Від Cocer Peptides 
1 місяць тому
УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.
Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.
Огляд
У цій статті досліджуються механізми, за допомогою яких старіючі клітини сприяють виникненню та прогресуванню хвороби Альцгеймера (БА). Хвороба Альцгеймера є поширеним нейродегенеративним розладом, який переважно вражає людей похилого віку, що характеризується прогресуючим когнітивним порушенням і поведінковим дефіцитом. Оскільки населення планети старіє, захворюваність на AD продовжує щорічно зростати, створюючи значний тягар для суспільства та сімей. Незважаючи на значний прогрес у дослідженнях AD, точна етіологія та патогенез залишаються неясними. Як один із основних факторів ризику AD, клітинне старіння привернуло все більшу увагу в останні роки через його роль у патогенезі AD. Накопичення старіючих клітин в організмі тісно пов'язане з виникненням і прогресуванням різних вікових захворювань. Старіючі клітини відіграють вирішальну роль у патологічному процесі AD, і з’ясування механізмів їх дії має велике значення для розробки нових методів лікування AD.
Рисунок 1. Патогенні білки хвороби Альцгеймера сприяють старінню клітин мозку. (a) Огляд взаємодії між старіючими клітинами мозку з амілоїдними бляшками та патогенним тау. (b–e) Детальний огляд кожного відповідного типу клітин і ознак, пов’язаних зі старінням, про які повідомляється в літературі: (b) нейрон, (c) мікроглія, (d) олігодендроцити/клітини-попередники олігодендроцитів, (e) астроцити та (f) гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), що містить ендотеліальні клітини, перицити та астроцити, демонструючи скомпрометований ГЕБ цілісність в AD.
Огляд старіючих клітин
(1) Визначення та характеристики старіючих клітин
Старіння означає необоротну зупинку росту клітин після певної кількості поділів або впливу різних факторів стресу (таких як окислювальний стрес, пошкодження ДНК, вкорочення теломер тощо). Старіючі клітини демонструють унікальні фенотипічні характеристики, включаючи збільшення об’єму клітин, сплощення та підвищену активність β-галактозидази (β-gal), яка є загальновживаним біологічним маркером для ідентифікації старіючих клітин. Крім того, старіючі клітини демонструють регуляцію циклін-залежних інгібіторів кінази (таких як p16INK4a та p21Cip1), які пригнічують прогресування клітинного циклу, змушуючи клітини зупинятися у фазі G1 або G2/M, і таким чином запобігати подальшому поділу.
Механізми утворення старіючих клітин
1. Окислювальний стрес і пошкодження ДНК: Окислювальний стрес є ключовим індуктором клітинного старіння. За нормальних фізіологічних умов виробництво та очищення активних форм кисню (АФК) у клітинах знаходяться в динамічній рівновазі. Однак із старінням або за певних патологічних станів підвищена продукція АФК призводить до пошкодження ДНК. Коли пошкодження ДНК накопичується до певної міри та не може бути ефективно відновлено, активується серія сигнальних шляхів, таких як сигнальні шляхи p53-p21 і p16-Rb, що спонукає клітини переходити в стан старіння. У тканинах мозку пацієнтів із хворобою Альцгеймера рівень окислювального стресу значно підвищений, що призводить до збільшення пошкодження ДНК у нейронах і гліальних клітинах, що, у свою чергу, викликає клітинне старіння.
2. Вкорочення теломер: Теломери — це повторювані послідовності ДНК на кінцях хромосом, які поступово вкорочуються з поділом клітини. Коли теломери скорочуються до певної довжини, вони викликають сигнали старіння. У нейронних стовбурових клітинах вкорочення теломер тісно пов’язане з початком старіння, яке може погіршити здатність нейронових стовбурових клітин до самовідновлення та диференціації, тим самим впливаючи на нормальний розвиток і функцію нервової системи.
Механізм дії старіючих клітин при хворобі Альцгеймера
(1) Індукція нейрозапалення
1. Роль секреторного фенотипу, пов’язаного зі старінням (SASP): старіючі клітини демонструють унікальний секреторний фенотип, відомий як секреторний фенотип, пов’язаний зі старінням (SASP). SASP містить різні цитокіни, хемокіни, фактори росту та протеази, такі як інтерлейкін-6 (IL-6), інтерлейкін-8 (IL-8) і фактор некрозу пухлини-α (TNF-α). У тканинах мозку пацієнтів із хворобою Альцгеймера старіючі гліальні клітини та нейрони виділяють велику кількість факторів SASP, які можуть активувати навколишні імунні клітини та викликати хронічні запальні реакції. IL-6 і TNF-α сприяють активації мікроглії, змушуючи її перейти від стану спокою до прозапального стану, вивільняючи більше медіаторів запалення та ще більше загострюючи нейрозапалення. Це хронічне запальне середовище пошкоджує нейрони, порушує синаптичну функцію та призводить до когнітивної дисфункції.
2. Вплив на гліальні клітини: старіння астроцитів і мікроглії відіграє ключову роль у нейрозапальному AD. Старіючі астроцити виділяють фактори SASP, які сприяють агрегації та відкладенню β-амілоїду (Aβ), одночасно пригнічуючи його очищення. Старіння мікроглії знижує їхню здатність до фагоцитозу Aβ, запобігаючи ефективному очищенню бляшок Aβ у мозку. Натомість вони вивільняють більше факторів запалення, створюючи порочне коло, яке загострює нейрозапалення та нейродегенерацію.
Рисунок 2 Маркери клітинного старіння збільшуються в мозку мишей hTau, що моделюють тауопатію AD.
(2) Сприяння нейродегенерації
1. Пряме пошкодження нейронів: деякі цитокіни та протеази, що виділяються старіючими клітинами, можуть безпосередньо пошкоджувати нейрони. Матричні металопротеїнази (ММР) є одним із компонентів секретома, пов’язаного зі старінням (SASP), який може руйнувати позаклітинний матрикс і пов’язані з нейромедіаторами білки, порушуючи структуру та функцію нейронів. АФК, що виробляються старіючими клітинами, також можуть викликати окисне пошкодження нейронів, що призводить до нейронального апоптозу та смерті. У тканинах мозку пацієнтів з AD старіння нейронів тісно пов’язане із загибеллю клітин, що може бути одним із ключових факторів, що сприяють когнітивній дисфункції.
2. Втручання в передачу нейромедіаторів: наявність старіючих клітин також може порушити синтез, вивільнення та передачу нейромедіаторів. Фактори запалення можуть пригнічувати синтез ацетилхоліну, нейромедіатора, необхідного для підтримки нормальної когнітивної функції. Крім того, певні фактори, що виділяються старіючими клітинами, можуть впливати на експресію та функцію рецепторів нейромедіаторів, що призводить до аномальної передачі сигналів нейромедіаторів, подальшого погіршення зв’язку та обробки інформації між нейронами, і, таким чином, викликаючи когнітивні порушення.
(3) Зміни міжклітинної комунікації
1. Аномальна паракринна передача сигналів: старіючі клітини спілкуються з оточуючими клітинами через паракринну передачу сигналів шляхом секреції факторів SASP. Ці фактори можуть впливати на функцію та долю сусідніх клітин, що призводить до порушення міжклітинної комунікаційної мережі. У тканині головного мозку пацієнтів з AD фактори SASP, що виділяються старіючими гліальними клітинами, можуть впливати на ріст, виживання та диференціацію нейронів, а також впливати на мікрооточення нейронних стовбурових клітин, пригнічуючи їх проліферацію та диференціювання, тим самим впливаючи на регенерацію та процеси відновлення нервів.
2. Порушення міжклітинних зв’язків: старіючі клітини також можуть порушити міжклітинні зв’язкові структури, такі як щільні та щілинні з’єднання. У гематоенцефалічному бар’єрі старіння ендотеліальних клітин призводить до зниження експресії білків щільного з’єднання, збільшуючи проникність гематоенцефалічного бар’єру та дозволяючи шкідливим речовинам легше проникати в тканини мозку, загострюючи нейрозапалення та нейродегенерацію. Щілинні з’єднання між нейронами мають вирішальне значення для передачі електричних сигналів і метаболічної координації між нейронами. Фактори, що виділяються старіючими клітинами, можуть порушити функцію щілинних з’єднань, впливаючи на синхронізовану активність і передачу інформації між нейронами.
(4) Вплив на мікрооточення нервових стовбурових клітин
1. Інгібування проліферації та диференціації нейронних стовбурових клітин: нейронні стовбурові клітини присутні в мозку дорослих ссавців і мають здатність до самооновлення та диференціювання в нейрони, астроцити та олігодендроцити. Фактори SASP, що виділяються старіючими клітинами, можуть змінювати мікрооточення нейронних стовбурових клітин, пригнічуючи їх проліферацію та диференціацію. Деякі цитокіни в SASP можуть посилювати експресію інгібіторів циклінзалежної кінази, спричиняючи зупинку нейронних стовбурових клітин на певних стадіях клітинного циклу та нездатність до нормального поділу та диференціювання. Запальні фактори, що виділяються старіючими клітинами, також можуть впливати на напрямок диференціації нейронних стовбурових клітин, змушуючи їх більше диференціюватися в гліальні клітини, а не в нейрони, тим самим впливаючи на регенерацію та відновлення нервів.
2. Вплив на міграцію нейронних стовбурових клітин: міграція нейронних стовбурових клітин є критичною для їх правильної локалізації та функціональної активності в мозку. Певні фактори, що виділяються старіючими клітинами, можуть перешкоджати міграції нервових стовбурових клітин, запобігаючи їх міграції в області, які потребують відновлення. Аномальна експресія хемокінів може змінити напрямок міграції нервових стовбурових клітин, не даючи їм досягти місця пошкодження для відновлення, тим самим порушуючи здатність нервової системи до самовідновлення.
Стратегії лікування хвороби Альцгеймера, спрямовані на старіючі клітини
(1) Сенолітики
1. Механізм дії: сенолітики - це клас сполук, які можуть вибірково знищувати старіючі клітини. Їхні механізми дії передусім включають індукцію апоптозу старіючих клітин та інгібування антиапоптичних сигнальних шляхів старіючих клітин. Дазатиніб і кверцетин наразі є найбільш вивченими комбінаціями сенолітиків. Дазатиніб може інгібувати надактивовані сигнальні шляхи кінази в старіючих клітинах, тоді як кверцетин посилює ефекти дазатинібу. При спільному застосуванні вони можуть вибірково індукувати апоптоз у старіючих клітинах і зменшувати їх накопичення в організмі.
2. Прогрес в експериментах на тваринах і клінічних дослідженнях: в експериментах на тваринах лікування мишей моделі AD агентами очищення старіючих клітин значно зменшило кількість старіючих клітин у мозку, знизило рівень нейрозапалення та покращило когнітивні функції. Дослідження показали, що після введення комбінованої терапії дазатинібом і кверцетином мишам з моделлю AD кількість бляшок Аβ у мозку зменшилася, пошкодження нейронів зменшилося, а просторове навчання та здатність пам’яті покращилися.
Рисунок 3 Клітинне старіння як компонент здорового старіння та AD.
(2) Модулятори секреторного фенотипу, пов’язані зі старінням (сеноморфні)
1. Механізм дії: сеноморфні препарати спрямовані на регулювання секреції факторів SASP старіючими клітинами, зменшуючи їх шкідливий вплив на навколишні клітини. Деякі протизапальні препарати можуть пригнічувати експресію та секрецію факторів запалення в SASP, полегшуючи нейрозапалення. Деякі низькомолекулярні сполуки можуть регулювати метаболічні шляхи старіючих клітин, змінюючи склад SASP, щоб послабити його шкідливу дію на навколишні клітини.
2. Потенційні перспективи застосування: Перевага асоційованих зі старінням модуляторів секреторного фенотипу полягає в їхній здатності покращувати мікрооточення тканини шляхом регулювання секреторної функції старіючих клітин, а не прямого їх усунення. Це може уникнути деяких потенційних ризиків, пов’язаних із агентами очищення старіючих клітин, таких як неспецифічне пошкодження нормальних клітин. Таким чином, асоційовані зі старінням модулятори секреторного фенотипу мають широкі перспективи застосування і можуть стати новою терапевтичною стратегією AD.
Висновок
Старіючі клітини відіграють багатогранну роль у виникненні та прогресуванні хвороби Альцгеймера. Завдяки таким механізмам, як індукція нейрозапалення, сприяння нейродегенерації, зміна міжклітинної комунікації та вплив на мікрооточення нейронних стовбурових клітин, старіючі клітини загострюють патологічний процес AD. Терапевтичні стратегії, спрямовані на старіючі клітини, такі як розробка агентів очищення старіючих клітин і асоційованих зі старінням модуляторів секреторного фенотипу, пропонують нові варіанти лікування AD.
Джерела
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Старіючі типи клітин мозку при хворобі Альцгеймера: Патологічні механізми та терапевтичні можливості [J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Націлювання на клітинне старіння: потенційний терапевтичний підхід до хвороби Альцгеймера [J]. Current Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H та ін. Амілоїд Альцгеймера-$eta$ прискорює старіння клітин і пригнічує SIRT1 у нервових стовбурових клітинах людини [J]. Біомолекули, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M та ін. Старіння, запалення мозку та олігомерний тау спричиняють зниження когнітивних функцій при хворобі Альцгеймера: дані клінічних і доклінічних досліджень [J]. Хвороба Альцгеймера та деменція, 2023, 20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Дорігатті А.О., Ріордан Р., Ю.З. та ін. Старіння клітин мозку в мишачих моделях хвороби Альцгеймера [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Клітинне старіння та ApoE4: їхні наслідки при хворобі Альцгеймера [J]. CNS & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021, 20 (9): 778-785. DOI: 10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics in a Model of Alzheimer's Disease [J]. Innovation in Aging, 2021, 5 (Supplement_1): 637. DOI: 10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Амрам С, Ірам Т, Лаздон Е та ін. Старіння астроцитів у моделі миші з хворобою Альцгеймера опосередковується TGF-$eta$1 і призводить до нейротоксичності [J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Перес В. І. Ефекти рапаміцину проти клітинного старіння та їх роль у хворобах, включаючи хворобу Альцгеймера [J]. Innovation in Aging, 2019, 3 (Supplement_1): S370.DOI: 10.1093/geroni/igz038.1352.
