Per Cocer Peptides 
fa 1 mes
TOTS ELS ARTICLES I LA INFORMACIÓ DELS PRODUCTES PROPORCIONATS EN AQUEST LLOC WEB SÓN ÚNICAMENT PER A LA DIFUSIÓ D'INFORMACIÓ I FINS EDUCATIUS.
Els productes proporcionats en aquest lloc web estan destinats exclusivament a la investigació in vitro. La investigació in vitro (llatí: *in glass*, que significa en cristalleria) es realitza fora del cos humà. Aquests productes no són farmacèutics, no han estat aprovats per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA i no s'han d'utilitzar per prevenir, tractar o curar cap afecció, malaltia o dolència mèdica. Està estrictament prohibit per llei introduir aquests productes en el cos humà o animal de qualsevol forma.
Visió general
Aquest article explora els mecanismes pels quals les cèl·lules senescents contribueixen a l'aparició i progressió de la malaltia d'Alzheimer (MA). La malaltia d'Alzheimer és un trastorn neurodegeneratiu comú que afecta principalment a la gent gran, caracteritzat per un deteriorament cognitiu progressiu i dèficits de comportament. A mesura que la població mundial envelleix, la incidència de la MA continua augmentant anualment, imposant una càrrega important per a la societat i les famílies. Tot i que s'han fet avenços significatius en la investigació de la MA, l'etiologia i la patogènesi exactes encara no estan clares. Com un dels principals factors de risc de l'AD, la senescència cel·lular ha cridat una atenció creixent en els últims anys pel seu paper en la patogènesi de l'AD. L'acumulació de cèl·lules senescents al cos està estretament relacionada amb l'aparició i la progressió de diverses malalties relacionades amb l'edat. Les cèl·lules senescents tenen un paper crucial en el procés patològic de la MA, i dilucidar els seus mecanismes d'acció és de gran importància per desenvolupar nous tractaments per a la MA.
Figura 1. Les proteïnes patògenes de la malaltia d'Alzheimer contribueixen a la senescència de les cèl·lules cerebrals. ( a ) Visió general de la interacció entre cèl·lules cerebrals senescents amb plaques amiloides i tau patògena. ( b – e ) Vista detallada de cada tipus de cèl·lula respectiu i de les característiques associades a la senescència informades a la literatura: (b) neurona, (c) microglia, (d) cèl·lula precursora d'oligodendròcits / oligodendròcits, (e) astròcits i (f) barrera hematoencefàlica (BBB) amb cèl·lules endotelials, integració compromesa i BBB compromesa.
Visió general de les cèl·lules senescents
(1) Definició i característiques de les cèl·lules senescents
La senescència fa referència a l'aturada irreversible del creixement de les cèl·lules després de patir un cert nombre de divisions o d'estar exposades a diversos factors d'estrès (com l'estrès oxidatiu, danys a l'ADN, escurçament dels telòmers, etc.). Les cèl·lules senescents presenten característiques fenotípiques úniques, com ara l'augment del volum cel·lular, l'aplanament i l'activitat elevada de la β-galactosidasa (β-gal), que és un marcador biològic d'ús habitual per identificar cèl·lules senescents. A més, les cèl·lules senescents presenten una regulació positiva d'inhibidors de la cinasa dependents de ciclina (com p16INK4a i p21Cip1), que inhibeixen la progressió del cicle cel·lular, fent que les cèl·lules s'aturen a la fase G1 o G2/M i, per tant, impedeixen una divisió posterior.
Mecanismes de formació de cèl·lules senescents
1. Estrès oxidatiu i dany a l'ADN: l'estrès oxidatiu és un inductor clau de la senescència cel·lular. En condicions fisiològiques normals, la producció i l'eliminació d'espècies reactives d'oxigen (ROS) dins de les cèl·lules es troben en equilibri dinàmic. Tanmateix, amb l'envelliment o en determinades condicions patològiques, l'augment de la producció de ROS condueix a danys a l'ADN. Quan el dany a l'ADN s'acumula fins a cert punt i no es pot reparar eficaçment, s'activen una sèrie de vies de senyalització, com les vies de senyalització p53-p21 i p16-Rb, que fan que les cèl·lules entrin en un estat senescent. En el teixit cerebral dels pacients amb malaltia d'Alzheimer, els nivells d'estrès oxidatiu s'eleven significativament, donant lloc a un augment del dany de l'ADN a les neurones i les cèl·lules glials, que al seu torn indueix la senescència cel·lular.
2. Escurçament dels telòmers: Els telòmers són seqüències repetitives d'ADN als extrems dels cromosomes que s'escurcen gradualment amb la divisió cel·lular. Quan els telòmers s'escurcen a una certa longitud, desencadenen senyals de senescència. A les cèl·lules mare neuronals, l'escurçament dels telòmers està estretament associat amb l'inici de la senescència, que pot afectar la capacitat d'autorenovació i diferenciació de les cèl·lules mare neuronals, afectant així el desenvolupament i la funció normals del sistema nerviós.
El mecanisme d'acció de les cèl·lules senescents en la malaltia d'Alzheimer
(1) Inducció de neuroinflamació
1. El paper del fenotip secretori associat a la senescència (SASP): les cèl·lules senescents presenten un fenotip secretor únic conegut com a fenotip secretori associat a la senescència (SASP). SASP inclou diverses citocines, quimiocines, factors de creixement i proteases, com la interleucina-6 (IL-6), la interleucina-8 (IL-8) i el factor de necrosi tumoral-α (TNF-α). Al teixit cerebral dels pacients amb malaltia d'Alzheimer, les cèl·lules glials senescents i les neurones segreguen grans quantitats de factors SASP, que poden activar les cèl·lules immunes circumdants i desencadenar respostes inflamatòries cròniques. IL-6 i TNF-α promouen l'activació de la microglia, fent que passin d'un estat quiescent a un estat proinflamatori, alliberant més mediadors inflamatoris i agreujant encara més la neuroinflamació. Aquest entorn inflamatori crònic danya les neurones, perjudica la funció sinàptica i condueix a una disfunció cognitiva.
2. Efectes sobre les cèl·lules glials: L'envelliment dels astròcits i la microglia té un paper clau en la neuroinflamació de la MA. Els astròcits envellits segreguen factors SASP que promouen l'agregació i la deposició de β-amiloide (Aβ) alhora que inhibeixen la seva eliminació. L'envelliment de la microglia redueix la seva capacitat de fagocitar Aβ, impedint l'eliminació efectiva de les plaques Aβ al cervell. En canvi, alliberen més factors inflamatoris, creant un cercle viciós que agreuja la neuroinflamació i la neurodegeneració.
Figura 2 Els marcadors de senescència cel·lular augmenten en cervells de ratolins hTau que modelen la tauopatia de l'AD.
(2) Foment de la Neurodegeneració
1. Dany directe a les neurones: algunes citocines i proteases secretades per cèl·lules senescents poden danyar directament les neurones. Les metaloproteinases de matriu (MMP) són un dels components del secretoma associat a la senescència (SASP), que pot degradar la matriu extracel·lular i les proteïnes relacionades amb els neurotransmissors, alterant l'estructura i la funció de les neurones. Les ROS produïdes per cèl·lules senescents també poden causar danys oxidatius a les neurones, donant lloc a l'apoptosi neuronal i la mort. En el teixit cerebral dels pacients amb AD, la senescència neuronal està estretament associada amb la mort cel·lular, que pot ser un dels factors clau que contribueixen a la disfunció cognitiva.
2. Interferència amb la transmissió de neurotransmissors: la presència de cèl·lules senescents també pot interrompre la síntesi, l'alliberament i la transmissió de neurotransmissors. Els factors inflamatoris poden inhibir la síntesi d'acetilcolina, un neurotransmissor essencial per mantenir la funció cognitiva normal. A més, certs factors secretats per cèl·lules senescents poden afectar l'expressió i la funció dels receptors de neurotransmissors, provocant una senyalització anormal dels neurotransmissors, perjudicant encara més la comunicació i el processament de la informació entre neurones i, per tant, desencadenant deterioraments cognitius.
(3) Canvis en la comunicació intercel·lular
1. Senyalització paracrina anormal: les cèl·lules senescents es comuniquen amb les cèl·lules circumdants mitjançant la senyalització paracrina mitjançant la secreció de factors SASP. Aquests factors poden afectar la funció i el destí de les cèl·lules veïnes, provocant una interrupció de la xarxa de comunicació intercel·lular. Al teixit cerebral dels pacients amb AD, els factors SASP secretats per cèl·lules glials senescents poden afectar el creixement, la supervivència i la diferenciació neuronals, alhora que influeixen en el microambient de les cèl·lules mare neuronals, inhibint la seva proliferació i diferenciació, afectant així els processos de regeneració i reparació neuronals.
2. Alteració de les connexions intercel·lulars: les cèl·lules senescents també poden interrompre les estructures de connexió intercel·lular, com ara les unions estretes i les unions gap. A la barrera hematoencefàlica, la senescència de les cèl·lules endotelials condueix a una expressió reduïda de proteïnes d'unió estreta, augmentant la permeabilitat de la barrera hematoencefàlica i permetent que les substàncies nocives entrin més fàcilment al teixit cerebral, agreujant la neuroinflamació i la neurodegeneració. Les unions gap entre neurones són crucials per a la transmissió de senyals elèctrics i la coordinació metabòlica entre neurones. Els factors secretats per les cèl·lules senescents poden alterar la funció de les unions gap, afectant l'activitat sincronitzada i la transmissió d'informació entre neurones.
(4) Efectes sobre el microentorn de les cèl·lules mare neuronals
1. Inhibició de la proliferació i diferenciació de cèl·lules mare neuronals: les cèl·lules mare neuronals estan presents al cervell dels mamífers adults i tenen la capacitat d'autorenovar-se i diferenciar-se en neurones, astròcits i oligodendròcits. Els factors SASP secretats per cèl·lules senescents poden alterar el microambient de les cèl·lules mare neuronals, inhibint la seva proliferació i diferenciació. Algunes citocines de SASP poden regular l'expressió d'inhibidors de la cinasa dependents de ciclina, fent que les cèl·lules mare neuronals s'aturen en etapes específiques del cicle cel·lular i no puguin patir una divisió i diferenciació normals. Els factors inflamatoris secretats per cèl·lules senescents també poden influir en la direcció de diferenciació de les cèl·lules mare neuronals, fent que es diferenciïn més en cèl·lules glials que en neurones, afectant així la regeneració i reparació neuronal.
2. Impacte en la migració de cèl·lules mare neuronals: la migració de cèl·lules mare neuronals és fonamental per a la seva localització adequada i activitat funcional dins del cervell. Determinats factors secretats per cèl·lules senescents poden interferir amb la migració de cèl·lules mare neuronals, impedint que migrin a zones que requereixen reparació. L'expressió anormal de les quimiocines pot alterar la direcció de migració de les cèl·lules mare neuronals, impedint que arribin al lloc de la lesió per a la reparació, perjudicant així la capacitat d'autoreparació del sistema nerviós.
Estratègies de tractament de la malaltia d'Alzheimer dirigides a cèl·lules senescents
(1) Senolítics
1. Mecanisme d'acció: Els senolítics són una classe de compostos que poden eliminar selectivament les cèl·lules senescents. Els seus mecanismes d'acció inclouen principalment induir l'apoptosi de les cèl·lules senescents i inhibir les vies de senyalització antiapoptòtiques de les cèl·lules senescents. Dasatinib i quercetina són actualment les combinacions de senolítics més estudiades. Dasatinib pot inhibir les vies de senyalització de la cinasa sobreactivada a les cèl·lules senescents, mentre que la quercetina millora els efectes del dasatinib. Quan s'utilitzen en combinació, poden induir selectivament l'apoptosi a les cèl·lules senescents i reduir la seva acumulació al cos.
2.Progrés en experiments amb animals i estudis clínics: en experiments amb animals, el tractament de ratolins model AD amb agents d'eliminació de cèl·lules senescents va reduir significativament el nombre de cèl·lules senescents al cervell, va reduir els nivells de neuroinflamació i va millorar la funció cognitiva. Els estudis van trobar que després d'administrar la teràpia combinada de dasatinib i quercetina a ratolins model d'AD, la quantitat de plaques Aβ al cervell va disminuir, es va reduir el dany neuronal i es va millorar l'aprenentatge espacial i les capacitats de memòria.
Figura 3 La senescència cel·lular com a component de l'envelliment saludable i la MA.
(2) Moduladors del fenotip secretor associats a la senescència (senomòrfics)
1. Mecanisme d'acció: Els senomòrfics tenen com a objectiu regular la secreció de factors SASP per part de les cèl·lules senescents, reduint els seus efectes nocius sobre les cèl·lules circumdants. Alguns fàrmacs antiinflamatoris poden inhibir l'expressió i la secreció de factors inflamatoris en SASP, alleujant la neuroinflamació. Alguns compostos de molècules petites poden regular les vies metabòliques de les cèl·lules senescents, alterant la composició de SASP per debilitar els seus efectes nocius sobre les cèl·lules circumdants.
2.Posibles perspectives d'aplicació: L'avantatge dels moduladors de fenotips secretors associats a la senescència rau en la seva capacitat per millorar el microambient dels teixits mitjançant la regulació de la funció secretora de les cèl·lules senescents en lloc d'eliminar-les directament. Això pot evitar alguns riscos potencials associats amb agents d'eliminació de cèl·lules senescents, com ara danys inespecífics a les cèl·lules normals. Per tant, els moduladors del fenotip secretor associats a la senescència tenen àmplies perspectives d'aplicació i poden sorgir com una nova estratègia terapèutica per a l'AD.
Conclusió
Les cèl·lules senescents tenen un paper multifacètic en l'aparició i progressió de la malaltia d'Alzheimer. A través de mecanismes com ara induir la neuroinflamació, promoure la neurodegeneració, alterar la comunicació intercel·lular i influir en el microambient de les cèl·lules mare neuronals, les cèl·lules senescents agreugen el procés patològic de l'AD. Les estratègies terapèutiques dirigides a les cèl·lules senescents, com ara el desenvolupament d'agents d'eliminació de cèl·lules senescents i moduladors del fenotip secretor associat a la senescència, ofereixen noves opcions per al tractament de l'AD.
Fonts
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Tipus de cèl·lules cerebrals senescents a la malaltia d'Alzheimer: mecanismes patològics i oportunitats terapèutiques[J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Orientació a la senescència cel·lular: un enfocament terapèutic potencial per a la malaltia d'Alzheimer[J]. Farmacologia molecular actual, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. L'amiloide d'Alzheimer-$eta$ accelera la senescència cel·lular i suprimeix SIRT1 a les cèl·lules mare neuronals humanes[J]. Biomolècules, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. La senescència, la inflamació cerebral i la tau oligomèrica condueixen al declivi cognitiu de la malaltia d'Alzheimer: evidència d'estudis clínics i preclínics [J]. Alzheimer i demència, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Senescència cel·lular cerebral en models de ratolí de la malaltia d'Alzheimer [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Senescència cel·lular i ApoE4: les seves repercussions en la malaltia d'Alzheimer [J]. Cns & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics en un model de malaltia d'Alzheimer[J]. Innovation in Aging, 2021,5(Suplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. La senescència d'astròcits en un model de ratolí amb malaltia d'Alzheimer està mediada per TGF-$eta$1 i dóna lloc a neurotoxicitat [J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Pérez V I. Efectes anticel·lulars senescents de la rapamicina i el seu paper en malalties, inclosa l'Alzheimer [J]. Innovation in Aging, 2019,3(Suplement_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
