Cocer Peptidesek 
duela hilabete 1
WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.
Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu horiek gizakien edo animalien gorputzean edozein modutan sartzea.
Ikuspegi orokorra
Artikulu honek zelula seneszenteak Alzheimer gaixotasunaren (AD) agertzean eta progresioan laguntzen duten mekanismoak aztertzen ditu. Alzheimer gaixotasuna nagusiki adinekoei eragiten dien ohiko nahaste neuroendekapenezko bat da, narriadura kognitibo progresiboa eta jokabide-gabeziak dituena. Munduko biztanleria zahartzen den heinean, ADren intzidentzia urtero gora egiten jarraitzen du, gizarteari eta familiei zama handia ezarriz. ADaren ikerketan aurrerapen esanguratsuak eman diren arren, etiologia eta patogenia zehatza ez dago argi. ADren arrisku-faktore nagusietako bat den heinean, seneszentzia zelularrak gero eta arreta handiagoa jaso du azken urteotan, ADaren patogenian duen zereginagatik. Gorputzean zelula seneszenteak pilatzea oso lotuta dago adinarekin lotutako hainbat gaixotasunen agerpenarekin eta progresioarekin. Zelula seneszenteak funtsezko zeregina dute ADren prozesu patologikoan, eta haien ekintza-mekanismoak argitzeak garrantzi handia du ADren tratamendu berriak garatzeko.
1. irudia. Alzheimer gaixotasunaren proteina patogenoek garuneko zelulen seneszentzian laguntzen dute. (a) Garuneko zelula seneszenteen arteko elkarrekintzaren ikuspegi orokorra plaka amiloideekin eta tau patogenoekin. (b-e) Literaturan adierazitako zelula-mota bakoitzaren eta seneszentziari lotutako ezaugarrien ikuspegi xehatua: (b) neurona, (c) mikroglia, (d) oligodendrozito/oligodendrozitoen aitzindari zelula, (e) astrozitoa eta (f) odol-entzefaloaren hesia (BBB) zelula endotelialak, ADBB pertsozitoak, integritatea eta astrozizito arriskutsuak erakusten dituena.
Zelula seneszenteen ikuspegi orokorra
(1) Zelula Seneszenteen Definizioa eta Ezaugarriak
Seneszentzia zelulak zatiketa kopuru jakin bat jasan ondoren edo hainbat estres-faktoreren eraginpean egon ondoren zelulen hazkuntza atzeraezina geldiarazteari deritzo (esaterako, estres oxidatiboa, DNAren kaltea, telomeroen laburtzea, etab.). Zelula seneszenteak ezaugarri fenotipiko bereziak erakusten ditu, zelulen bolumena handitzea, berdintzea eta β-galaktosidasa (β-gal) jarduera altxatua barne, zelula seneszenteak identifikatzeko markatzaile biologikoa dena. Gainera, zelula seneszenteek ziklonaren menpeko kinasaren inhibitzaileen (esaterako, p16INK4a eta p21Cip1) erregulazioa erakusten dute, eta horrek zelulen zikloaren progresioa inhibitzen du, zelulak G1 fasean edo G2/M fasean gelditzen direla eta, ondorioz, zatiketa gehiago saihestuz.
Zelula seneszenteak eratzeko mekanismoak
1. Estres oxidatiboa eta DNAren kaltea: estres oxidatiboa seneszentzia zelularren funtsezko induzitzailea da. Baldintza fisiologiko normaletan, zelulen barruko oxigeno espezie erreaktiboen (ROS) ekoizpena eta garbiketa oreka dinamikoan daude. Hala ere, zahartzaroarekin edo baldintza patologiko jakin batzuetan, ROS ekoizpena handitzeak DNAren kaltea eragiten du. DNAren kalteak neurri batean pilatzen direnean eta modu eraginkorrean konpondu ezin direnean, seinale-bide batzuk aktibatzen dira, hala nola p53-p21 eta p16-Rb seinaleztapen-bideak, zelulak seneszente egoeran sartzera bultzatuz. Alzheimer gaixotasuna duten gaixoen garuneko ehunetan, estres oxidatiboa nabarmen igotzen da, eta horrek DNAren kalteak areagotzen ditu neuronetan eta glial-zeluletan, eta horrek seneszentzia zelularra eragiten du.
2. Telomeroak laburtzea: telomeroak kromosomen muturretan apurka-apurka zelulen zatiketarekin laburtzen diren DNA sekuentzia errepikakorrak dira. Telomeroak luzera jakin batera laburtzen direnean, zahartze-seinaleak eragiten dituzte. Zelula ama neuraletan, telomeroen laburtzea oso lotuta dago seneszentziaren agerpenarekin, eta horrek zelula ama neuralen autoberritze eta desberdintze ahalmena kaltetu dezake, eta horrela nerbio sistemaren garapen eta funtzio normalari eragin diezaioke.
Zelula seneszenteak Alzheimer gaixotasunaren ekintza-mekanismoa
(1) Neuroinflamazioaren indukzioa
1. Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) funtzioa: Seneszentziari lotutako jariatze fenotipo (SASP) izenez ezagutzen den jariatze-fenotipo berezia erakusten dute zelula seneszenteak. SASP hainbat zitokina, kimiokina, hazkuntza-faktore eta proteasa osatzen dute, hala nola interleukina-6 (IL-6), interleukina-8 (IL-8) eta tumore-nekrosi faktorea-α (TNF-α). Alzheimer gaixotasuna duten gaixoen garuneko ehunean, glial-zelulek eta neuronek SASP faktore kopuru handiak jariatzen dituzte, inguruko zelula immunologikoak aktibatu eta hanturazko erantzun kronikoak eragin ditzaketenak. IL-6 eta TNF-α mikrogliaren aktibazioa sustatzen dute, egoera lasai batetik hanturazko egoerara igarotzen direlarik, hanturazko bitartekari gehiago askatuz eta neurohantura areagotuz. Hanturazko ingurune kroniko honek neuronak kaltetzen ditu, funtzio sinaptikoa kaltetzen du eta disfuntzio kognitiboa eragiten du.
2. Ondorioak glial zeluletan: Astrozitoen eta mikrogliaren zahartzeak funtsezko zeregina du AD neuroinflamazioan. Zahartutako astrozitoek SASP faktoreak jariatzen dituzte, β-amiloidearen (Aβ) agregazioa eta deposizioa sustatzen duten bitartean haren garbiketa inhibitzen duten bitartean. Mikrogliaren zahartzeak Aβ fagozitatzeko duten gaitasuna murrizten du, garuneko Aβ plaken garbiketa eraginkorra eragozten du. Horren ordez, hanturazko faktore gehiago askatzen dituzte, neuroinflamazioa eta neurodegenerazioa areagotzen dituen gurpil zoro bat sortuz.
2. irudia Seneszentzia zelularreko markatzaileak handitu egiten dira hTau saguen garunetan ADren tauopatia modelatzen.
(2) Neurodegenerazioaren sustapena
1. Neuronetan zuzeneko kaltea: zelula seneszenteek jariatzen dituzten zitokina eta proteasa batzuek zuzenean kalte ditzakete neuronak. Matrix metaloproteinases (MMPs) senescence-associated secretom (SASP) osagaietako bat dira, zeinak zelula kanpoko matrizea eta neurotransmisoreekin lotutako proteinak degrada ditzakete, neuronen egitura eta funtzioa apurtuz. Zelula seneszenteak ekoitzitako ROSek ere kalte oxidatiboa eragin diezaieke neuronei, eta neuronen apoptosia eta heriotza eragin ditzakete. AD gaixoen garuneko ehunean, seneszentzia neuronala oso lotuta dago zelulen heriotzarekin, eta hori izan daiteke disfuntzio kognitiboan laguntzen duen faktore nagusietako bat.
2. Neurotransmisoreen transmisioarekin interferentzia: zelula seneszenteak egoteak neurotransmisoreen sintesia, askapena eta transmisioa ere eten ditzake. Hanturazko faktoreek azetilkolinaren sintesia galarazi dezakete, funtzio kognitibo normala mantentzeko ezinbestekoa den neurotransmisore bat. Gainera, zelula seneszenteek jariatzen dituzten faktore batzuek neurotransmisoreen errezeptoreen adierazpenean eta funtzioan eragina izan dezakete, neurotransmisoreen seinaleztapen anormala eraginez, neuronen arteko komunikazioa eta informazioa prozesatzea areagotu eta, ondorioz, narriadura kognitiboak eraginez.
(3) Zelulen arteko komunikazioan aldaketak
1. Seinale parakrino anormala: zelula seneszenteak inguruko zelulekin komunikatzen dira seinale parakrinoaren bidez, SASP faktoreak jariatuz. Faktore hauek aldameneko zelulen funtzioan eta patuan eragin dezakete, eta zelulen arteko komunikazio-sarea eten dezakete. AD gaixoen garuneko ehunean, zelula glial seneszenteak jariatzen dituen SASP faktoreek neuronen hazkundean, biziraupenean eta desberdintzean eragina izan dezakete, eta, aldi berean, zelula am neuralen mikroingurunean eragina izan dezakete, haien ugalketa eta bereizketa inhibituz, eta, ondorioz, birsorkuntza eta konponketa prozesu neuronalak eragin ditzakete.
2.Zelular arteko konexioen haustura: Zelula seneszenteak ere zelulen arteko konexio egiturak eten ditzakete, hala nola lotura estuak eta hutsuneak. Hego-entzefalo-hesian, zelula endotelialen seneszentziak lotura estuko proteinen adierazpena murriztea dakar, odol-entzefaloaren hesiaren iragazkortasuna areagotzen du eta substantzia kaltegarriak garuneko ehunetan errazago sartzen uzten du, neuroinflamazioa eta neuroendekapena areagotuz. Neuronen arteko hutsuneak funtsezkoak dira seinale elektrikoak transmititzeko eta neuronen arteko koordinazio metabolikorako. Zelula seneszenteek jariatzen dituzten faktoreek hutsune-lokalen funtzioa eten dezakete, neuronen arteko jarduera sinkronizatuan eta informazio-transmisioan eraginez.
(4) Zelula ama neuralen mikroingurunean eraginak
1. Zelula ama neuralen ugalketa eta bereizketaren inhibizioa: zelula ama neuralak ugaztun helduen garunean daude eta neurona, astrozito eta oligodendrozitoetan autoberritzeko eta bereizteko gaitasuna dute. Zelula seneszenteak jariatzen dituen SASP faktoreek zelula ama neuralen mikroingurunea alda dezakete, haien ugalketa eta desberdintzea eragotziz. SASP-ko zitokina batzuek zikinaren menpeko kinasaren inhibitzaileen adierazpena gora egin dezakete, zelula ama neuralak ziklo zelularren fase zehatzetan gelditzea eraginez eta zatiketa eta bereizketa normala jasan ezinda. Zelula seneszenteek jariatzen dituzten hantura-faktoreek ere eragin dezakete zelula ama neuralen diferentziazioaren norabidean, neuronetan baino gehiago zelula glialetan bereiztea eraginez, eta, ondorioz, birsorkuntza eta konponketa neuronalak eragin ditzakete.
2. Zelula ama neuronalen migrazioan eragina: zelula ama neuronalen migrazioa funtsezkoa da garuneko lokalizazio eta jarduera funtzional egokia izateko. Zelula seneszenteek jariatzen dituzten faktore batzuek zelula ama neuralen migrazioa oztopatu dezakete, konponketa behar duten eremuetara migratzea eragotziz. Kimokinen adierazpen anormalak zelula am neuralen migrazio-norabidea alda dezake, lesioaren gunera konpontzera iristea eragotziz, eta, ondorioz, nerbio-sistemaren autokonponketa-gaitasuna kaltetu dezake.
Alzheimer gaixotasuna tratatzeko estrategiak zelula seneszenteak zuzenduta
(1) Senolitikoak
1. Ekintza-mekanismoa: Senolitikoak zelula seneszenteak selektiboki ezaba ditzaketen konposatu klase bat dira. Haien ekintza-mekanismoak batez ere zelula seneszenteak apoptosia induzitzea eta zelula seneszenteak apoptotikoen aurkako seinaleztapen-bideak inhibitzea dira. Dasatinib eta quercetina dira gaur egun senolitikoen konbinaziorik ikertuenak. Dasatinib-ek zelula seneszenteetan kinasa gehiegi aktibatutako seinaleztapen-bideak inhibitu ditzake, eta querzetina dasatinib-en efektuak hobetzen ditu. Konbinatuta erabiltzen direnean, zelula seneszenteetan apoptosia era selektiboan eragin dezakete eta gorputzean metatzea murriztu dezakete.
2.Animalien esperimentuetan eta azterketa klinikoetan aurrerapena: animalien esperimentuetan, AD ereduko saguen tratamenduak zelula seneszenteak garbitzeko agenteekin garuneko zelula seneszenteen kopurua nabarmen murriztu zuen, neuroinflamazio mailak murriztu zituen eta funtzio kognitiboa hobetu zuen. Ikerketek aurkitu zuten AD ereduko saguei dasatinib eta quercetin konbinazio terapia administratu ondoren, garuneko Aβ plaken kopurua gutxitu zela, neuronetako kalteak murriztu zirela eta ikaskuntza espaziala eta memoria gaitasunak hobetu zirela.
3. irudia Seneszentzia zelularra zahartze osasuntsuaren eta ADren osagai gisa.
(2) Seneszentziari lotutako jariatze-fenotipo modulatzaileak (Senomorfikoak)
1. Ekintza-mekanismoa: Senomorfikoek zelula zaharrenek SASP faktoreen jariapena erregulatzea dute helburu, inguruko zeluletan dituzten eragin kaltegarriak murriztuz. Antiinflamatorio batzuek SASPn hantura-faktoreen adierazpena eta jariapena inhibitu ditzakete, neuroinflamazioa arinduz. Molekula txikiko konposatu batzuek zelula seneszenteen bide metabolikoak erregula ditzakete, SASPren konposizioa aldatuz inguruko zeluletan dituen ondorio kaltegarriak ahultzeko.
2.Aplikazio potentzialak: seneszentziari lotutako jariatze fenotipo modulatzaileen abantaila ehunen mikroingurunea hobetzeko gaitasunean datza, seneszenteen jariatze-funtzioa erregulatuz, zuzenean ezabatuz beharrean. Honek zelula seneszenteak garbitzeko agenteekin lotutako arrisku potentzial batzuk saihestu ditzake, hala nola zelula normalen kalte ez-espezifikoak. Hori dela eta, seneszentziari lotutako jariatze fenotipo modulatzaileek aplikazio aukera zabalak dituzte eta ADrako estrategia terapeutiko berri gisa ager daitezke.
Ondorioa
Zelula seneszenteak askotariko eginkizunak betetzen dituzte Alzheimer gaixotasunaren agerpenean eta progresioan. Neuroinflamazioa eragitea, neuroendekapena sustatzea, zelulen arteko komunikazioa aldatzea eta zelula ama neuralen mikroingurunean eragitea bezalako mekanismoen bidez, zelula seneszenteak ADaren prozesu patologikoa areagotzen dute. Zelula seneszenteak zuzendutako estrategia terapeutikoek, hala nola, zelula seneszenteak garbitzeko agenteen garapena eta seneszentziari lotutako jariatze fenotipo modulatzaileak, aukera berriak eskaintzen dituzte ADren tratamendurako.
Iturriak
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Garuneko zelula seneszenteak Alzheimer gaixotasunean: mekanismo patologikoak eta aukera terapeutikoak[J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Targeting Cellular Senescence: Potential Therapeutic approach for Alzheimer Disease [J]. Egungo Farmakologia Molekularra, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Alzheimerren Amyloid-$eta$ zelulen seneszentzia bizkortzen du eta SIRT1 kentzen du giza zelula ama neuronaletan[J]. Biomolekulak, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Seneszentzia, garuneko hanturak eta tau oligomerikoak Alzheimer gaixotasunaren gainbehera kognitiboa eragiten dute: ikerketa kliniko eta preklinikoen frogak [J]. Alzheimer eta Dementzia, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Garuneko seneszentzia zelularra Alzheimer gaixotasunaren sagu ereduetan[J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Seneszentzia zelularra eta ApoE4: haien ondorioak Alzheimer gaixotasunean[J]. Cns & Neurological Disorders-Drog Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics in a Model of Alzheimer Disease[J]. Innovation in Aging, 2021,5(Osagarria_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. Alzheimer gaixotasunaren saguaren ereduko astrozitoen seneszentzia TGF-$eta$1-ek bideratzen du eta neurotoxikotasuna eragiten du[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Rapamicinaren zelulen aurkako efektuak eta haien eginkizuna gaixotasunetan, alzheimerren [J] barne. Innovation in Aging, 2019,3(Osagarria_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
