Ծերացող բջիջների դերը Ալցհեյմերի հիվանդության մեջ

Cocer Peptides-ի կողմից       1 ամիս առաջ

ԱՅՍ ԿԱՅՔՈՒՄ ՏՐԱՄԱԴՐՎԱԾ ԲՈԼՈՐ ՀՈԴՎԱԾՆԵՐԸ ԵՎ ԱՊՐԱՆՔԻ ՏԵՂԵԿՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԸ ՄԻԱՅՆ ՏԵՂԵԿԱՏՎՈՒԹՅԱՆ ՏԱՐԱԾՄԱՆ ԵՎ ՈՒՍՈՒՄՆԱԿԱՆ ՆՊԱՏԱԿՆԵՐԻ ՀԱՄԱՐ են:  

Այս կայքում ներկայացված ապրանքները նախատեսված են բացառապես in vitro հետազոտության համար: In vitro հետազոտությունը (լատիներեն՝ *in glass*, նշանակում է ապակե սպասքի մեջ) իրականացվում է մարդու մարմնից դուրս։ Այս ապրանքները դեղագործական արտադրանք չեն, հաստատված չեն ԱՄՆ Սննդի և Դեղերի Ադմինիստրացիայի կողմից (FDA) և չպետք է օգտագործվեն որևէ բժշկական վիճակ, հիվանդություն կամ հիվանդություն կանխելու, բուժելու կամ բուժելու համար: Օրենքով խստիվ արգելվում է այդ արտադրանքը մարդու կամ կենդանիների օրգանիզմ ներմուծել ցանկացած ձևով:

Ընդհանուր ակնարկ  

Այս հոդվածը ուսումնասիրում է այն մեխանիզմները, որոնց միջոցով ծերացող բջիջները նպաստում են Ալցհեյմերի հիվանդության (AD) առաջացմանը և առաջընթացին: Ալցհեյմերի հիվանդությունը տարածված նեյրոդեգեներատիվ խանգարում է, որը հիմնականում ազդում է տարեցների վրա, որը բնութագրվում է առաջադեմ ճանաչողական խանգարումներով և վարքագծային դեֆիցիտներով: Քանի որ գլոբալ բնակչությունը ծերանում է, AD-ի դեպքերը շարունակում են աճել ամեն տարի՝ զգալի բեռ դնելով հասարակության և ընտանիքների վրա: Թեև զգալի առաջընթաց է գրանցվել AD-ի հետազոտության մեջ, ճշգրիտ պատճառաբանությունը և պաթոգենեզը մնում են անհասկանալի: Որպես AD-ի առաջնային ռիսկի գործոններից մեկը, բջջային ծերացումը վերջին տարիներին ավելի մեծ ուշադրություն է գրավել AD-ի պաթոգենեզում իր դերի համար: Մարմնի ծերացող բջիջների կուտակումը սերտորեն կապված է տարիքային տարբեր հիվանդությունների առաջացման և առաջընթացի հետ: Ծերացող բջիջները վճռորոշ դեր են խաղում AD-ի պաթոլոգիական գործընթացում, և դրանց գործողության մեխանիզմների պարզաբանումը մեծ նշանակություն ունի ԱԴ-ի բուժման նոր մեթոդներ մշակելու համար:

Նկար 1. Ալցհեյմերի հիվանդության պաթոգեն սպիտակուցները նպաստում են ուղեղի բջիջների ծերացմանը: ա) Գլխուղեղի ծերացած բջիջների փոխազդեցության ակնարկ ամիլոիդ սալիկների և պաթոգեն տաուի հետ: (բ–ե) գրականության մեջ ներկայացված յուրաքանչյուր համապատասխան բջիջի տիպի և ծերացման հետ կապված առանձնահատկությունների մանրամասն պատկերացում՝ բ) նեյրոն, (գ) միկրոգլիա, (դ) օլիգոդենդրոցիտ/օլիգոդենդրոցիտ պրեկուրսոր բջիջ, (ե) աստղագիտություն և (զ) արյունաուղեղային արգելք (BBB) ցուցադրող բջիջներ, պերստրոցիտներ և վերջավոր բջիջներ։ վտանգված BBB ամբողջականությունը AD-ում:

Ծերացող բջիջների ակնարկ

(1) Ծերացող բջիջների սահմանումը և բնութագրերը

Ծերացումը վերաբերում է բջիջների աճի անդառնալի դադարեցմանը որոշակի թվով բաժանումներ անցնելուց կամ տարբեր սթրեսային գործոններին ենթարկվելուց հետո (օրինակ՝ օքսիդատիվ սթրես, ԴՆԹ-ի վնաս, տելոմերների կրճատում և այլն): Ծերացող բջիջները ցուցադրում են յուրահատուկ ֆենոտիպային բնութագրեր, ներառյալ բջիջների ծավալի ավելացումը, հարթեցումը և β-գալակտոզիդազի (β-gal) ակտիվությունը, որը սովորաբար օգտագործվող կենսաբանական մարկեր է ծերացող բջիջները նույնականացնելու համար: Բացի այդ, ծերացող բջիջները ցուցադրում են ցիկլինից կախված կինազայի ինհիբիտորների վերկարգավորումը (օրինակ՝ p16INK4a և p21Cip1), որոնք արգելակում են բջջային ցիկլի առաջընթացը՝ պատճառելով բջիջների կանգը G1 կամ G2/M փուլում և դրանով իսկ կանխելով հետագա բաժանումը:

Ծերացող բջիջների ձևավորման մեխանիզմները

1. Օքսիդատիվ սթրես և ԴՆԹ-ի վնաս. Օքսիդատիվ սթրեսը բջջային ծերացման հիմնական խթանիչն է: Նորմալ ֆիզիոլոգիական պայմաններում բջիջներում ռեակտիվ թթվածնի տեսակների (ROS) արտադրությունն ու մաքրումը դինամիկ հավասարակշռության մեջ են: Այնուամենայնիվ, ծերացման կամ որոշակի պաթոլոգիական պայմաններում ROS-ի արտադրության ավելացումը հանգեցնում է ԴՆԹ-ի վնասմանը: Երբ ԴՆԹ-ի վնասը որոշակի չափով կուտակվում է և չի կարող արդյունավետ վերականգնվել, մի շարք ազդանշանային ուղիներ են ակտիվանում, ինչպիսիք են p53-p21 և p16-Rb ազդանշանային ուղիները, ինչը բջիջներին դրդում է մտնել ծերացող վիճակ: Ալցհեյմերի հիվանդությամբ հիվանդների ուղեղի հյուսվածքներում օքսիդատիվ սթրեսի մակարդակը զգալիորեն բարձրանում է, ինչը հանգեցնում է նեյրոնների և գլիալ բջիջների ԴՆԹ-ի վնասվածքի ավելացմանը, որն իր հերթին հրահրում է բջիջների ծերացումը:

2. Տելոմերների կրճատում. տելոմերները քրոմոսոմների ծայրերում գտնվող ԴՆԹ-ի կրկնվող հաջորդականություններ են, որոնք աստիճանաբար կրճատվում են բջիջների բաժանման հետ: Երբ տելոմերները կարճանում են մինչև որոշակի երկարություն, դրանք ծերացման ազդանշաններ են առաջացնում: Նյարդային ցողունային բջիջներում տելոմերների կրճատումը սերտորեն կապված է ծերացման սկզբի հետ, ինչը կարող է խաթարել նյարդային ցողունային բջիջների ինքնավերականգնման և տարբերակման կարողությունը՝ դրանով իսկ ազդելով նյարդային համակարգի բնականոն զարգացման և գործունեության վրա:

Ալցհեյմերի հիվանդության ժամանակ ծերացող բջիջների գործողության մեխանիզմը

(1) Նեյրոբորբոքման ինդուկցիա

1. Ծերացման հետ կապված գաղտնի ֆենոտիպի (SASP) դերը. ծերացող բջիջները ցուցադրում են յուրահատուկ սեկրետորային ֆենոտիպ, որը հայտնի է որպես ծերացման հետ կապված գաղտնի ֆենոտիպ (SASP): SASP-ը ներառում է տարբեր ցիտոկիններ, քիմոկիններ, աճի գործոններ և պրոտեազներ, ինչպիսիք են ինտերլեյկին-6 (IL-6), ինտերլեյկին-8 (IL-8) և ուռուցքային նեկրոզային գործոն-α (TNF-α): Ալցհեյմերի հիվանդությամբ հիվանդների ուղեղի հյուսվածքում ծերացող գլիալ բջիջները և նեյրոնները արտազատում են մեծ քանակությամբ SASP գործոններ, որոնք կարող են ակտիվացնել շրջակա իմունային բջիջները և առաջացնել քրոնիկ բորբոքային պատասխաններ: IL-6-ը և TNF-α-ն նպաստում են միկրոգլիաների ակտիվացմանը՝ ստիպելով նրանց անցում կատարել հանգիստ վիճակից պրոբորբոքային վիճակի, ազատելով ավելի շատ բորբոքային միջնորդներ և հետագայում սրելով նյարդային բորբոքումը: Այս խրոնիկ բորբոքային միջավայրը վնասում է նեյրոններին, խաթարում է սինապտիկ ֆունկցիան և հանգեցնում կոգնիտիվ դիսֆունկցիայի:

2. Ազդեցությունը գլիալ բջիջների վրա. Աստրոցիտների և միկրոգլիաների ծերացումը առանցքային դեր է խաղում AD նեյրոբորբոքման մեջ: Ծերացող աստրոցիտները արտազատում են SASP գործոններ, որոնք նպաստում են β-ամիլոիդի (Aβ) ագրեգացմանը և նստեցմանը` միաժամանակ արգելակելով դրա մաքրումը: Միկրոգլիաների ծերացումը նվազեցնում է Aβ ֆագոցիտոզացնելու նրանց կարողությունը՝ կանխելով ուղեղում Aβ թիթեղների արդյունավետ մաքրումը: Փոխարենը, նրանք ազատում են ավելի շատ բորբոքային գործոններ՝ ստեղծելով արատավոր շրջան, որը սրում է նեյրոբորբոքումն ու նեյրոդեգեներացիան։

Նկար 2 Բջջային ծերացման մարկերները ավելացել են hTau մկների ուղեղում, որոնք մոդելավորում են AD-ի տաուոպաթիան:

(2) Նեյրոդեգեներացիայի խթանում

1. Ուղիղ վնաս նեյրոններին. որոշ ցիտոկիններ և պրոթեզերներ, որոնք արտազատվում են ծերացած բջիջների կողմից, կարող են ուղղակիորեն վնասել նեյրոններին: Մատրիցային մետալոպրոտեինազները (MMPs) ծերացման հետ կապված սեկրետոմի (SASP) բաղադրիչներից են, որոնք կարող են քայքայել արտաբջջային մատրիցը և նեյրոհաղորդիչների հետ կապված սպիտակուցները՝ խաթարելով նեյրոնների կառուցվածքն ու գործառույթը: Ծերացող բջիջների կողմից արտադրվող ROS-ը կարող է նաև նեյրոնների օքսիդատիվ վնաս պատճառել՝ հանգեցնելով նեյրոնների ապոպտոզի և մահվան: AD հիվանդների ուղեղի հյուսվածքում նեյրոնների ծերացումը սերտորեն կապված է բջիջների մահվան հետ, ինչը կարող է լինել ճանաչողական դիսֆունկցիայի առաջացման հիմնական գործոններից մեկը:

2. Միջամտություն նեյրոհաղորդիչի փոխանցման հետ. ծերացող բջիջների առկայությունը կարող է նաև խաթարել նեյրոհաղորդիչների սինթեզը, արտազատումը և փոխանցումը: Բորբոքային գործոնները կարող են արգելակել ացետիլխոլինի սինթեզը՝ նեյրոհաղորդիչ, որն անհրաժեշտ է նորմալ կոգնիտիվ ֆունկցիայի պահպանման համար: Բացի այդ, ծերացող բջիջների կողմից արտազատվող որոշ գործոններ կարող են ազդել նեյրոհաղորդիչ ընկալիչների արտահայտման և ֆունկցիայի վրա՝ հանգեցնելով նեյրոհաղորդիչի աննորմալ ազդանշանների, հետագայում խաթարելով նեյրոնների միջև հաղորդակցությունը և տեղեկատվության մշակումը և դրանով իսկ առաջացնելով ճանաչողական խանգարումներ:

(3) Փոփոխություններ միջբջջային հաղորդակցության մեջ

1. Աննորմալ պարակրին ազդանշան. ծերացող բջիջները շփվում են շրջակա բջիջների հետ պարակրին ազդանշանների միջոցով՝ արտազատելով SASP գործոններ: Այս գործոնները կարող են ազդել հարևան բջիջների գործունեության և ճակատագրի վրա՝ հանգեցնելով միջբջջային հաղորդակցության ցանցի խաթարմանը: AD հիվանդների ուղեղի հյուսվածքում ծերացող գլիալ բջիջների կողմից արտազատվող SASP գործոնները կարող են ազդել նեյրոնների աճի, գոյատևման և տարբերակման վրա՝ միաժամանակ ազդելով նյարդային ցողունային բջիջների միկրոմիջավայրի վրա՝ արգելակելով դրանց տարածումն ու տարբերակումը, դրանով իսկ ազդելով նեյրոնների վերականգնման և վերականգնման գործընթացների վրա:

2. Միջբջջային կապերի խաթարում. ծերացող բջիջները կարող են նաև խաթարել միջբջջային կապի կառուցվածքները, ինչպիսիք են ամուր հանգույցները և բաց հանգույցները: Արյունա-ուղեղային պատնեշում էնդոթելիային բջիջների ծերացումը հանգեցնում է ամուր միացման սպիտակուցների արտահայտման նվազմանը` մեծացնելով արյունաուղեղային պատնեշի թափանցելիությունը և թույլ տալով, որ վնասակար նյութերն ավելի հեշտությամբ ներթափանցեն ուղեղի հյուսվածք, սաստկացնելով նյարդային բորբոքումն ու նեյրոդեգեներացիան: Նեյրոնների միջև բաց հանգույցները կարևոր են էլեկտրական ազդանշանների փոխանցման և նեյրոնների միջև նյութափոխանակության համակարգման համար: Գործոնները, որոնք արտազատվում են ծերացած բջիջների կողմից, կարող են խաթարել բացերի հանգույցների գործառույթը՝ ազդելով սինխրոն գործունեության և նեյրոնների միջև տեղեկատվության փոխանցման վրա:

(4) Ազդեցություն նյարդային ցողունային բջիջների միկրոմիջավայրի վրա

1. Նյարդային ցողունային բջիջների բազմացման և տարբերակման արգելակում. Նյարդային ցողունային բջիջները առկա են չափահաս կաթնասունների ուղեղում և ունեն ինքնավերականգնվելու և նեյրոնների, աստրոցիտների և օլիգոդենդրոցիտների տարբերվելու ունակություն: Ծերացող բջիջների կողմից արտազատվող SASP գործոնները կարող են փոխել նյարդային ցողունային բջիջների միկրոմիջավայրը՝ արգելակելով դրանց բազմացումը և տարբերակումը: SASP-ի որոշ ցիտոկիններ կարող են վերկարգավորել ցիկլինից կախված կինազային ինհիբիտորների էքսպրեսիան, ինչի հետևանքով նյարդային ցողունային բջիջները կանգ են առնում բջջային ցիկլի որոշակի փուլերում և չեն կարողանում անցնել նորմալ բաժանման և տարբերակման: Ծերացող բջիջների կողմից արտազատվող բորբոքային գործոնները կարող են նաև ազդել նյարդային ցողունային բջիջների տարբերակման ուղղության վրա՝ ստիպելով դրանք ավելի շատ տարբերվել գլիալ բջիջների, քան նեյրոնների՝ դրանով իսկ ազդելով նյարդերի վերականգնման և վերականգնման վրա:

2. Ազդեցությունը նյարդային ցողունային բջիջների միգրացիայի վրա. Նյարդային ցողունային բջիջների միգրացիան չափազանց կարևոր է ուղեղի ներսում դրանց ճիշտ տեղայնացման և ֆունկցիոնալ գործունեության համար: Որոշ գործոններ, որոնք արտազատվում են ծերացող բջիջների կողմից, կարող են խանգարել նյարդային ցողունային բջիջների միգրացիային՝ կանխելով նրանց տեղափոխումը դեպի վերանորոգում պահանջող տարածքներ: Քեմոկինների աննորմալ արտահայտությունը կարող է փոխել նյարդային ցողունային բջիջների միգրացիայի ուղղությունը՝ թույլ չտալով նրանց հասնել վնասվածքի վայր վերականգնման նպատակով՝ դրանով իսկ խաթարելով նյարդային համակարգի ինքնավերականգնման կարողությունը:

Ալցհեյմերի հիվանդության բուժման ռազմավարություններ՝ ուղղված ծերացող բջիջներին

(1) Սենոլիտիկա

1. Գործողության մեխանիզմ. սենոլիտիկները միացությունների դաս են, որոնք կարող են ընտրողաբար վերացնել ծերացող բջիջները: Նրանց գործողության մեխանիզմները հիմնականում ներառում են ծերացող բջիջների ապոպտոզի առաջացումը և ծերացող բջիջների հակաապոպտոտիկ ազդանշանային ուղիների արգելակումը: Dasatinib-ը և quercetin-ը ներկայումս սենոլիտիկայի ամենաուսումնասիրված համակցություններն են: Դասատինիբը կարող է արգելակել գերակտիվացված կինազային ազդանշանային ուղիները ծերացած բջիջներում, մինչդեռ քվերցետինը ուժեղացնում է դասատինիբի ազդեցությունը: Համակցված օգտագործման դեպքում դրանք կարող են ընտրողաբար առաջացնել ապոպտոզ ծերացած բջիջներում և նվազեցնել դրանց կուտակումը մարմնում:

2. Կենդանիների փորձարկումների և կլինիկական ուսումնասիրությունների առաջընթաց. Կենդանիների փորձերում AD մոդելային մկների բուժումը ծերացող բջիջների մաքրման միջոցներով զգալիորեն նվազեցրեց ուղեղի ծերացող բջիջների քանակը, նվազեցրեց նյարդային բորբոքման մակարդակը և բարելավեց ճանաչողական գործառույթը: Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ դասատինիբի և կվերցետինի համակցված թերապիան AD մոդելային մկների վրա կիրառելուց հետո ուղեղում Aβ թիթեղների քանակը նվազել է, նեյրոնների վնասը կրճատվել է և տարածական ուսուցման և հիշողության կարողությունները բարելավվել են:

Նկար 3 Բջջային ծերացումը որպես առողջ ծերացման և AD-ի բաղադրիչ:

(2) Ծերացման հետ կապված գաղտնի ֆենոտիպային մոդուլատորներ (Senomorphics)

1. Գործողության մեխանիզմ. Senomorphics-ի նպատակն է կարգավորել SASP գործոնների սեկրեցումը ծերացող բջիջների կողմից՝ նվազեցնելով դրանց վնասակար ազդեցությունը շրջակա բջիջների վրա: Որոշ հակաբորբոքային դեղամիջոցներ կարող են արգելակել բորբոքային գործոնների արտահայտումը և սեկրեցումը SASP-ում՝ մեղմելով նյարդային բորբոքումը: Որոշ փոքր մոլեկուլային միացություններ կարող են կարգավորել ծերացած բջիջների նյութափոխանակության ուղիները՝ փոխելով SASP-ի բաղադրությունը՝ թուլացնելով դրա վնասակար ազդեցությունը շրջակա բջիջների վրա:

2. Կիրառման պոտենցիալ հեռանկարներ. ծերացման հետ կապված սեկրետորային ֆենոտիպային մոդուլյատորների առավելությունը կայանում է նրանում, որ նրանց կարողությունը բարելավելու հյուսվածքների միկրոմիջավայրը՝ կարգավորելով ծերացող բջիջների սեկրետորային ֆունկցիան, այլ ոչ թե ուղղակիորեն վերացնելով դրանք: Սա կարող է խուսափել որոշ պոտենցիալ ռիսկերից, որոնք կապված են ծերացող բջիջների մաքրման գործակալների հետ, ինչպիսիք են նորմալ բջիջների ոչ հատուկ վնասը: Հետևաբար, ծերացման հետ կապված սեկրետորային ֆենոտիպային մոդուլյատորները ունեն լայն կիրառման հեռանկարներ և կարող են հայտնվել որպես նոր թերապևտիկ ռազմավարություն AD-ի համար:

Եզրակացություն

Ծերացող բջիջները բազմակողմանի դեր են խաղում Ալցհեյմերի հիվանդության առաջացման և առաջընթացի գործում: Մեխանիզմների միջոցով, ինչպիսիք են նեյրոբորբոքումը հրահրելը, նեյրոդեգեներացիան խթանելը, միջբջջային հաղորդակցության փոփոխությունը և նյարդային ցողունային բջիջների միկրոմիջավայրի վրա ազդելը, ծերացող բջիջները սրում են AD-ի պաթոլոգիական գործընթացը: Թերապևտիկ ռազմավարությունները, որոնք ուղղված են ծերացող բջիջներին, ինչպիսիք են ծերացող բջիջների մաքրման գործակալների և ծերացման հետ կապված սեկրետորային ֆենոտիպի մոդուլյատորների մշակումը, առաջարկում են AD-ի բուժման նոր տարբերակներ:

Աղբյուրներ

[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Գլխուղեղի ծերացող բջիջների տեսակները Ալցհեյմերի հիվանդության մեջ. պաթոլոգիական մեխանիզմներ և թերապևտիկ հնարավորություններ [J]: Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.

[2] Singh S, Bhatt L K. Թիրախավորվող բջջային ծերացումը. պոտենցիալ թերապևտիկ մոտեցում Ալցհեյմերի հիվանդության համար [J]: Ընթացիկ մոլեկուլային ֆարմակոլոգիա, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430:

[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Ալցհեյմերի ամիլոիդ-$բետա$-ն արագացնում է բջիջների ծերացումը և ճնշում SIRT1-ը մարդու նյարդային ցողունային բջիջներում[J]: Կենսամոլեկուլներ, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532

[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Ծերացումը, ուղեղի բորբոքումը և օլիգոմերային տաուն մղում են Ալցհեյմերի հիվանդության ճանաչողական անկումը. Կլինիկական և նախակլինիկական հետազոտությունների ապացույցներ [J]: Alzheimer's & Dementia, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.

[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Ուղեղի բջջային ծերացումը Ալցհեյմերի հիվանդության մկների մոդելներում [J]. Geroscience, 2022,44 (2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.

[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Բջջային ծերացում և ApoE4. Նրանց հետևանքները Ալցհեյմերի հիվանդության մեջ [J]: Cns & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721:

[7] Wang E, Lee S. Senolytics in a Model of Alzheimer's Disease[J]: Innovation in Aging, 2021,5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420:

[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. Աստրոցիտների ծերացումը Ալցհեյմերի հիվանդության մկնիկի մոդելում միջնորդվում է TGF-$eta$1-ով և հանգեցնում է նեյրոտոքսիկության [J]: Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370

[9] Perez V I. Ռապամիցինի հակաբջիջների ծերացման ազդեցությունը և դրանց դերը հիվանդությունների, ներառյալ Ալցհեյմերի [J]: Նորարարություն ծերացման մեջ, 2019, 3 (Հավելված_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352: