Por Cocer Peptides 
há 1 mês
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Visão geral
Este artigo explora os mecanismos pelos quais as células senescentes contribuem para o aparecimento e progressão da doença de Alzheimer (DA). A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa comum que afeta principalmente os idosos, caracterizada por comprometimento cognitivo progressivo e déficits comportamentais. À medida que a população global envelhece, a incidência da DA continua a aumentar anualmente, impondo um fardo significativo à sociedade e às famílias. Embora tenham sido feitos progressos significativos na investigação da DA, a etiologia e a patogénese exatas permanecem obscuras. Como um dos principais fatores de risco para a DA, a senescência celular tem atraído cada vez mais atenção nos últimos anos pelo seu papel na patogênese da DA. O acúmulo de células senescentes no corpo está intimamente associado ao aparecimento e à progressão de várias doenças relacionadas à idade. As células senescentes desempenham um papel crucial no processo patológico da DA, e a elucidação dos seus mecanismos de ação é de grande importância para o desenvolvimento de novos tratamentos para a DA.
Figura 1. As proteínas patogênicas da doença de Alzheimer contribuem para a senescência das células cerebrais. (a) Visão geral da interação entre células cerebrais senescentes com placas amilóides e tau patogênica. (b – e) Visão detalhada de cada tipo de célula e características associadas à senescência relatadas na literatura: (b) neurônio, (c) microglia, (d) célula precursora de oligodendrócitos / oligodendrócitos, (e) astrócito e (f) barreira hematoencefálica (BHE) com células endoteliais, pericitos e astrócitos, demonstrando integridade da BHE comprometida na DA.
Visão geral das células senescentes
(1) Definição e características de células senescentes
A senescência refere-se à parada irreversível do crescimento das células após passarem por um certo número de divisões ou serem expostas a vários fatores de estresse (como estresse oxidativo, danos ao DNA, encurtamento dos telômeros, etc.). As células senescentes exibem características fenotípicas únicas, incluindo aumento do volume celular, achatamento e atividade elevada de β-galactosidase (β-gal), que é um marcador biológico comumente usado para identificar células senescentes. Além disso, as células senescentes exibem regulação positiva de inibidores de quinase dependentes de ciclina (como p16INK4a e p21Cip1), que inibem a progressão do ciclo celular, fazendo com que as células parem na fase G1 ou na fase G2/M e evitando assim divisões adicionais.
Mecanismos de formação de células senescentes
1. Estresse oxidativo e danos ao DNA: O estresse oxidativo é um indutor chave da senescência celular. Sob condições fisiológicas normais, a produção e eliminação de espécies reativas de oxigênio (ROS) dentro das células estão em equilíbrio dinâmico. No entanto, com o envelhecimento ou sob certas condições patológicas, o aumento da produção de ERO leva a danos no DNA. Quando os danos no ADN se acumulam até certo ponto e não podem ser reparados eficazmente, uma série de vias de sinalização são ativadas, tais como as vias de sinalização p53-p21 e p16-Rb, levando as células a entrar num estado senescente. No tecido cerebral de pacientes com doença de Alzheimer, os níveis de estresse oxidativo são significativamente elevados, levando ao aumento dos danos ao DNA nos neurônios e nas células gliais, o que por sua vez induz a senescência celular.
2. Encurtamento dos telômeros: Os telômeros são sequências repetitivas de DNA nas extremidades dos cromossomos que encurtam gradualmente com a divisão celular. Quando os telômeros encurtam até um certo comprimento, eles acionam sinais de senescência. Nas células-tronco neurais, o encurtamento dos telômeros está intimamente associado ao início da senescência, o que pode prejudicar a capacidade de autorrenovação e diferenciação das células-tronco neurais, afetando assim o desenvolvimento normal e a função do sistema nervoso.
O mecanismo de ação das células senescentes na doença de Alzheimer
(1) Indução de Neuroinflamação
1. O papel do fenótipo secretor associado à senescência (SASP): As células senescentes exibem um fenótipo secretor único conhecido como fenótipo secretor associado à senescência (SASP). SASP compreende várias citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento e proteases, como interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α). No tecido cerebral de pacientes com doença de Alzheimer, as células gliais senescentes e os neurônios secretam grandes quantidades de fatores SASP, que podem ativar as células imunológicas circundantes e desencadear respostas inflamatórias crônicas. A IL-6 e o TNF-α promovem a ativação da microglia, fazendo com que passem de um estado quiescente para um estado pró-inflamatório, liberando mais mediadores inflamatórios e exacerbando ainda mais a neuroinflamação. Este ambiente inflamatório crônico danifica os neurônios, prejudica a função sináptica e leva à disfunção cognitiva.
2. Efeitos nas células gliais: O envelhecimento dos astrócitos e da micróglia desempenha um papel fundamental na neuroinflamação da DA. Os astrócitos envelhecidos secretam fatores SASP que promovem a agregação e deposição de β-amilóide (Aβ) enquanto inibem sua depuração. O envelhecimento da microglia reduz a sua capacidade de fagocitar Aβ, impedindo a eliminação eficaz das placas Aβ no cérebro. Em vez disso, libertam mais factores inflamatórios, criando um ciclo vicioso que exacerba a neuroinflamação e a neurodegeneração.
Figura 2 Marcadores de senescência celular estão aumentados em cérebros de camundongos hTau modelando tauopatia da DA.
(2) Promoção da Neurodegeneração
1. Danos diretos aos neurônios: Algumas citocinas e proteases secretadas pelas células senescentes podem danificar diretamente os neurônios. As metaloproteinases de matriz (MMPs) são um dos componentes do secretoma associado à senescência (SASP), que pode degradar a matriz extracelular e as proteínas relacionadas aos neurotransmissores, perturbando a estrutura e a função dos neurônios. As ERO produzidas por células senescentes também podem causar danos oxidativos aos neurônios, levando à apoptose neuronal e à morte. No tecido cerebral de pacientes com DA, a senescência neuronal está intimamente associada à morte celular, o que pode ser um dos principais fatores que contribuem para a disfunção cognitiva.
2. Interferência na transmissão de neurotransmissores: A presença de células senescentes também pode interromper a síntese, liberação e transmissão de neurotransmissores. Fatores inflamatórios podem inibir a síntese de acetilcolina, um neurotransmissor essencial para manter a função cognitiva normal. Além disso, certos fatores secretados pelas células senescentes podem afetar a expressão e a função dos receptores de neurotransmissores, levando à sinalização anormal dos neurotransmissores, prejudicando ainda mais a comunicação e o processamento de informações entre os neurônios e, assim, desencadeando deficiências cognitivas.
(3) Mudanças na Comunicação Intercelular
1. Sinalização Parácrina Anormal: As células senescentes comunicam-se com as células vizinhas através de sinalização parácrina, secretando fatores SASP. Esses fatores podem afetar a função e o destino das células vizinhas, levando à interrupção da rede de comunicação intercelular. No tecido cerebral de pacientes com DA, os fatores SASP secretados pelas células gliais senescentes podem afetar o crescimento, a sobrevivência e a diferenciação neuronal, ao mesmo tempo que influenciam o microambiente das células-tronco neurais, inibindo sua proliferação e diferenciação, afetando assim os processos de regeneração e reparo neural.
2. Ruptura das conexões intercelulares: As células senescentes também podem romper as estruturas de conexão intercelular, como junções estreitas e junções comunicantes. Na barreira hematoencefálica, a senescência das células endoteliais leva à redução da expressão de proteínas de junção estreita, aumentando a permeabilidade da barreira hematoencefálica e permitindo que substâncias nocivas entrem mais facilmente no tecido cerebral, exacerbando a neuroinflamação e a neurodegeneração. As junções comunicantes entre os neurônios são cruciais para a transmissão de sinais elétricos e a coordenação metabólica entre os neurônios. Fatores secretados pelas células senescentes podem perturbar a função das junções comunicantes, afetando a atividade sincronizada e a transmissão de informações entre os neurônios.
(4) Efeitos no microambiente das células-tronco neurais
1. Inibição da proliferação e diferenciação de células-tronco neurais: As células-tronco neurais estão presentes no cérebro de mamíferos adultos e têm a capacidade de se auto-renovar e se diferenciar em neurônios, astrócitos e oligodendrócitos. Os fatores SASP secretados pelas células senescentes podem alterar o microambiente das células-tronco neurais, inibindo sua proliferação e diferenciação. Algumas citocinas no SASP podem regular positivamente a expressão de inibidores de quinase dependentes de ciclina, fazendo com que as células-tronco neurais parem em estágios específicos do ciclo celular e sejam incapazes de sofrer divisão e diferenciação normais. Fatores inflamatórios secretados pelas células senescentes também podem influenciar a direção de diferenciação das células-tronco neurais, fazendo com que se diferenciem mais em células gliais do que em neurônios, afetando assim a regeneração e o reparo neural.
2. Impacto na migração de células-tronco neurais: A migração de células-tronco neurais é crítica para sua localização adequada e atividade funcional no cérebro. Certos fatores secretados pelas células senescentes podem interferir na migração das células-tronco neurais, impedindo-as de migrar para áreas que necessitam de reparo. A expressão anormal de quimiocinas pode alterar a direção da migração das células-tronco neurais, impedindo-as de atingir o local da lesão para reparo, prejudicando assim a capacidade de auto-reparo do sistema nervoso.
Estratégias de tratamento da doença de Alzheimer visando células senescentes
(1) Senolíticos
1. Mecanismo de ação: Os senolíticos são uma classe de compostos que podem eliminar seletivamente as células senescentes. Seus mecanismos de ação incluem principalmente a indução da apoptose de células senescentes e a inibição das vias de sinalização antiapoptótica de células senescentes. Dasatinibe e quercetina são atualmente as combinações de senolíticos mais estudadas. O dasatinibe pode inibir as vias de sinalização da quinase superativadas nas células senescentes, enquanto a quercetina aumenta os efeitos do dasatinibe. Quando usados em combinação, podem induzir seletivamente a apoptose em células senescentes e reduzir seu acúmulo no corpo.
2.Progresso em experimentos com animais e estudos clínicos: Em experimentos com animais, o tratamento de camundongos modelo de DA com agentes de eliminação de células senescentes reduziu significativamente o número de células senescentes no cérebro, reduziu os níveis de neuroinflamação e melhorou a função cognitiva. Estudos descobriram que após a administração da terapia combinada de dasatinibe e quercetina em camundongos modelo de DA, a quantidade de placas Aβ no cérebro diminuiu, o dano neuronal foi reduzido e a aprendizagem espacial e as habilidades de memória melhoraram.
Figura 3 Senescência celular como componente do envelhecimento saudável e da DA.
(2) Moduladores do fenótipo secretor associado à senescência (Senomorfos)
1. Mecanismo de ação: Os senomorfos visam regular a secreção de fatores SASP pelas células senescentes, reduzindo seus efeitos nocivos nas células vizinhas. Alguns antiinflamatórios podem inibir a expressão e secreção de fatores inflamatórios na SASP, aliviando a neuroinflamação. Alguns compostos de moléculas pequenas podem regular as vias metabólicas das células senescentes, alterando a composição do SASP para enfraquecer os seus efeitos prejudiciais nas células circundantes.
2. Potenciais perspectivas de aplicação: A vantagem dos moduladores do fenótipo secretor associados à senescência reside na sua capacidade de melhorar o microambiente tecidual, regulando a função secretora das células senescentes, em vez de eliminá-las diretamente. Isto pode evitar alguns riscos potenciais associados aos agentes de eliminação de células senescentes, tais como danos não específicos às células normais. Portanto, os moduladores do fenótipo secretor associados à senescência apresentam amplas perspectivas de aplicação e podem emergir como uma nova estratégia terapêutica para a DA.
Conclusão
As células senescentes desempenham um papel multifacetado no início e na progressão da doença de Alzheimer. Através de mecanismos como induzir a neuroinflamação, promover a neurodegeneração, alterar a comunicação intercelular e influenciar o microambiente das células-tronco neurais, as células senescentes exacerbam o processo patológico da DA. Estratégias terapêuticas direcionadas às células senescentes, como o desenvolvimento de agentes de depuração de células senescentes e moduladores do fenótipo secretor associado à senescência, oferecem novas opções para o tratamento da DA.
Fontes
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