By Cocer Peptides 
1 volana lasa izay
NY LAHATSORATRA SY NY VOKATRA REHETRA Atolotra ato amin'ity tranokala ity dia natao hanaparitahana ny fampahafantarana SY TANJONA FAMPIANARANA IHANY.
Ny vokatra omena amin'ity tranokala ity dia natao manokana ho an'ny fikarohana in vitro. Ny fikarohana ao anaty vitro (latina: *amin'ny fitaratra*, midika hoe amin'ny fitaratra) dia atao ivelan'ny vatan'olombelona. Ireo vokatra ireo dia tsy fanafody, tsy nankatoavin'ny US Food and Drug Administration (FDA), ary tsy tokony hampiasaina hisorohana, hitsaboana, na hanasitranana toe-pahasalamana, aretina, na aretina. Voararan'ny lalàna tanteraka ny fampidirana ireo vokatra ireo amin'ny vatan'olombelona na biby amin'ny endriny rehetra.
Overview
Ity lahatsoratra ity dia manadihady ny fomba ahafahan'ny sela antitra mandray anjara amin'ny fanombohana sy ny fivoaran'ny aretin'i Alzheimer (AD). Ny aretin'i Alzheimer dia aretin'ny neurodegenerative mahazatra izay misy fiantraikany voalohany amin'ny zokiolona, izay miavaka amin'ny fahasimbana ara-tsaina mivoatra sy ny tsy fahampian'ny fitondran-tena. Rehefa mihantitra ny isan'ny mponina eran-tany, dia mitombo isan-taona ny trangan'ny AD, ka miteraka enta-mavesatra eo amin'ny fiaraha-monina sy ny fianakaviana. Na dia nisy fandrosoana lehibe aza natao tamin'ny fikarohana AD, dia mbola tsy fantatra mazava ny tena etiology sy ny pathogenesis. Amin'ny maha-iray amin'ireo anton-javatra mety hampidi-doza ho an'ny AD, ny fahanteran'ny sela dia nitombo ny saina tato anatin'ny taona vitsivitsy noho ny anjara asany amin'ny pathogenesis ny AD. Ny fivondronan'ny sela senescent ao amin'ny vatana dia mifandray akaiky amin'ny fanombohana sy ny fivoaran'ny aretina isan-karazany mifandraika amin'ny taona. Ny selan'ny sensescent dia manana anjara toerana lehibe amin'ny fizotry ny pathologique an'ny AD, ary ny fanazavana ny fomba fiasan'izy ireo dia manan-danja lehibe amin'ny famolavolana fitsaboana vaovao ho an'ny AD.
Sary 1. Mandray anjara amin'ny fahanteran'ny selan'ny atidoha ny proteinina pathogenic aretin'ny Alzheimer. (a) Fijerena ny fifandraisana misy eo amin'ny selan'ny atidoha matotra miaraka amin'ny takelaka amyloid sy tau pathogenic. (b-e) Ny fomba fijery amin'ny antsipiriany momba ny karazana sela tsirairay sy ny endri-javatra mifandraika amin'ny senescence dia voalaza ao amin'ny literatiora: (b) neuron, (c) microglia, (d) oligodendrocyte / oligodendrocyte precursor cell, (e) astrocyte, ary (f) sakana amin'ny ati-doha (BBB) izay misy sela endothelial, pericytes, ary astrocytes. AD.
Overview ny Senescent Cells
(1) Famaritana sy toetran'ny sela antitra
Ny senescence dia manondro ny fisamborana tsy azo ivalozana ny fitomboan'ny sela rehefa avy nandalo fizarazarana maromaro na niharan'ny adin-tsaina isan-karazany (toy ny adin-tsaina oxidative, fahasimban'ny ADN, fanafohezana telomere, sns.). Ny selan'ny sensescent dia mampiseho toetra tsy manam-paharoa, ao anatin'izany ny fitomboan'ny habetsahan'ny sela, ny fisaka, ary ny hetsika β-galactosidase (β-gal) avo lenta, izay marika biolojika ampiasaina matetika hamantarana ny sela antitra. Fanampin'izany, ny sela senescent dia mampiseho ny fampitomboana ny inhibitors kinase miankina amin'ny cyclin (toy ny p16INK4a sy p21Cip1), izay manakana ny fivoaran'ny tsingerin'ny sela, ka mahatonga ny sela hisamborana amin'ny dingana G1 na G2 / M ary amin'izany dia manakana ny fizarazarana bebe kokoa.
Mekanisma amin'ny fananganana sela Senescent
1. Ny adin-tsaina oksizenina sy ny fahasimban'ny ADN: Ny adin-tsaina oksizenina dia antony lehibe mahatonga ny fahanteran'ny sela. Ao anatin'ny fepetra ara-batana ara-batana, ny famokarana sy ny fanadiovana ny karazana oksizenina mihetsika (ROS) ao anatin'ny sela dia ao anatin'ny equilibrium mavitrika. Na izany aza, miaraka amin'ny fahanterana na eo ambanin'ny toe-javatra ara-pahasalaman'ny sasany, ny fitomboan'ny famokarana ROS dia miteraka fahasimbana ADN. Rehefa miangona amin'ny lafiny iray ny fahasimban'ny ADN ary tsy azo amboarina amin'ny fomba mahomby, dia misy andian-dàlana famantarana maromaro no miasa, toy ny p53-p21 sy p16-Rb, izay manosika ny sela hiditra amin'ny toetry ny fahanterana. Ao amin'ny vatan'ny ati-doha avy amin'ny mararin'ny aretin'i Alzheimer, ny haavon'ny adin-tsaina oxidative dia mitombo be, izay mitarika amin'ny fitomboan'ny fahasimban'ny ADN ao amin'ny neurons sy ny sela glial, izay mahatonga ny senescence sela.
2. Fanafohezana telomere: Telomere dia filaharan'ny ADN miverimberina any amin'ny faran'ny krômôzôma izay mihafohy tsikelikely miaraka amin'ny fizarazarana sela. Rehefa mihafohy amin'ny halavany iray ny telomere dia miteraka famantarana ny fahanterana. Ao amin'ny cellule stem neural, ny fanafohezan'ny telomere dia mifandray akaiky amin'ny fiandohan'ny fahanterana, izay mety hanimba ny fahaiza-manavao ny tenany sy ny fahasamihafan'ny sela neural, izay misy fiantraikany amin'ny fivoarana sy ny fiasan'ny rafi-pitatitra.
Ny Mekanisma ny Hetsiky ny Selan'ny Senescent amin'ny aretin'i Alzheimer
(1) Induction ny Neuroinflammation
1. Ny anjara asan'ny senescence-associated secretory phenotype (SASP): senescence-associated secretory phenotype (SASP). Ny SASP dia ahitana cytokines isan-karazany, chemokines, singa mitombo, ary protease, toy ny interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), ary ny tumor necrosis factor-α (TNF-α). Ao amin'ny vatan'ny atidohan'ny mararin'ny aretin'i Alzheimer, ny sela glial sy ny neurônina efa antitra dia mamoaka singa SASP marobe, izay afaka manetsika ny sela immune manodidina ary miteraka valim-panafody mitaiza. Ny IL-6 sy ny TNF-α dia mampiroborobo ny fampahavitrihana ny microglia, ka mahatonga azy ireo hifindra avy amin'ny fanjakana mangina mankany amin'ny fanjakana pro-inflammatoire, mamoaka mpanelanelana amin'ny inflammatoire ary mampitombo ny neuroinflammation. Manimba ny neurons, manimba ny fiasan'ny synaptic, ary mitarika ho amin'ny dysfunction cognitive ity tontolo manodidina ny areti-mifindra ity.
2. Ny fiantraikany amin'ny sela glial: Ny fahanteran'ny astrocytes sy ny microglia dia manana anjara toerana lehibe amin'ny AD neuroinflammation. Ny astrocytes efa antitra dia manafina ny antony SASP izay mampiroborobo ny fanangonana sy ny fametrahana ny β-amyloid (Aβ) ary manakana ny fivoahany. Ny fahanteran'ny microglia dia mampihena ny fahafahan'izy ireo phagocytose Aβ, manakana ny fanesorana ny takelaka Aβ ao amin'ny atidoha. Fa kosa, mamoaka anton-javatra mampivarahontsana kokoa izy ireo, mamorona tsingerina masiaka izay mampitombo ny neuroinflammation sy ny neurodegeneration.
Figure 2 Ny marika amin'ny senescence sela dia mitombo ao amin'ny atidohan'ny totozy hTau modeling tauopathy an'ny AD.
(2) Fampiroboroboana ny Neurodegeneration
1. Fahasimbana mivantana amin'ny neurons: Ny cytokines sy protease sasany nafenin'ny sela antitra dia mety manimba mivantana ny neurons. Matrix metalloproteinases (MMPs) dia iray amin'ireo singa ao amin'ny senescence-associated secretome (SASP), izay mety hanimba ny matrix extracellular sy ny proteinina mifandraika amin'ny neurotransmitter, manelingelina ny rafitra sy ny asan'ny neurons. Ny ROS novokarin'ny sela antitra dia mety hiteraka fahasimbana amin'ny neurons, izay mitarika amin'ny apoptose sy fahafatesana. Ao amin'ny vatan'ny atidohan'ny mararin'ny AD, ny senescence neuronal dia mifandray akaiky amin'ny fahafatesan'ny sela, izay mety ho iray amin'ireo antony lehibe mahatonga ny dysfunction kognitika.
2. Ny fitsabahana amin'ny fifindran'ny Neurotransmitter: Ny fisian'ny sela efa antitra dia mety hanelingelina ny synthesis, ny famotsorana ary ny fampitana ny neurotransmitters. Ny antony mamaivay dia afaka manakana ny firafitry ny acetylcholine, neurotransmitter ilaina amin'ny fitazonana ny fiasan'ny kognita ara-dalàna. Fanampin'izany, ny anton-javatra sasany nafenin'ny sela antitra dia mety hisy fiantraikany amin'ny fanehoana sy ny fiasan'ireo mpandray ny neurotransmitter, izay mitarika amin'ny famantarana ny neurotransmitter tsy ara-dalàna, manimba kokoa ny fifandraisana sy ny fanodinana fampahalalana eo amin'ny neurons, ary noho izany dia miteraka fahasimbana ara-tsaina.
(3) Fiovan'ny Fifandraisana Intercellular
1. Famantarana paracrine tsy ara-dalàna: Mifandray amin'ny sela manodidina amin'ny alàlan'ny famantarana paracrine ny sela sensescent amin'ny alàlan'ny fanafenana ireo singa SASP. Ireo anton-javatra ireo dia mety hisy fiantraikany amin'ny asa sy ny anjaran'ny sela mpifanolo-bodirindrina, izay mitarika ho amin'ny fahatapahan'ny tambajotram-pifandraisana intercellular. Ao amin'ny vatan'ny atidohan'ny mararin'ny AD, ny antony SASP nafenin'ny sela glial senescent dia mety hisy fiantraikany amin'ny fitomboan'ny neuronal, ny fahavelomana ary ny fanavahana, ary misy fiantraikany amin'ny microenvironment amin'ny selan'ny sela neural, manakana ny fiparitahan'izy ireo sy ny fanavahana azy, ka misy fiantraikany amin'ny fanavaozana sy ny fanamboarana ny neural.
2. Fikorontanan'ny fifandraisan'ny sela: Mety hanakorontana ny rafi-pifandraisan'ny sela ihany koa ny selan'ny sensescent, toy ny fifamatorana mafy sy ny elanelana. Ao amin'ny sakana amin'ny ati-doha, ny fahanteran'ny sela endothelial dia mitarika amin'ny fampihenana ny fanehoana ny proteinina mifamatotra mafy, mampitombo ny permeability ny sakana amin'ny ati-doha ary mamela ireo akora mampidi-doza hiditra mora kokoa amin'ny ati-doha, mampitombo ny neuroinflammation sy ny neurodegeneration. Ny elanelana misy eo amin'ny neurons dia tena ilaina amin'ny fampitana famantarana elektrika sy ny fandrindrana metabolika eo amin'ny neurons. Ny anton-javatra nafenin'ny sela antitra dia mety hanelingelina ny fiasan'ny gap junctions, misy fiantraikany amin'ny hetsika synchronize sy fampitana vaovao eo amin'ny neurons.
(4) Ny fiantraikan'ny microenvironment amin'ny selan'ny neural
1. Fanakanana ny fihanaky ny sela neural sy ny fanavakavahana: Ny selan'ny stem neural dia misy ao amin'ny atidohan'ny biby mampinono lehibe ary manana fahafahana manavao sy manavaka ny neurons, astrocytes ary oligodendrocytes. Ny anton-javatra SASP nafenin'ny sela antitra dia afaka manova ny tontolo mikron'ny selan'ny neural, manakana ny fihanany sy ny fanavahana azy. Ny cytokines sasany ao amin'ny SASP dia afaka manara-maso ny fanehoana ireo inhibitors kinase miankina amin'ny cyclin, ka mahatonga ny sela neural hisambotra amin'ny dingana manokana amin'ny tsingerin'ny sela ary tsy afaka mandalo fizarazarana sy fanavakavahana ara-dalàna. Ny antony mamaivay nafenin'ny sela antitra dia mety hisy fiantraikany amin'ny fitarihana ny fizotry ny sela neural koa, ka mahatonga azy ireo hanavaka bebe kokoa amin'ny sela glial fa tsy neuron, ka misy fiantraikany amin'ny fanavaozana sy fanamboarana ny neural.
2. Ny fiantraika amin'ny fifindran'ny sela neural: Ny fifindran'ny selan'ny neural dia tena ilaina amin'ny fifindran'ny sela sy ny fiasan'izy ireo ao amin'ny atidoha. Mety hanelingelina ny fifindran'ny cellule stem neural ny anton-javatra sasany nafenin'ny sela antitra, ka manakana azy ireo tsy hifindra any amin'ny faritra mila fanamboarana. Ny fanehoana tsy ara-dalàna ny chemokines dia mety hanova ny lalan'ny fifindran'ny sela neural, manakana azy ireo tsy ho tonga any amin'ny toerana misy ratra mba hamboarina, ka hanimba ny fahaizan'ny rafi-pitatitra.
Paikady fitsaboana aretin'i Alzheimer mikendry ny sela antitra
(1) Senolytics
1. Mekanisma fiasana: Ny senolytika dia kilasin'ny fitambarana afaka manafoana ny sela antitra. Ny mekanisma ataon'izy ireo dia ahitana voalohany indrindra ny famporisihana ny apoptosis sela senescent sy ny fanakanana ny lalan'ny famantarana anti-apoptotic sela. Dasatinib sy quercetin no fitambaran'ny senolytika be fianarana indrindra. Ny Dasatinib dia afaka manakana ny làlam-pandrefesana kinase tafahoatra ao amin'ny sela antitra, raha ny quercetin kosa dia manatsara ny vokatry ny dasatinib. Rehefa ampiasaina miaraka, dia afaka mandrisika apoptose ao amin'ny sela efa antitra izy ireo ary mampihena ny fanangonana azy ao amin'ny vatana.
2. Fandrosoana amin'ny fanandramana biby sy ny fianarana klinika: Amin'ny fanandramana biby, ny fitsaboana ny totozy modely AD miaraka amin'ny senescent cell clearance agents dia nampihena be ny isan'ny sela senescent ao amin'ny atidoha, nampidina ny haavon'ny neuroinflammation, ary nanatsara ny fiasan'ny kognita. Ny fandinihana dia nahatsikaritra fa taorian'ny nitantanany fitsaboana dasatinib sy quercetin ho an'ny totozy modely AD, dia nihena ny habetsaky ny takelaka Aβ ao amin'ny atidoha, nihena ny fahasimban'ny neuronal, ary nihatsara ny fahaiza-manaon'ny fianarana sy ny fahatsiarovana.
Sary 3 Ny fahanteran'ny sela ho singa iray amin'ny fahanterana ara-pahasalamana sy AD.
(2) Modulators phenotype secretory mifandraika amin'ny senescence (Senomorphics)
1. Mekanisma miasa: Ny Senomorphics dia mikendry ny handamina ny sekreteran'ny SASP amin'ny alàlan'ny sela antitra, mampihena ny voka-dratsiny amin'ny sela manodidina. Ny fanafody manohitra ny inflammatoire sasany dia afaka manakana ny fanehoana sy ny famotsorana ireo anton-javatra mampihoron-koditra ao amin'ny SASP, manamaivana ny neuroinflammation. Ny kapoaky ny molekiola kely sasany dia afaka mandrindra ny lalan'ny metabolika amin'ny sela antitra, manova ny firafitry ny SASP mba hampihenana ny voka-dratsiny amin'ny sela manodidina.
2. Tombontsoa azo avy amin'ny fampiharana: Ny tombony amin'ny senescence-associated secretory phenotype modulators dia miankina amin'ny fahaizany manatsara ny microenvironnement tissue amin'ny alàlan'ny fifehezana ny asan'ny secretory ny sela senescent fa tsy ny fanafoanana mivantana azy ireo. Izany dia mety hisoroka ny loza mety hitranga mifandray amin'ny fitaovana fanadiovana sela antitra, toy ny fahasimbana tsy voafaritra amin'ny sela mahazatra. Noho izany, ny modulators phenotype miafina mifandraika amin'ny senescence dia manana fanantenana fampiharana malalaka ary mety hipoitra ho tetika fitsaboana vaovao ho an'ny AD.
Famaranana
Ny selan'ny sensescent dia manana anjara toerana maro amin'ny fanombohana sy ny fivoaran'ny aretin'i Alzheimer. Amin'ny alàlan'ny mekanika toy ny famporisihana ny neuroinflammation, ny fampiroboroboana ny neurodegeneration, ny fanovana ny fifandraisana intercellular, ary ny fiantraikany amin'ny microenvironment amin'ny sela neural, ny sela senescent dia mampitombo ny fizotry ny pathological AD. Ny paikady fitsaboana mikendry ny sela efa antitra, toy ny fampivoarana ireo mpiasan'ny fanadiovana sela sy ny modulators phenotype secretory mifandraika amin'ny fahanterana, dia manolotra safidy vaovao amin'ny fitsaboana ny AD.
loharanom-baovao
[1] Hudson HR, Sun X, Orr ME. Karazan'ny selan'ny atidohan'ny atidoha amin'ny aretin'i Alzheimer: mekanika pathological sy fahafahana ara-pahasalamana [J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt LK K. mikendry ny senescence sela: fomba fitsaboana mety ho an'ny aretin'i Alzheimer [J]. Pharmacology Molecular ankehitriny, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Ny Amyloid an'i Alzheimer-$eta$ dia manafaingana ny fahanteran'ny sela ary manafoana ny SIRT1 ao amin'ny selan'ny sela neural olombelona [J]. Biomolekul, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Ny senescence, ny areti-maso, ary ny oligomeric tau dia mitarika ny fihenan'ny kognitika amin'ny aretin'i Alzheimer: porofo avy amin'ny fandalinana klinika sy preclinical [J]. Alzheimer's & Dementia, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Ny senescence sela atidoha amin'ny maodely totozy amin'ny aretin'i Alzheimer [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Senescence Cellular sy ApoE4: Ny fiantraikan'izy ireo amin'ny aretin'i Alzheimer[J]. Cns & aretin'ny neurolojia-Kendrena zava-mahadomelina, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics amin'ny modelin'ny aretin'ny Alzheimer [J]. Fanavaozana amin'ny fahanterana, 2021,5(fanampiny_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. Ny senescence astrocyte amin'ny maodely totozy aretin'ny Alzheimer dia tarihin'ny TGF-$eta$1 ary miteraka neurotoxicity [J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez VI. Ny fiantraikan'ny rapamycin manohitra ny sela sy ny anjara asany amin'ny aretina, anisan'izany ny alzheimer [J]. Fanavaozana amin'ny fahanterana, 2019,3(fanampiny_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
