da interacción entre as células senescentes do cerebro con placas amiloides e tau patóxeno. (b-e) Vista detallada de cada tipo de célula respectivo e características asociadas á senescencia informadas na literatura: (b) neurona, (c) microglia, (d) célula precursora de oligodendrocitos/oligodendrocitos, (e) astrocito e (f) barreira hematoencefálica (BBB) que presenta células endoteliais, integridade de BBB comprometida e EA comprometida.
Visión xeral das células senescentes
(1) Definición e características das células senescentes
A senescencia refírese á parada irreversible do crecemento das células despois de sufrir un certo número de divisións ou de estar expostas a diversos factores de estrés (como estrés oxidativo, danos no ADN, acurtamento dos telómeros, etc.). As células senescentes presentan características fenotípicas únicas, incluíndo aumento do volume celular, aplanamento e actividade elevada da β-galactosidase (β-gal), que é un marcador biolóxico de uso habitual para identificar células senescentes. Ademais, as células senescentes presentan unha regulación positiva dos inhibidores de quinases dependentes da ciclina (como p16INK4a e p21Cip1), que inhiben a progresión do ciclo celular, o que fai que as células se deteñan na fase G1 ou na fase G2/M e impidan así unha maior división.
Mecanismos de formación de células senescentes
1. Estrés oxidativo e danos no ADN: o estrés oxidativo é un inductor clave da senescencia celular. En condicións fisiolóxicas normais, a produción e eliminación de especies reactivas do osíxeno (ROS) dentro das células están en equilibrio dinámico. Non obstante, co envellecemento ou baixo certas condicións patolóxicas, o aumento da produción de ROS leva a danos no ADN. Cando o dano no ADN se acumula ata certo punto e non se pode reparar eficazmente, actívanse unha serie de vías de sinalización, como as vías de sinalización p53-p21 e p16-Rb, o que fai que as células entren nun estado senescente. No tecido cerebral dos pacientes con enfermidade de Alzheimer, os niveis de estrés oxidativo están significativamente elevados, o que provoca un aumento do dano no ADN nas neuronas e nas células gliais, o que á súa vez induce a senescencia celular.
2. Acurtamento dos telómeros: os telómeros son secuencias de ADN repetitivas nos extremos dos cromosomas que se acurtan gradualmente coa división celular. Cando os telómeros se acurtan ata certa lonxitude, desencadean sinais de senescencia. Nas células nai neurais, o acurtamento dos telómeros está estreitamente asociado co inicio da senescencia, o que pode prexudicar a capacidade de autorrenovación e diferenciación das células nai neurais, afectando así o desenvolvemento normal e a función do sistema nervioso.
O mecanismo de acción das células senescentes na enfermidade de Alzheimer
(1) Indución da neuroinflamación
1. O papel do fenotipo secretor asociado á senescencia (SASP): as células senescentes presentan un fenotipo secretor único coñecido como fenotipo secretor asociado á senescencia (SASP). SASP comprende varias citocinas, quimiocinas, factores de crecemento e proteases, como a interleucina-6 (IL-6), a interleucina-8 (IL-8) e o factor de necrose tumoral-α (TNF-α). No tecido cerebral dos pacientes con enfermidade de Alzheimer, as células gliais senescentes e as neuronas segregan grandes cantidades de factores SASP, que poden activar as células inmunitarias circundantes e desencadear respostas inflamatorias crónicas. A IL-6 e o TNF-α promoven a activación da microglia, facendo que pasen dun estado de reposo a un estado proinflamatorio, liberando máis mediadores inflamatorios e exacerbando aínda máis a neuroinflamación. Este ambiente inflamatorio crónico dana as neuronas, prexudica a función sináptica e leva a disfunción cognitiva.
2. Efectos sobre as células gliais: o envellecemento dos astrocitos e da microglía xoga un papel fundamental na neuroinflamación da EA. Os astrocitos envellecidos segregan factores SASP que promoven a agregación e a deposición de β-amiloide (Aβ) mentres inhiben a súa eliminación. O envellecemento da microglia reduce a súa capacidade de fagocitar Aβ, evitando a eliminación efectiva das placas de Aβ no cerebro. Pola contra, liberan máis factores inflamatorios, creando un círculo vicioso que exacerba a neuroinflamación e a neurodexeneración.
Figura 2 Os marcadores de senescencia celular aumentan nos cerebros de ratos hTau que modelan a tauopatía da EA.
(2) Fomento da Neurodexeneración
1. Dano directo ás neuronas: algunhas citocinas e proteases secretadas polas células senescentes poden danar directamente as neuronas. As metaloproteinases da matriz (MMP) son un dos compoñentes do secretoma asociado á senescencia (SASP), que pode degradar a matriz extracelular e as proteínas relacionadas cos neurotransmisores, interrompendo a estrutura e función das neuronas. Os ROS producidos polas células senescentes tamén poden causar danos oxidativos nas neuronas, o que leva á apoptose neuronal e á morte. No tecido cerebral dos pacientes con EA, a senescencia neuronal está estreitamente asociada á morte celular, que pode ser un dos factores clave que contribúen á disfunción cognitiva.
2. Interferencia coa transmisión de neurotransmisores: a presenza de células senescentes tamén pode perturbar a síntese, liberación e transmisión de neurotransmisores. Os factores inflamatorios poden inhibir a síntese de acetilcolina, un neurotransmisor esencial para manter a función cognitiva normal. Ademais, certos factores secretados polas células senescentes poden afectar a expresión e función dos receptores de neurotransmisores, o que provoca unha sinalización anormal dos neurotransmisores, afectando aínda máis a comunicación e o procesamento da información entre as neuronas e, polo tanto, desencadeando deterioros cognitivos.
(3) Cambios na comunicación intercelular
1. Sinalización paracrina anormal: as células senescentes comunícanse coas células circundantes mediante a sinalización paracrina mediante a segregación de factores SASP. Estes factores poden afectar a función e o destino das células veciñas, provocando a interrupción da rede de comunicación intercelular. No tecido cerebral dos pacientes con AD, os factores SASP secretados polas células gliais senescentes poden afectar o crecemento, a supervivencia e a diferenciación neuronal, ao tempo que inflúen no microambiente das células nai neuronais, inhibindo a súa proliferación e diferenciación, afectando así aos procesos de rexeneración e reparación neuronal.
2. Interrupción das conexións intercelulares: as células senescentes tamén poden interromper as estruturas de conexión intercelular, como as unións estreitas e as unións intercelulares. Na barreira hematoencefálica, a senescencia das células endoteliais conduce a unha redución da expresión das proteínas de unión estreita, aumentando a permeabilidade da barreira hematoencefálica e permitindo que as substancias nocivas entren máis facilmente no tecido cerebral, exacerbando a neuroinflamación e a neurodexeneración. As unións entre neuronas son cruciais para a transmisión de sinais eléctricos e a coordinación metabólica entre as neuronas. Os factores secretados polas células senescentes poden perturbar a función das unións gap, afectando a actividade sincronizada e a transmisión de información entre neuronas.
(4) Efectos sobre o microambiente das células nai neuronais
1. Inhibición da proliferación e diferenciación de células nai neuronais: as células nai neuronais están presentes no cerebro dos mamíferos adultos e teñen a capacidade de autorrenovarse e diferenciarse en neuronas, astrocitos e oligodendrocitos. Os factores SASP secretados polas células senescentes poden alterar o microambiente das células nai neuronais, inhibindo a súa proliferación e diferenciación. Algunhas citocinas da SASP poden regular a expresión positiva dos inhibidores de quinases dependentes da ciclina, o que fai que as células nai neuronais se deteñan en etapas específicas do ciclo celular e non poidan sufrir unha división e diferenciación normais. Os factores inflamatorios secretados polas células senescentes tamén poden influír na dirección de diferenciación das células nai neuronais, facendo que se diferencien máis en células gliais que en neuronas, afectando así á rexeneración e reparación neural.
2. Impacto na migración de células nai neuronais: a migración de células nai neuronais é fundamental para a súa correcta localización e actividade funcional dentro do cerebro. Algúns factores secretados polas células senescentes poden interferir coa migración das células nai neuronais, impedindo que migren a áreas que requiren reparación. A expresión anormal das quimiocinas pode alterar a dirección de migración das células nai neurais, impedindo que cheguen ao lugar da lesión para a súa reparación, prexudicando así a capacidade de autorreparación do sistema nervioso.
Estratexias de tratamento da enfermidade de Alzheimer dirixidas ás células senescentes
(1) Senolíticos
1. Mecanismo de acción: os senolíticos son unha clase de compostos que poden eliminar selectivamente as células senescentes. Os seus mecanismos de acción inclúen principalmente inducir a apoptose das células senescentes e inhibir as vías de sinalización antiapoptótica das células senescentes. Dasatinib e quercetina son actualmente as combinacións de senolíticos máis estudadas. Dasatinib pode inhibir as vías de sinalización da quinase sobreactivada nas células senescentes, mentres que a quercetina mellora os efectos do dasatinib. Cando se usan en combinación, poden inducir selectivamente a apoptose nas células senescentes e reducir a súa acumulación no corpo.
2.Progreso en experimentos con animais e estudos clínicos: en experimentos con animais, o tratamento de ratos modelo AD con axentes de eliminación de células senescentes reduciu significativamente o número de células senescentes no cerebro, baixou os niveis de neuroinflamación e mellorou a función cognitiva. Os estudos descubriron que despois de administrar a terapia combinada de dasatinib e quercetina a ratos modelo AD, a cantidade de placas Aβ no cerebro diminuíu, o dano neuronal reduciuse e melloraron as capacidades de aprendizaxe e memoria espacial.
Figura 3 A senescencia celular como compoñente do envellecemento saudable e da EA.
(2) Moduladores de fenotipos secretores asociados á senescencia (senomorfos)
1. Mecanismo de acción: Os senomorfos teñen como obxectivo regular a secreción de factores SASP por parte das células senescentes, reducindo os seus efectos nocivos sobre as células circundantes. Algúns fármacos antiinflamatorios poden inhibir a expresión e secreción de factores inflamatorios na SASP, aliviando a neuroinflamación. Algúns compostos de pequenas moléculas poden regular as vías metabólicas das células senescentes, alterando a composición do SASP para debilitar os seus efectos nocivos nas células circundantes.
2.Perspectivas de aplicación potenciais: a vantaxe dos moduladores de fenotipos secretores asociados á senescencia reside na súa capacidade para mellorar o microambiente tisular regulando a función secretora das células senescentes en lugar de eliminalas directamente. Isto pode evitar algúns riscos potenciais asociados aos axentes de eliminación de células senescentes, como o dano non específico ás células normais. Polo tanto, os moduladores do fenotipo secretor asociados á senescencia teñen amplas perspectivas de aplicación e poden xurdir como unha nova estratexia terapéutica para a EA.
Conclusión
As células senescentes xogan un papel multifacético na aparición e progresión da enfermidade de Alzheimer. A través de mecanismos como inducir a neuroinflamación, promover a neurodexeneración, alterar a comunicación intercelular e influír no microambiente das células nai neuronais, as células senescentes agravan o proceso patolóxico da EA. As estratexias terapéuticas dirixidas ás células senescentes, como o desenvolvemento de axentes de eliminación de células senescentes e moduladores de fenotipos secretores asociados á senescencia, ofrecen novas opcións para o tratamento da EA.
Fontes
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Tipos de células cerebrais senescentes na enfermidade de Alzheimer: mecanismos patolóxicos e oportunidades terapéuticas[J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Targeting Cellular Senescence: A Potential Therapeutic approach for Alzheimer's Disease [J]. Farmacoloxía molecular actual, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. O amiloide-$eta$ de Alzheimer acelera a senescencia celular e suprime SIRT1 en células nai neuronais humanas[J]. Biomoléculas, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. A senescencia, a inflamación cerebral e o tau oligomérico impulsan o declive cognitivo na enfermidade de Alzheimer: evidencia de estudos clínicos e preclínicos [J]. Alzheimer e demencia, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Senescencia celular cerebral en modelos de ratos da enfermidade de Alzheimer [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Senescencia celular e ApoE4: as súas repercusións na enfermidade de Alzheimer [J]. Cns e Trastornos Neurolóxicos-Obxectivos de Drogas, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics in a Model of Alzheimer's Disease[J]. Innovación no Envellecemento, 2021,5(Suplemento_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. A senescencia de astrocitos nun modelo de rato con enfermidade de Alzheimer está mediada polo TGF-$eta$1 e resulta en neurotoxicidade[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Pérez V I. Efectos anti-senescentes celulares da rapamicina eo seu papel en enfermidades, incluíndo a enfermidade de alzheimer [J]. Innovación no Envellecemento, 2019,3(Suplemento_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
