Por Cocer Peptides 
1 jasy ohasava'ekuépe
OPAVAVE ARTÍCULO HA PRODUCTO MARANDU OÑEME’ẼVA KO SITIO WEB-PE OÑEMBOHEKOKUAA HAGUÃ ÑE’ẼTEKUAA HA ÑE’ẼME’ẼME.
Umi mba’e oñeme’ẽva ko página web-pe ojejapo investigación in vitro-pe g̃uarãnte. Investigación in vitro (latín: *in vidrio*, he'iséva vidrio-pe) ojejapo yvypóra rete okaháre. Ko’ã mba’e ndaha’éi pohã, noñemoneĩri Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) Estados Unidos-pegua, ha ndojeporúiva’erã ojehapejoko, oñepohano térã oñepohano haguã mba’eveichagua mba’asy, mba’asy térã mba’asy. Léi ombotove mbarete oike haguã ko'ã mba'e yvypóra térã mymba retepýpe oimeháicha.
Tembiecharã
Ko artíkulope oñehesaʼỹijo mbaʼéichapa umi célula senescente oipytyvõ oñepyrũ ha oñembotuichave hag̃ua pe mbaʼasy Alzheimer (DA). Mba'asy Alzheimer ha'e peteĩ mba'asy neurodegenerativa ojehechavéva ha ohupyty tenonderãite umi tapicha ijedámavape, ojehechaukáva deterioro cognitivo progresivo ha déficit conductual. Población mundial itujavévo, incidencia AD ojupíva ohóvo anualmente, omoîva peteî carga tuicha sociedad ha familia-kuérape. Jepémo tuicha oñemotenonde investigación AD-pe, ndojekuaái gueteri etiología ha patogénesis exacta. Peteîva umi factor de riesgo primario AD-pe guarã, senescencia celular ohupyty atención ojupíva ko'ã arýpe, péva rol orekóva patogénesis AD-pe. Pe acumulación de células senescentes ñande retepýpe ojoaju estrechamente oñepyrũ ha progresión opáichagua mba'asy ojoajúva edad rehe. Umi célula senescente oguereko peteĩ rol crucial proceso patológico AD-pe, ha oñemyesakãvo umi mecanismo de acción orekóva tuicha significado ojejapo haguã tratamiento pyahu AD-pe guarã.
Figura 1. Umi proteína patógena mba asy Alzheimer rehegua oipytyvõ célula cerebral senescencia-pe. a) Ojehechakuaa mba éichapa ojoaju umi célula cerebral senescente umi placa amiloide ha tau patógeno ndive. (b–e) Jehecha detallado peteĩteĩva tipo celular rehegua ha umi mba e ojoajúva senescencia rehe oñemombe úva kuatiahaipyrépe: (b) neurona, (c) microglia, (d) célula precursora oligodendrocito/oligodendrocito, (e) astrocito, ha (f) barrera sanguínea-cerebro (BBB) oguerekóva célula endotelial, pericito ha astrocito, ohechaukáva ocompromete integridad BBB rehegua AD-pe.
Células Senescentes rehegua jehechapyrã
1) Células Senescentes rehegua ñemboheko ha mba e ojehechaukáva
Senescencia he ise pe célula okakuaaha jejopy irreversible ohasa rire petet número de división téra oñembohasávo opaichagua factor de estrés rehe (ha eháicha estrés oxidativo, ADN ñembyai, telómero ñemombyky, ha mba e). Umi célula senescente ohechauka característica fenotípica ijojaha'ỹva, umíva apytépe volumen celular ojupíva, aplanación ha actividad β-galactosidasa (β-gal) ojupíva, ha'éva peteî marcador biológico ojeporúva jepi ojekuaa haguã células senescentes. Avei, umi célula senescente ohechauka upregulación umi inhibidor quinasa dependiente ciclina-gui (ha'eháicha p16INK4a ha p21Cip1), ombotovéva progresión ciclo celular, omoheñóiva células ojejoko fase G1 térã fase G2/M ha upéicha ojoko división ambue.
Mecanismos de Formación de Células Senescentes rehegua
1. Estrés oxidativo ha ADN ñembyai: Estrés oxidativo ha’e peteĩ mba’e iñimportantevéva omoheñóiva senescencia celular. Umi condición fisiológica normal-pe, producción ha aclaramiento especie de oxígeno reactivo (ROS) célula ryepýpe oî equilibrio dinámico-pe. Ha katu, itujavévo térã ciertas condiciones patológicas-pe, producción ROS ojupíva ogueru ADN ñembyai. Oñembyaty jave ADN oñembyaíva peteĩ medida peve ha ndaikatúi oñemyatyrõ porã, oñeactiva peteĩ serie de vías de señalización, ha'eháicha umi vía señalización p53-p21 ha p16-Rb, omomýiva umi célula oike haguã estado senescente-pe. Umi tejido cerebral oúva umi paciente enfermedad Alzheimer-gui, umi nivel de estrés oxidativo tuicha ojupi, ogueraháva oñembyaivéva ADN neuronas ha células gliales-pe, péva avei omoheñói senescencia celular.
2. Telómero ñemombyky: Telómero ha e umi secuencia ADN ojejapóva jey jey umi cromosoma rembe ype ha mbeguekatúpe oñembombyky ohóvo célula oñemboja o jave. Umi telómero oñembombyky jave peteĩ ipukukue peve, omoñepyrũ umi señal de senescencia. Umi célula madre neural-pe, pe telómero ñemombyky ojoaju porãiterei oñepyrũvo pe senescencia, ikatúva ombyai pe autorenovación ha capacidad de diferenciación umi célula madre neural-pe, upéicha rupi oityvyro pe desarrollo ha función normal sistema nervioso-pe.
Pe Mecanismo de Acción Células Senescentes rehegua Mba’asy Alzheimer-pe
1) Inducción de Neuroinflamación rehegua
1. Pe Fenotipo Secreto Asociado a Senescencia (SASP) rembiapo: Umi célula senescente ohechauka petet fenotipo secretor ijojaha yva ojekuaáva fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP) ramo. SASP oguereko opaichagua citoquina, quimioquina, mba'e okakuaáva ha proteasa, ha'eháicha interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8) ha factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Umi hasýva Alzheimer mba’asy rehegua tejido cerebral-pe, umi célula glial senescente ha neuronas osẽ hetaiterei factor SASP, ikatúva oactiva células inmunes ijerére ha omoñepyrũ respuestas inflamatorias crónicas. IL-6 ha TNF-α omotenonde microglia activación, ojapo transición estado quiescente estado proinflamatorio-pe, omosãsõve mediador inflamatorio ha ombohapevéva neuroinflamación. Ko tekoha inflamatorio crónico ombyai umi neuronas, ombyai función sináptica ha ogueru disfunción cognitiva.
2. Mba’épa ojapo célula glial rehe: Pe astrocito ha microglia itujaha oguereko peteĩ tembiapo iñimportantetereíva neuroinflamación AD-pe. Umi astrocito itujámava osẽ umi factor SASP omokyre'ỹva agregación ha deposición β-amiloide (Aβ) ombotovévo iñemopotĩ. Pe microglia itujavévo omboguejy ikatuha ofagocitosa Aβ, ojokóva aclaramiento efectivo umi placa Aβ apytu’ũme. Upéva rangue, omosãso hetave factor inflamatorio, omoheñóivo ciclo vicioso ombohasyvéva neuroinflamación ha neurodegeneración.
Figura 2 Umi marcador senescencia celular rehegua oñembohetave umi ratones hTau apytu u omodeláva tauopatía AD rehegua.
2) Oñemokyre’ỹ Neurodegeneración rehegua
1. Ombyai directamente neuronas: Oĩ citoquina ha proteasa osẽva célula senescente rupive ikatúva ombyai directamente neuronas. Umi metaloproteinasa matriz (MMP) ha'e peteĩ umi mba'e oguerekóva secretoma asociado a la senescencia (SASP), ikatúva ombyai matriz extracelular ha proteína ojoajúva neurotransmisor rehe, omoapañuãiva neuronas estructura ha función. ROS omoheñóiva células senescentes ikatu avei ojapo daño oxidativo neuronas-pe, ogueraháva apoptosis neuronal ha ñemano. Umi hasýva AD-pegua tejido cerebral-pe, pe senescencia neuronal ojoaju estrechamente pe célula ñemano ndive, ikatúva ha’e peteĩ umi factor clave oipytyvõva disfunción cognitiva-pe.
2. Ojejoko Neurotransmisor ñembohasa rehe: Oĩramo célula senescente ikatu avei omoapañuãi neurotransmisor ñembosako i, ñemboyke ha ñembohasa. Umi factor inflamatorio ikatu ombotove síntesis acetilcolina, neurotransmisor esencial omantene haguã función cognitiva normal. Avei, oĩ umi mba e osẽva umi célula senescente rupive ikatu oityvyro umi receptor neurotransmisor expresión ha función, ogueraháva señalización neurotransmisor anormal, ombyaivéva comunicación ha procesamiento de información neuronas apytépe, ha upéicha omoheñói deterioro cognitivo.
3) Oñemoambue Comunicación Intercelular-pe
1. Señalización Paracrina Anormal: Umi célula senescente oñemongeta umi célula ijeréregua ndive señalización paracrina rupive osẽvo umi factor SASP. Ko'ã mba'e ikatu oityvyro función ha destino célula vecina, ogueraháva interrupción red de comunicación intercelular. Umi hasýva AD-pegua tejido cerebral-pe, umi factor SASP osẽva célula glial senescente-gui ikatu oityvyro neuronal okakuaa, oikove ha diferenciación, avei oinflui microambiente célula madre neural rehe, ombotovévo proliferación ha diferenciación, upéicha oityvyro regeneración neural ha proceso de reparación.
2.Oñembyai umi joaju intercelular: Umi célula senescente ikatu avei omoapañuãi umi estructura joaju intercelular rehegua, ha eháicha umi joaju apretado ha umi joaju brecha. Pe barrera tuguy-cerebro-pe, senescencia células endoteliales rehegua ogueru expresión reducida proteína junción apretada rehegua, ombohetavévo permeabilidad barrera tuguy-cerebro ha oheja umi sustancia perjudicial oike fácilmente tejido cerebral, ombohape neuroinflamación ha neurodegeneración. Umi junción brecha neuronas apytépe tuicha mba e oñembohasa hagua señal eléctrica ha coordinación metabólica neuronas apytépe. Umi mba e osẽva umi célula senescente rupive ikatu omoapañuãi umi junción brecha rembiapo, oityvyro actividad sincronizada ha marandu ñembohasa neuronas apytépe.
4) Umi efecto oguerekóva microambiente rehe umi célula madre neural
1. Ojejoko célula madre neural proliferación ha diferenciación: Células madre neuronales oî umi mamífero kakuaáva apytu'ûme ha oguereko katupyry oñembopyahu ha ojediferensia hagua ijehegui neuronas, astrocitos ha oligodendrocitos-pe. Umi factor SASP osẽva células senescentes-gui ikatu omoambue microambiente células madre neuronales, ombotovéva proliferación ha diferenciación. Oĩ citoquina SASP-pe ikatúva oregula yvate pe expresión umi inhibidor quinasa dependiente ciclina-gui, ojapo umi célula madre neural ojejoko etapa específica ciclo celular-pe ha ndaikatúi ohasa división ha diferenciación normal. Umi factor inflamatorio osẽva umi célula senescente-gui ikatu avei oinflui dirección de diferenciación células madre neuronales-pe, upéicha rupi ojediferensia hetave célula glial-pe neuronas rangue, upéicha oityvyro regeneración ha reparación neural.
2. Impacto célula madre neural migración rehe: Célula madre neuronal migración ningo tuicha mba e ojejapo hagua localización hekopete ha actividad funcional apytu u ryepýpe. Oĩ umi mbaʼe osẽva umi célula senescente rupive ikatu ointerferi pe migración de células madre neuronales, ojokóva chupekuéra oho hag̃ua umi lugár oikotevẽvape oñemyatyrõ. Expresión anormal quimioquinas ikatu omoambue dirección migración células madre neuronales, ojokóva og̃uahẽ pe lesión rendaguépe oñemyatyrõ haguã, upéicha ombyai sistema nervioso capacidad autorreparación.
Umi estrategia tratamiento mba'asy Alzheimer reheguáva ojepytasóva células senescentes rehe
1) Senolítica rehegua
1. Mecanismo de acción: Senolítico ha e petet clase de compuesto ikatúva omboyke selectivamente umi célula senescente. Umi mecanismo de acción orekóva hikuái tenonderãite omoheñói apoptosis célula senescente ha ombotove umi tape señalización antiapoptótica célula senescente. Dasatinib ha quercetina ha’e ko’áĝa umi senolítico ñembojoaju oñehesa’ỹijovéva. Dasatinib ikatu ombotove umi tape señalización quinasa sobreactivada umi célula senescente-pe, ha katu quercetina omombarete umi efecto dasatinib rehegua. Ojepuru jave oñondive, ikatu selectivamente omoheñói apoptosis umi célula senescente-pe ha omboguejy acumulación hetepýpe.
2.Progreso mymbakuéra experimento ha estudio clínico-pe: Mymba experimento-pe, tratamiento umi ratones modelo AD rehegua umi agente de aclaramiento de células senescentes reheve tuicha omboguejy umi célula senescente apytu’ũme, omboguejy nivel neuroinflamación ha omoporãve función cognitiva. Umi estudio ohechauka oñeme’ẽ rire terapia combinada dasatinib ha quercetina umi ratones modelo AD-pe, oguejy pe cantidad de placas Aβ cerebro-pe, oñemboguejy daño neuronal ha oñemehora habilidad de aprendizaje ha memoria espacial.
Figura 3 Senescencia celular componente ramo envejecimiento saludable ha AD rehegua.
(2) Umi modulador fenotipo secretor ojoajúva senescencia rehe (Senomorphics) .
1. Mecanismo de acción: Umi senomorfo hembipotápe oime omohenda secreción factor SASP rehegua umi célula senescente rupive, omboguejývo umi efecto perjudicial orekóva umi célula ijerére. Oĩ pohã antiinflamatorio ikatúva ombotove expresión ha secreción factor inflamatorio SASP-pe, omboguejýva neuroinflamación. Oĩ compuesto molécula michĩva ikatúva omohenda umi tape metabólico umi célula senescente, omoambuéva composición SASP omokangy haguã umi efecto perjudicial orekóva umi célula ijerére.
2.Potencial Perspectivas de Aplicación: Pe ventaja orekóva umi modulador fenotipo secreto asociado senescencia rehegua oî ikatuha omoporãve microambiente tejido rehegua oregulavo función secretora célula senescente rehegua omboyke rangue directamente. Péicha ikatu ojehekýi algunos riesgos potenciales ojoajúva umi agente de aclaramiento de células senescentes rehe, ha'eháicha daño no específico umi célula normal rehe. Upévare, umi modulador fenotipo secreto asociado senescencia-pe oreko perspectiva aplicación amplia ha ikatu osê estrategia terapéutica pyahu ramo AD-pe guarã.
Mohu'ã
Umi célula senescente oguereko peteĩ tembiapo heta hendáicha oñepyrũ ha oñemboguata haguã mba’asy Alzheimer. Umi mecanismo rupive ha'eháicha omoheñói neuroinflamación, omokyre'ÿva neurodegeneración, omoambuéva comunicación intercelular ha oinfluíva microambiente células madre neuronales, células senescentes ombohape proceso patológico AD. Umi estrategia terapéutica ojepytasóva células senescentes rehe, ha'eháicha desarrollo umi agente de aclaramiento de células senescentes ha umi modulador fenotipo secreto asociado senescencia rehe, oikuave'ë opción pyahu tratamiento AD.
Fuentes-kuéra
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