De Cocer Peptides 
acum 1 lună
TOATE ARTICOLELE ȘI INFORMAȚIILE PRODUSULUI PREVIZATE PE ACEST SITE WEB SUNT EXCLUSIV ÎN SCOPURI DE REZULTARE A INFORMAȚIILOR ȘI ÎN SCOP EDUCAȚIONAL.
Produsele furnizate pe acest site sunt destinate exclusiv cercetării in vitro. Cercetarea in vitro (în latină: *în sticlă*, adică în sticlărie) se desfășoară în afara corpului uman. Aceste produse nu sunt farmaceutice, nu au fost aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și nu trebuie utilizate pentru a preveni, trata sau vindeca orice afecțiune, boală sau afecțiune. Este strict interzis�afecțiune. Este strict interzisă prin lege introducerea acestor produse în corpul uman sau animal sub orice formă.
Prezentare generală
Acest articol explorează mecanismele prin care celulele senescente contribuie la debutul și progresia bolii Alzheimer (AD). Boala Alzheimer este o tulburare neurodegenerativă comună care afectează în primul rând persoanele în vârstă, caracterizată prin tulburări cognitive progresive și deficite comportamentale. Pe măsură ce populația globală îmbătrânește, incidența AD continuă să crească anual, impunând o povară semnificativă asupra societății și familiilor. Deși s-au făcut progrese semnificative în cercetarea AD, etiologia exactă și patogeneza rămân neclare. Fiind unul dintre factorii de risc primari pentru AD, senescența celulară a atras o atenție tot mai mare în ultimii ani pentru rolul său în patogeneza AD. Acumularea de celule senescente în organism este strâns asociată cu debutul și progresia diferitelor boli legate de vârstă. Celulele senescente joacă un rol crucial în procesul patologic al AD, iar elucidarea mecanismelor lor de acțiune este de mare importanță pentru dezvoltarea de noi tratamente pentru AD.
Figura 1. Proteinele patogene ale bolii Alzheimer contribuie la senescența celulelor creierului. (a) Prezentare generală a interacțiunii dintre celulele creierului senescente cu plăcile de amiloid și tau patogen. (b-e) Vedere detaliată a fiecărui tip de celulă respectiv și a caracteristicilor asociate senescenței raportate în literatură: (b) neuron, (c) microglia, (d) celulă precursoare de oligodendrocite/oligodendrocite, (e) astrocite și (f) bariera hematoencefalică (BBB) care prezintă celule endoteliale, integritatea compromită a BBB, compromiterea BBB, integritatea BBB compromisă.
Privire de ansamblu asupra celulelor senescente
(1) Definiția și caracteristicile celulelor senescente
Senescența se referă la oprirea ireversibilă a creșterii celulelor după ce au suferit un anumit număr de diviziuni sau au fost expuse la diverși factori de stres (cum ar fi stresul oxidativ, deteriorarea ADN-ului, scurtarea telomerilor etc.). Celulele senescente prezintă caracteristici fenotipice unice, inclusiv volumul celular crescut, aplatizarea și activitatea crescută a β-galactozidazei (β-gal), care este un marker biologic utilizat în mod obișnuit pentru identificarea celulelor senescente. În plus, celulele senescente prezintă o suprareglare a inhibitorilor kinazei dependenți de ciclină (cum ar fi p16INK4a și p21Cip1), care inhibă progresia ciclului celular, determinând oprirea celulelor în faza G1 sau faza G2/M și prevenind astfel diviziunea ulterioară.
Mecanisme de formare a celulelor senescente
1. Stresul oxidativ și deteriorarea ADN-ului: Stresul oxidativ este un inductor cheie al senescenței celulare. În condiții fiziologice normale, producția și eliminarea speciilor reactive de oxigen (ROS) în interiorul celulelor sunt în echilibru dinamic. Cu toate acestea, odată cu îmbătrânirea sau în anumite condiții patologice, creșterea producției de ROS duce la deteriorarea ADN-ului. Când deteriorarea ADN-ului se acumulează într-o anumită măsură și nu poate fi reparată eficient, sunt activate o serie de căi de semnalizare, cum ar fi căile de semnalizare p53-p21 și p16-Rb, determinând celulele să intre într-o stare senescentă. În țesutul cerebral de la pacienții cu boala Alzheimer, nivelurile de stres oxidativ sunt semnificativ crescute, ceea ce duce la o deteriorare crescută a ADN-ului în neuroni și celule gliale, care la rândul său induce senescența celulară.
2. Scurtarea telomerilor: Telomerii sunt secvențe repetitive de ADN la capetele cromozomilor care se scurtează treptat odată cu diviziunea celulară. Când telomerii se scurtează la o anumită lungime, declanșează semnale de senescență. În celulele stem neuronale, scurtarea telomerilor este strâns asociată cu debutul senescenței, care poate afecta capacitatea de auto-reînnoire și diferențiere a celulelor stem neuronale, afectând astfel dezvoltarea și funcționarea normală a sistemului nervos.
Mecanismul de acțiune al celulelor senescente în boala Alzheimer
(1) Inducerea neuroinflamației
1. Rolul fenotipului secretor asociat senescenței (SASP): Celulele senescente prezintă un fenotip secretor unic cunoscut sub numele de fenotip secretor asociat senescenței (SASP). SASP cuprinde diverse citokine, chemokine, factori de creștere și proteaze, cum ar fi interleukina-6 (IL-6), interleukina-8 (IL-8) și factorul de necroză tumorală-α (TNF-α). În țesutul cerebral al pacienților cu boala Alzheimer, celulele gliale senescente și neuronii secretă cantități mari de factori SASP, care pot activa celulele imune din jur și pot declanșa răspunsuri inflamatorii cronice. IL-6 și TNF-α promovează activarea microgliei, determinându-le să treacă de la o stare de repaus la o stare proinflamatoare, eliberând mai mulți mediatori inflamatori și exacerbând și mai mult neuroinflamația. Acest mediu inflamator cronic dăunează neuronilor, afectează funcția sinaptică și duce la disfuncție cognitivă.
2. Efecte asupra celulelor gliale: Îmbătrânirea astrocitelor și microgliei joacă un rol cheie în neuroinflamația AD. Astrocitele îmbătrânite secretă factori SASP care promovează agregarea și depunerea de β-amiloid (Aβ) în timp ce inhibă clearance-ul acestuia. Îmbătrânirea microgliei reduce capacitatea acestora de a fagocita Apeta, prevenind eliminarea eficientă a plăcilor de Aβ din creier. În schimb, eliberează mai mulți factori inflamatori, creând un cerc vicios care exacerbează neuroinflamația și neurodegenerarea.
Figura 2 Markerii senescenței celulare sunt măriți în creierul șoarecilor hTau care modelează tauopatia AD.
(2) Promovarea neurodegenerării
1. Deteriorarea directă a neuronilor: Unele citokine și proteaze secretate de celulele senescente pot afecta direct neuronii. Metaloproteinazele matriceale (MMP) sunt una dintre componentele secretomului asociat senescenței (SASP), care poate degrada matricea extracelulară și proteinele legate de neurotransmițători, perturbând structura și funcția neuronilor. ROS produs de celulele senescente poate provoca, de asemenea, leziuni oxidative neuronilor, ducând la apoptoză neuronală și moarte. În țesutul cerebral al pacienților cu AD, senescența neuronală este strâns asociată cu moartea celulară, care poate fi unul dintre factorii cheie care contribuie la disfuncția cognitivă.
2. Interferența cu transmisia neurotransmițătorilor: prezența celulelor senescente poate, de asemenea, perturba sinteza, eliberarea și transmiterea neurotransmițătorilor. Factorii inflamatori pot inhiba sinteza acetilcolinei, un neurotransmitator esential pentru mentinerea functiei cognitive normale. În plus, anumiți factori secretați de celulele senescente pot afecta expresia și funcția receptorilor neurotransmițătorilor, conducând la semnalizare anormală a neurotransmițătorilor, afectând și mai mult comunicarea și procesarea informațiilor între neuroni și, prin urmare, declanșând tulburări cognitive.
(3) Schimbări în comunicarea intercelulară
1. Semnalizare paracrină anormală: Celulele senescente comunică cu celulele din jur prin semnalizare paracrină secretând factori SASP. Acești factori pot afecta funcția și soarta celulelor învecinate, ducând la întreruperea rețelei de comunicații intercelulare. În țesutul cerebral al pacienților cu AD, factorii SASP secretați de celulele gliale senescente pot afecta creșterea neuronală, supraviețuirea și diferențierea, influențând în același timp micromediul celulelor stem neuronale, inhibând proliferarea și diferențierea acestora, afectând astfel regenerarea neuronală și procesele de reparare.
2. Perturbarea conexiunilor intercelulare: Celulele senescente pot, de asemenea, perturba structurile de conexiune intercelulară, cum ar fi joncțiunile strânse și joncțiunile intercelulare. În bariera hemato-encefalică, senescența celulelor endoteliale duce la o expresie redusă a proteinelor din joncțiunea strânsă, crescând permeabilitatea barierei hemato-encefalice și permițând substanțelor dăunătoare să pătrundă mai ușor în țesutul cerebral, exacerbând neuroinflamația și neurodegenerarea. Joncțiunile între neuroni sunt cruciale pentru transmiterea semnalelor electrice și coordonarea metabolică între neuroni. Factorii secretați de celulele senescente pot perturba funcția joncțiunilor gap, afectând activitatea sincronizată și transmiterea informațiilor între neuroni.
(4) Efecte asupra micromediului celulelor stem neuronale
1. Inhibarea proliferării și diferențierii celulelor stem neuronale: Celulele stem neuronale sunt prezente în creierul mamiferelor adulte și au capacitatea de a se auto-reînnoi și de a se diferenția în neuroni, astrocite și oligodendrocite. Factorii SASP secretați de celulele senescente pot modifica micromediul celulelor stem neuronale, inhibând proliferarea și diferențierea acestora. Unele citokine din SASP pot regla expresia inhibitorilor kinazei dependenți de ciclină, determinând oprirea celulelor stem neuronale în faze specifice ale ciclului celular și incapabile să sufere diviziunea și diferențierea normală. Factorii inflamatori secretați de celulele senescente pot influența, de asemenea, direcția de diferențiere a celulelor stem neuronale, determinându-le să se diferențieze mai mult în celule gliale decât în neuroni, afectând astfel regenerarea și repararea neuronelor.
2. Impactul asupra migrării celulelor stem neuronale: Migrarea celulelor stem neuronale este esențială pentru localizarea lor adecvată și activitatea funcțională în creier. Anumiți factori secretați de celulele senescente pot interfera cu migrarea celulelor stem neuronale, împiedicându-le să migreze în zonele care necesită reparații. Expresia anormală a chemokinelor poate modifica direcția de migrare a celulelor stem neuronale, împiedicându-le să ajungă la locul leziunii pentru reparare, afectând astfel capacitatea de auto-reparare a sistemului nervos.
Strategii de tratament pentru boala Alzheimer care vizează celulele senescente
(1) Senolitici
1. Mecanism de acțiune: Senoliticele sunt o clasă de compuși care pot elimina selectiv celulele senescente. Mecanismele lor de acțiune includ în primul rând inducerea apoptozei celulelor senescente și inhibarea căilor de semnalizare anti-apoptotică a celulelor senescente. Dasatinib și quercetina sunt în prezent cele mai studiate combinații de senolitice. Dasatinib poate inhiba căile de semnalizare a kinazei supraactivate în celulele senescente, în timp ce quercetina îmbunătățește efectele dasatinibului. Când sunt utilizate în combinație, ele pot induce selectiv apoptoza în celulele senescente și pot reduce acumularea acestora în organism.
2. Progresul în experimentele pe animale și studiile clinice: în experimentele pe animale, tratamentul șoarecilor model AD cu agenți de eliminare a celulelor senescente a redus semnificativ numărul de celule senescente din creier, a scăzut nivelurile de neuroinflamație și a îmbunătățit funcția cognitivă. Studiile au constatat că, după administrarea terapiei combinate cu dasatinib și quercetină la șoareci model AD, cantitatea de plăci Aβ din creier a scăzut, leziunile neuronale au fost reduse și abilitățile de învățare și memorie spațială s-au îmbunătățit.
Figura 3 Senescența celulară ca componentă a îmbătrânirii sănătoase și a AD.
(2) Modulatori ai fenotipului secretor asociați senescenței (senomorfi)
1. Mecanism de acțiune: Senomorfii urmăresc reglarea secreției de factori SASP de către celulele senescente, reducând efectele nocive ale acestora asupra celulelor din jur. Unele medicamente antiinflamatoare pot inhiba expresia și secreția factorilor inflamatori în SASP, atenuând neuroinflamația. Unii compuși cu molecule mici pot regla căile metabolice ale celulelor senescente, modificând compoziția SASP pentru a slăbi efectele sale dăunătoare asupra celulelor din jur.
2. Perspective potențiale de aplicare: Avantajul modulatorilor fenotipului secretor asociați senescenței constă în capacitatea lor de a îmbunătăți micromediul tisular prin reglarea funcției secretoare a celulelor senescente, mai degrabă decât prin eliminarea directă a acestora. Acest lucru poate evita unele riscuri potențiale asociate cu agenții de eliminare a celulelor senescente, cum ar fi deteriorarea nespecifică a celulelor normale. Prin urmare, modulatorii fenotipului secretor asociați senescenței au perspective largi de aplicare și pot apărea ca o nouă strategie terapeutică pentru AD.
Concluzie
Celulele senescente joacă un rol cu mai multe fațete în debutul și progresia bolii Alzheimer. Prin mecanisme precum inducerea neuroinflamației, promovarea neurodegenerării, alterarea comunicării intercelulare și influențarea micromediului celulelor stem neuronale, celulele senescente exacerbează procesul patologic al AD. Strategiile terapeutice care vizează celulele senescente, cum ar fi dezvoltarea agenților de eliminare a celulelor senescente și modulatorii fenotipului secretor asociați senescenței, oferă noi opțiuni pentru tratamentul AD.
Surse
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Tipuri de celule cerebrale senescente în boala Alzheimer: mecanisme patologice și oportunități terapeutice[J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Țintirea senescenței celulare: O abordare potențială terapeutică pentru boala Alzheimer[J]. Current Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, și colab. Amiloidul Alzheimer-$eta$ accelerează senescența celulară și suprimă SIRT1 în celulele stem neuronale umane[J]. Biomolecule, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Senescența, inflamația creierului și tau-ul oligomeric conduc la declinul cognitiv în boala Alzheimer: dovezi din studii clinice și preclinice [J]. Alzheimer & Dementa, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Senescența celulară a creierului în modelele de șoarece ale bolii Alzheimer [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Senescența celulară și ApoE4: repercusiunile lor în boala Alzheimer [J]. Cns & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics într-un model al bolii Alzheimer[J]. Innovation in Aging, 2021,5(Supliment_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. Senescența astrocitelor într-un model de șoarece cu boala Alzheimer este mediată de TGF-$eta$1 și are ca rezultat neurotoxicitate [J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Efectele anti-celulare senescente ale rapamicinei și rolul lor în boli, inclusiv boala alzheimer [J]. Innovation in Aging, 2019,3(Supliment_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
