Cocer Peptides 
1 сарын өмнө
ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ НИЙТЛЭЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙН МЭДЭЭЛЭЛ ЗӨВХӨН МЭДЭЭЛЭЛ ТҮГЭЭХ, БОЛОВСРУУЛАХ ЗОРИЛГООР БАЙНА.
Энэ вэб сайтад байгаа бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro судалгаанд зориулагдсан болно. In vitro судалгаа (Латин: *шилэн дотор*, шилэн аяганд гэсэн утгатай) хүний биеийн гаднах судалгааг хийдэг. Эдгээр бүтээгдэхүүн нь эмийн бүтээгдэхүүн биш, АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA)-аас зөвшөөрөл аваагүй бөгөөд аливаа эрүүл мэндийн байдал, өвчин, эмгэгээс урьдчилан сэргийлэх, эмчлэх, эмчлэхэд ашиглах ёсгүй. Эдгээр бүтээгдэхүүнийг хүн, амьтны биед ямар ч хэлбэрээр нэвтрүүлэхийг хуулиар хатуу хориглоно.
Тойм
Энэ нийтлэл нь хөгшрөлтийн эсүүд Альцгеймерийн өвчин (AD) үүсэх, даамжрахад хувь нэмэр оруулдаг механизмыг судлах болно. Альцгеймерийн өвчин нь ихэвчлэн ахмад настнуудад нөлөөлдөг мэдрэлийн доройтлын эмгэг бөгөөд аажмаар танин мэдэхүйн сулрал, зан үйлийн дутагдалаар тодорхойлогддог. Дэлхийн хүн амын нас ахихын хэрээр МЭ-ийн өвчлөл жил бүр нэмэгдсээр байгаа нь нийгэм, гэр бүлд ихээхэн дарамт учруулж байна. Хэдийгээр МЭ-ийн судалгаанд мэдэгдэхүйц ахиц дэвшил гарсан ч яг этиологи, эмгэг жам нь тодорхойгүй хэвээр байна. МЭ-ийн эрсдэлт хүчин зүйлсийн нэг болох эсийн хөгшрөлт нь сүүлийн жилүүдэд МЭ-ийн эмгэг жам дахь үүрэг рольтой холбоотойгоор улам бүр анхаарал татаж байна. Бие дэх хөгшрөлтийн эсийн хуримтлал нь насжилттай холбоотой янз бүрийн өвчний эхлэл, явцтай нягт холбоотой байдаг. Хөгшрөлтийн эсүүд нь МЭ-ийн эмгэг процесст чухал үүрэг гүйцэтгэдэг бөгөөд тэдгээрийн үйл ажиллагааны механизмыг тодруулах нь МЭ-ийн шинэ эмчилгээг боловсруулахад чухал ач холбогдолтой юм.
Зураг 1. Альцгеймерийн өвчний эмгэг төрүүлэгч уургууд нь тархины эсийн хөгшрөлтөд хувь нэмэр оруулдаг. (a) Амилоид товруу ба эмгэг төрүүлэгч tau бүхий хөгшрөлтийн тархины эс хоорондын харилцан үйлчлэлийн тойм. (b-e) Уран зохиолд тусгагдсан эсийн төрөл, хөгшрөлттэй холбоотой шинж чанаруудын нарийвчилсан дүрслэл: (b) нейрон, (в) микроглиа, (г) олигодендроцит/олигодендроцитийн урьдал эс, (д) астроцит, (f) цус-тархины саад тотгор (BBB), эндотоцит эс, перистроцитийн эсүүд, перистроцитийн эсүүдтэй. МЭ дэх BBB бүрэн бүтэн байдал.
Хөгшрөлтийн эсийн тойм
(1) Хөгшрөлтийн эсийн тодорхойлолт ба шинж чанар
Хөгшрөлт гэдэг нь тодорхой тооны хуваагдал эсвэл янз бүрийн стрессийн хүчин зүйлүүдэд (исэлдэлтийн стресс, ДНХ-ийн гэмтэл, теломер богиноссон гэх мэт) өртсөний дараа эсийн өсөлтийн эргэлт буцалтгүй зогсолтыг хэлдэг. Хөгшрөлтийн эсүүд нь эсийн хэмжээ ихсэх, хавтгайрах, хөгшрөлтийн эсийг тодорхойлоход түгээмэл хэрэглэгддэг биологийн маркер болох β-галактозидазын (β-гал) идэвхжил нэмэгдэх зэрэг өвөрмөц фенотип шинж чанартай байдаг. Нэмж дурдахад, хөгшрөлтийн эсүүд нь циклинээс хамааралтай киназын дарангуйлагчдын (p16INK4a ба p21Cip1 гэх мэт) зохицуулалтыг харуулдаг бөгөөд энэ нь эсийн мөчлөгийн явцыг саатуулж, G1 эсвэл G2/M үе шатанд эсийг саатуулж улмаар цааш хуваагдахаас сэргийлдэг.
Хөгшрөлтийн эс үүсэх механизмууд
1. Исэлдэлтийн стресс ба ДНХ-ийн гэмтэл: Исэлдэлтийн стресс нь эсийн хөгшрөлтийн гол өдөөгч юм. Физиологийн хэвийн нөхцөлд эсийн доторх реактив хүчилтөрөгчийн төрлүүд (ROS) үүсэх, цэвэршүүлэх нь динамик тэнцвэрт байдалд байна. Гэсэн хэдий ч хөгшрөлтийн үед эсвэл тодорхой эмгэгийн нөхцөлд ROS-ийн үйлдвэрлэл нэмэгдэх нь ДНХ-ийн гэмтэлд хүргэдэг. ДНХ-ийн гэмтэл тодорхой хэмжээгээр хуримтлагдаж, үр дүнтэй засварлах боломжгүй үед p53-p21, p16-Rb дохионы замууд зэрэг дохионы хэд хэдэн замууд идэвхжиж, эсүүд хөгшрөлтийн төлөвт ороход хүргэдэг. Альцгеймерийн өвчтэй хүмүүсийн тархины эдэд исэлдэлтийн стрессийн түвшин мэдэгдэхүйц нэмэгдэж, мэдрэлийн эсүүд болон глиал эсүүдэд ДНХ-ийн гэмтэл нэмэгдэж, улмаар эсийн хөгшрөлтийг өдөөдөг.
2. Теломер богиносох: Теломерууд нь хромосомын төгсгөлд давтагддаг ДНХ-ийн дараалал бөгөөд эсийн хуваагдлаар аажмаар богиносдог. Теломерууд тодорхой урт хүртэл богиносох үед хөгшрөлтийн дохиог өдөөдөг. Мэдрэлийн үүдэл эсүүдэд теломер богиносох нь хөгшрөлтийн эхлэлтэй нягт холбоотой бөгөөд энэ нь мэдрэлийн үүдэл эсийн өөрийгөө шинэчлэх, ялгах чадварыг алдагдуулж, улмаар мэдрэлийн системийн хэвийн хөгжил, үйл ажиллагаанд сөргөөр нөлөөлдөг.
Альцгеймерийн өвчин дэх хөгшрөлтийн эсийн үйл ажиллагааны механизм
(1) Мэдрэлийн үрэвслийг өдөөх
1. Хөгшрөлттэй холбоотой шүүрлийн фенотип (SASP)-ийн үүрэг: Хөгшрөлтийн эсүүд нь хөгшрөлттэй холбоотой шүүрлийн фенотип (SASP) гэж нэрлэгддэг өвөрмөц шүүрлийн фенотипийг харуулдаг. SASP нь интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), хавдрын үхжилийн хүчин зүйл-α (TNF-α) зэрэг янз бүрийн цитокин, химокин, өсөлтийн хүчин зүйл, протеазуудаас бүрддэг. Альцгеймерийн өвчтэй хүмүүсийн тархины эдэд хөгшрөлтийн глиал эсүүд болон мэдрэлийн эсүүд нь SASP-ийн хүчин зүйлийг их хэмжээгээр ялгаруулдаг бөгөөд энэ нь хүрээлэн буй дархлааны эсүүдийг идэвхжүүлж, архаг үрэвслийн хариу урвалыг өдөөдөг. IL-6 ба TNF-α нь микроглиа идэвхжиж, тэднийг тайван байдлаас үрэвслийн эсрэг төлөвт шилжүүлж, илүү их үрэвслийн медиаторуудыг ялгаруулж, мэдрэлийн үрэвслийг улам хурцатгадаг. Энэхүү архаг үрэвсэлт орчин нь мэдрэлийн эсийг гэмтээж, синаптик үйл ажиллагааг алдагдуулж, танин мэдэхүйн үйл ажиллагааг алдагдуулдаг.
2. Глиал эсүүдэд үзүүлэх нөлөө: Астроцит ба микроглиагийн хөгшрөлт нь МЭ-ийн мэдрэлийн үрэвсэлд гол үүрэг гүйцэтгэдэг. Хөгшрөлтийн астроцитууд SASP-ийн хүчин зүйлийг ялгаруулж, β-амилоид (Aβ)-ийн хуримтлал, хуримтлалыг дэмжихийн зэрэгцээ түүний цэвэрлэгээг саатуулдаг. Микроглиагийн хөгшрөлт нь тэдний Aβ-ийг фагоцитозлох чадварыг бууруулж, тархинд Aβ товрууг үр дүнтэй цэвэрлэхээс сэргийлдэг. Үүний оронд тэд илүү их үрэвслийн хүчин зүйлсийг ялгаруулж, мэдрэлийн үрэвсэл, мэдрэлийн доройтлыг улам даамжруулдаг харгис мөчлөгийг бий болгодог.
Зураг 2 МЭ-ийн тауопати загварчлах hTau хулгануудын тархинд эсийн хөгшрөлтийн маркерууд нэмэгддэг.
(2) Мэдрэлийн доройтлыг дэмжих
1. Нейроныг шууд гэмтээх: Хөгшрөлтийн эсүүдээс ялгардаг зарим цитокин, протеазууд нь мэдрэлийн эсийг шууд гэмтээдэг. Матрицын металлопротейаза (MMPs) нь хөгшрөлттэй холбоотой нууцын (SASP) бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн нэг бөгөөд эсийн гаднах матриц болон нейротрансмиттертэй холбоотой уурагуудыг задалж, мэдрэлийн эсийн бүтэц, үйл ажиллагааг алдагдуулдаг. Хөгшрөлтийн эсүүдээс үүссэн ROS нь мэдрэлийн эсүүдэд исэлдэлтийн гэмтэл учруулж, мэдрэлийн эсийн апоптоз болон үхэлд хүргэдэг. МЭ-тэй өвчтөнүүдийн тархины эдэд мэдрэлийн эсийн хөгшрөлт нь эсийн үхэлтэй нягт холбоотой байдаг бөгөөд энэ нь танин мэдэхүйн үйл ажиллагааны алдагдалд нөлөөлдөг гол хүчин зүйлүүдийн нэг юм.
2. Нейротрансмиттерийн дамжуулалтад саад учруулах: Хөгшрөлтийн эсүүд байгаа нь нейротрансмиттерийн нийлэгжилт, ялгаралт, дамжуулалтыг тасалдуулж болзошгүй. Үрэвслийн хүчин зүйлүүд нь танин мэдэхүйн үйл ажиллагааг хэвийн байлгахад зайлшгүй шаардлагатай нейротрансмиттер болох ацетилхолины нийлэгжилтийг саатуулдаг. Нэмж дурдахад, хөгшрөлтийн эсүүдээс ялгардаг зарим хүчин зүйлүүд нь нейротрансмиттерийн рецепторуудын илэрхийлэл, үйл ажиллагаанд нөлөөлж, нейротрансмиттерийн дохиолол хэвийн бус болж, мэдрэлийн эсүүдийн хоорондын харилцаа холбоо, мэдээллийн боловсруулалтыг улам алдагдуулж, улмаар танин мэдэхүйн эмгэгийг өдөөж болно.
(3) Эс хоорондын харилцааны өөрчлөлт
1. Хэвийн бус паракрин дохиолол: Хөгшрөлтийн эсүүд SASP хүчин зүйлсийг ялгаруулж паракрин дохиогоор дамжуулан хүрээлэн буй эсүүдтэй холбогддог. Эдгээр хүчин зүйлүүд нь хөрш зэргэлдээх эсийн үйл ажиллагаа, хувь заяанд нөлөөлж, эс хоорондын харилцааны сүлжээг тасалдуулахад хүргэдэг. МЭ-тэй өвчтөнүүдийн тархины эдэд хөгшрөлтийн глиал эсүүдээс ялгардаг SASP хүчин зүйлүүд нь мэдрэлийн эсийн өсөлт, амьдрах чадвар, ялгаралтанд нөлөөлж, мэдрэлийн үүдэл эсийн бичил орчинд нөлөөлж, тэдгээрийн тархалт, ялгаралтыг саатуулж, улмаар мэдрэлийн нөхөн төлжилт, нөхөн сэргээх үйл явцад нөлөөлдөг.
2.Эс хоорондын холболтыг тасалдуулах: Хөгшрөлтийн эсүүд нь нягт уулзвар, завсрын уулзвар зэрэг эс хоорондын холболтын бүтцийг эвдэж болно. Цус-тархины саад бэрхшээлд эндотелийн эсийн хөгшрөлт нь нягт холбоосын уургийн экспрессийг бууруулж, цус-тархины саадыг нэвчих чадварыг нэмэгдүүлж, тархины эдэд хортой бодисыг илүү амархан нэвтрүүлж, мэдрэлийн үрэвсэл, мэдрэлийн доройтлыг улам хүндрүүлдэг. Мэдрэлийн эсүүдийн хоорондох зай завсар нь цахилгаан дохиог дамжуулах, мэдрэлийн эсүүдийн хоорондох бодисын солилцоог зохицуулахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Хөгшрөлтийн эсүүдээс ялгардаг хүчин зүйлүүд нь мэдрэлийн эсийн хоорондох синхрончлолын үйл ажиллагаа, мэдээлэл дамжуулахад нөлөөлж, завсарлагааны үйл ажиллагааг тасалдуулж болзошгүй.
(4) Мэдрэлийн үүдэл эсийн бичил орчинд үзүүлэх нөлөө
1. Мэдрэлийн үүдэл эсийн үржих, ялгах үйл явцыг дарангуйлах: Мэдрэлийн үүдэл эс нь насанд хүрсэн хөхтөн амьтдын тархинд байдаг бөгөөд өөрийгөө шинэчилж, мэдрэлийн эс, астроцит, олигодендроцит болон ялгарах чадвартай. Хөгшрөлтийн эсүүдээс ялгардаг SASP хүчин зүйлүүд нь мэдрэлийн үүдэл эсийн бичил орчныг өөрчилж, тэдгээрийн тархалт, ялгаралтыг саатуулдаг. SASP-ийн зарим цитокинууд нь циклинээс хамааралтай киназын дарангуйлагчдын илэрхийлэлийг нэмэгдүүлж, эсийн мөчлөгийн тодорхой үе шатанд мэдрэлийн үүдэл эсийг саатуулж, хэвийн хуваагдал, ялгах чадваргүй болоход хүргэдэг. Хөгшрөлтийн эсүүдээс ялгардаг үрэвслийн хүчин зүйлүүд нь мэдрэлийн үүдэл эсүүдийн ялгах чиглэлд нөлөөлж, мэдрэлийн эсээс илүү глиал эсүүдэд ялгарч, улмаар мэдрэлийн нөхөн төлжилт, нөхөн сэргэлтэд нөлөөлдөг.
2. Мэдрэлийн үүдэл эсийн шилжилт хөдөлгөөнд үзүүлэх нөлөө: Мэдрэлийн үүдэл эсийн нүүдэл нь тархинд зөв нутагшуулах, үйл ажиллагаа явуулахад чухал үүрэгтэй. Хөгшрөлтийн эсүүдээс ялгардаг зарим хүчин зүйлүүд нь мэдрэлийн үүдэл эсийн нүүдэлд саад учруулж, засвар шаардлагатай газар руу шилжихээс сэргийлдэг. Хемокины хэвийн бус илэрхийлэл нь мэдрэлийн үүдэл эсийн шилжилтийн чиглэлийг өөрчилж, гэмтлийн голомтод хүрч нөхөн сэргээхээс сэргийлж, улмаар мэдрэлийн системийн өөрийгөө нөхөн сэргээх чадварыг бууруулдаг.
Альцгеймерийн өвчнийг эмчлэх стратеги нь хөгшрөлтийн эсүүдэд чиглэгддэг
(1) Сенолитик
1. Үйлдлийн механизм: Сенолитик нь хөгшрөлтийн эсийг сонгон устгадаг нэгдлүүдийн ангилал юм. Тэдний үйл ажиллагааны механизмд голчлон хөгшрөлтийн эсийн апоптозыг өдөөж, хөгшрөлтийн эсийн антиапоптозын дохионы замыг дарангуйлдаг. Дасатиниб ба кверцетин нь одоогоор сенолитикийн хамгийн их судлагдсан хослолууд юм. Дасатиниб нь хөгшрөлтийн эсийн хэт идэвхжсэн киназын дохионы замыг дарангуйлдаг бол кверцетин нь дасатинибын нөлөөг сайжруулдаг. Эдгээрийг хослуулан хэрэглэвэл хөгшрөлтийн эсүүдэд апоптозыг сонгон өдөөж, биед хуримтлагдах хэмжээг бууруулдаг.
2.Амьтанд хийсэн туршилт, эмнэлзүйн судалгаан дахь ахиц: Амьтанд хийсэн туршилтанд AD загварын хулганыг хөгшрөлтийн эсийг цэвэрлэх бодисоор эмчилснээр тархины хөгшрөлтийн эсийн тоо мэдэгдэхүйц буурч, мэдрэлийн үрэвслийн түвшин буурч, танин мэдэхүйн үйл ажиллагаа сайжирсан. Судалгаанаас үзэхэд дасатиниб ба кверцетиныг хослуулан хэрэглэх эмчилгээг AD загвар хулганад хэрэглэсний дараа тархин дахь Aβ товрууны хэмжээ буурч, мэдрэлийн эсийн гэмтэл багасч, орон зайн суралцах болон санах ойн чадвар сайжирсан байна.
Зураг 3 Эрүүл хөгшрөлт ба МЭ-ийн бүрэлдэхүүн хэсэг болох эсийн хөгшрөлт.
(2) Хөгшрөлттэй холбоотой шүүрлийн фенотип модуляторууд (Senomorphics)
1. Үйлдлийн механизм: Сеноморфик нь хөгшрөлтийн эсүүдийн SASP хүчин зүйлийн шүүрлийг зохицуулж, хүрээлэн буй эсүүдэд үзүүлэх хор нөлөөг багасгах зорилготой. Зарим үрэвслийн эсрэг эмүүд нь SASP-ийн үрэвслийн хүчин зүйлийн илэрхийлэл, шүүрлийг дарангуйлж, мэдрэлийн үрэвслийг намдааж чаддаг. Зарим жижиг молекулын нэгдлүүд нь хөгшрөлтийн эсийн бодисын солилцооны замыг зохицуулж, SASP-ийн найрлагыг өөрчилж, хүрээлэн буй эсүүдэд үзүүлэх хор хөнөөлийг сулруулж чаддаг.
2. Хэрэглэх боломжууд: Хөгшрөлттэй холбоотой шүүрлийн фенотип модуляторуудын давуу тал нь хөгшрөлтийн эсийг шууд устгахаас илүүтэйгээр тэдгээрийн шүүрлийн үйл ажиллагааг зохицуулах замаар эд эсийн бичил орчныг сайжруулах чадварт оршдог. Энэ нь хэвийн эсийн өвөрмөц бус гэмтэл гэх мэт хөгшрөлтийн эсийг цэвэрлэх бодисуудтай холбоотой болзошгүй эрсдлээс зайлсхийх боломжтой. Тиймээс хөгшрөлттэй холбоотой шүүрлийн фенотип модуляторууд нь өргөн хэрэглээний хэтийн төлөвтэй бөгөөд МЭ-ийн эмчилгээний шинэ стратеги болж гарч ирж магадгүй юм.
Дүгнэлт
Хөгшрөлтийн эсүүд нь Альцгеймерийн өвчний эхлэл, хөгжилд олон талт үүрэг гүйцэтгэдэг. Мэдрэлийн үрэвслийг өдөөх, мэдрэлийн доройтлыг дэмжих, эс хоорондын холбоог өөрчлөх, мэдрэлийн үүдэл эсийн бичил орчинд нөлөөлөх зэрэг механизмаар хөгшрөлтийн эсүүд МЭ-ийн эмгэг процессыг улам хүндрүүлдэг. Хөгшрөлтийн эсийг цэвэрлэх, хөгшрөлттэй холбоотой шүүрлийн фенотип модуляторуудыг хөгжүүлэх зэрэг хөгшрөлтийн эсүүдэд чиглэсэн эмчилгээний стратеги нь МЭ-ийн эмчилгээний шинэ хувилбаруудыг санал болгодог.
Эх сурвалжууд
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Альцгеймерийн өвчин дэх хөгшрөлтийн тархины эсийн төрлүүд: Эмгэг судлалын механизм ба эмчилгээний боломжууд[J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Сингх С, Бхатт Л К. Эсийн хөгшрөлтийг чиглүүлэх нь: Альцгеймерийн өвчнийг эмчлэх боломжит арга [J]. Одоогийн молекул фармакологи, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Альцгеймерийн амилоид-$бета$ нь эсийн хөгшрөлтийг хурдасгаж, хүний мэдрэлийн үүдэл эс дэх SIRT1-ийг дарангуйлдаг[J]. Биомолекулууд, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Хөгшрөлт, тархины үрэвсэл, олигомерик тау нь Альцгеймерийн өвчний танин мэдэхүйн бууралтыг өдөөдөг: Эмнэлзүйн болон клиникийн өмнөх судалгаагаар нотлох баримтууд[J]. Alzheimer's & Dementia, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Альцгеймерийн өвчний хулганы загварт тархины эсийн хөгшрөлт [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Эсийн хөгшрөлт ба ApoE4: Альцгеймерийн өвчинд үзүүлэх үр дагавар[J]. CNS & Neurological Disorders-Mrug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Ван Е, Ли С. Альцгеймерийн өвчний загварт сенолитикууд[J]. Хөгшрөлтийн инноваци, 2021,5(Нэмэлт_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. Альцгеймерийн өвчний хулганы загварт астроцитийн хөгшрөлт нь TGF-$eta$1-ээр дамждаг бөгөөд энэ нь мэдрэлийн хордлого [J] үүсгэдэг. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Перез V I. Рапамицины эсийн хөгшрөлтийн эсрэг нөлөө ба тэдгээрийн альцгеймерийн [J] зэрэг өвчинд үзүүлэх үүрэг. Хөгшрөлтийн инноваци, 2019,3(Нэмэлт_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
