By Cocer Peptides 
1개월 전
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개요
이 기사에서는 노화 세포가 알츠하이머병(AD)의 발병과 진행에 기여하는 메커니즘을 탐구합니다. 알츠하이머병은 주로 노인들에게 영향을 미치는 흔한 신경퇴행성 질환으로, 진행성 인지 장애와 행동 장애를 특징으로 합니다. 전 세계 인구가 노령화됨에 따라 AD 발병률은 매년 계속해서 증가하고 있으며 이는 사회와 가족에게 상당한 부담을 안겨주고 있습니다. AD 연구에서 상당한 진전이 이루어졌지만 정확한 병인과 발병기전은 불분명합니다. AD의 주요 위험 요소 중 하나인 세포 노화는 AD 발병기전에서의 역할로 인해 최근 몇 년 동안 점점 더 많은 관심을 받아 왔습니다. 신체 내 노화 세포의 축적은 다양한 연령 관련 질병의 발병 및 진행과 밀접한 관련이 있습니다. 노화 세포는 AD의 병리학적 과정에서 중요한 역할을 하며, 이들의 작용 메커니즘을 밝히는 것은 AD에 대한 새로운 치료법을 개발하는 데 큰 의미가 있습니다.
그림 1. 알츠하이머병 병원성 단백질은 뇌세포 노화에 기여합니다. (a) 노화 뇌 세포와 아밀로이드 플라크 및 병원성 타우 사이의 상호 작용 개요. (b-e) 문헌에 보고된 각 세포 유형 및 노화 관련 특징에 대한 자세한 보기: (b) 뉴런, (c) 미세아교세포, (d) 희돌기교세포/희소돌기아교세포 전구체 세포, (e) 성상교세포 및 (f) 내피 세포, 혈관주위세포 및 성상교세포를 특징으로 하는 혈액뇌장벽(BBB)은 AD에서 손상된 BBB 무결성을 입증합니다.
노화 세포 개요
(1) 노화세포의 정의와 특성
노화는 일정 횟수의 분열을 겪거나 다양한 스트레스 요인(산화 스트레스, DNA 손상, 텔로미어 단축 등)에 노출된 후 세포가 비가역적으로 성장을 정지하는 것을 말합니다. 노화 세포는 노화 세포를 식별하기 위해 일반적으로 사용되는 생물학적 지표인 세포 부피 증가, 편평화, β-갈락토시다제(β-gal) 활성 증가 등 독특한 표현형 특성을 나타냅니다. 또한 노화 세포는 사이클린 의존성 키나제 억제제(예: p16INK4a 및 p21Cip1)의 상향 조절을 나타내며, 이는 세포 주기 진행을 억제하여 세포를 G1 단계 또는 G2/M 단계에서 정지시켜 추가 분열을 방지합니다.
노화 세포 형성의 메커니즘
1. 산화 스트레스 및 DNA 손상: 산화 스트레스는 세포 노화의 주요 유발 요인입니다. 정상적인 생리학적 조건에서 세포 내 활성산소종(ROS)의 생성과 제거는 동적 평형 상태에 있습니다. 그러나 노화 또는 특정 병리학적 조건 하에서 ROS 생성이 증가하면 DNA 손상이 발생합니다. DNA 손상이 어느 정도 축적되어 효과적으로 복구할 수 없으면 p53-p21 및 p16-Rb 신호 전달 경로와 같은 일련의 신호 전달 경로가 활성화되어 세포가 노화 상태로 들어가게 됩니다. 알츠하이머병 환자의 뇌 조직에서는 산화 스트레스 수준이 크게 높아져 뉴런과 신경교세포의 DNA 손상이 증가하고, 이로 인해 세포 노화가 유도됩니다.
2. 텔로미어 단축: 텔로미어는 염색체 말단에 있는 반복적인 DNA 서열로, 세포 분열에 따라 점차 짧아집니다. 텔로미어가 특정 길이로 짧아지면 노화 신호를 촉발합니다. 신경줄기세포에서 텔로미어 단축은 노화의 시작과 밀접하게 연관되어 있으며, 이는 신경줄기세포의 자가 재생 및 분화 능력을 손상시켜 신경계의 정상적인 발달과 기능에 영향을 줄 수 있습니다.
알츠하이머병에서 노화세포의 작용 메커니즘
(1) 신경염증 유발
1. 노화 관련 분비 표현형(SASP)의 역할: 노화 세포는 노화 관련 분비 표현형(SASP)으로 알려진 독특한 분비 표현형을 나타냅니다. SASP는 다양한 사이토카인, 케모카인, 성장 인자 및 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8) 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α)와 같은 프로테아제로 구성됩니다. 알츠하이머병 환자의 뇌 조직에서는 노화된 신경교세포와 신경세포가 SASP 인자를 다량 분비하는데, 이는 주변 면역세포를 활성화시켜 만성 염증 반응을 유발할 수 있다. IL-6와 TNF-α는 소교세포의 활성화를 촉진하여 소교세포를 정지 상태에서 염증 유발 상태로 전환시켜 더 많은 염증 매개체를 방출하고 신경염증을 더욱 악화시킵니다. 이러한 만성 염증 환경은 뉴런을 손상시키고, 시냅스 기능을 손상시키며, 인지 기능 장애를 유발합니다.
2. 신경교세포에 대한 영향: 성상교세포와 소교세포의 노화는 AD 신경염증에서 중요한 역할을 합니다. 노화된 성상교세포는 β-아밀로이드(Aβ)의 응집과 침착을 촉진하는 동시에 그 제거를 억제하는 SASP 인자를 분비합니다. 소교세포의 노화는 Aβ를 식균하는 능력을 감소시켜 뇌에서 Aβ 플라크의 효과적인 제거를 방해합니다. 대신, 그들은 더 많은 염증 인자를 방출하여 신경 염증과 신경 퇴행을 악화시키는 악순환을 만듭니다.
그림 2 AD의 타우 병증을 모델링하는 hTau 마우스의 뇌에서 세포 노화 마커가 증가합니다.
(2) 신경변성 촉진
1. 뉴런에 대한 직접적인 손상: 노화 세포에서 분비되는 일부 사이토카인과 프로테아제는 뉴런에 직접적으로 손상을 줄 수 있습니다. 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)는 노화 관련 분비물(SASP)의 구성 요소 중 하나로, 세포외 기질과 신경전달물질 관련 단백질을 분해하여 뉴런의 구조와 기능을 파괴할 수 있습니다. 노화 세포에 의해 생성된 ROS는 또한 뉴런에 산화적 손상을 일으켜 뉴런의 세포사멸과 사망을 초래할 수 있습니다. AD 환자의 뇌 조직에서 신경 노화는 세포 사멸과 밀접한 관련이 있으며, 이는 인지 기능 장애에 기여하는 주요 요인 중 하나일 수 있습니다.
2. 신경전달물질 전달 방해: 노화 세포의 존재는 신경전달물질의 합성, 방출 및 전달을 방해할 수도 있습니다. 염증 요인은 정상적인 인지 기능을 유지하는 데 필수적인 신경 전달 물질인 아세틸콜린의 합성을 억제할 수 있습니다. 또한, 노화 세포에서 분비되는 특정 요인은 신경전달물질 수용체의 발현과 기능에 영향을 주어 비정상적인 신경전달물질 신호 전달을 유발하고 뉴런 간의 의사소통 및 정보 처리를 더욱 손상시켜 인지 장애를 유발할 수 있습니다.
(3) 세포간 의사소통의 변화
1. 비정상적인 측분비 신호: 노화 세포는 SASP 인자를 분비하여 측분비 신호를 통해 주변 세포와 통신합니다. 이러한 요인은 이웃 세포의 기능과 운명에 영향을 미쳐 세포 간 통신 네트워크가 중단될 수 있습니다. 알츠하이머병 환자의 뇌 조직에서는 노화된 신경교세포에서 분비되는 SASP 인자가 신경세포의 성장, 생존, 분화에 영향을 미칠 수 있으며, 또한 신경줄기세포의 미세환경에 영향을 주어 증식과 분화를 억제함으로써 신경 재생과 복구 과정에 영향을 미칠 수 있다.
2. 세포간 연결의 중단: 노화 세포는 또한 밀착연접 및 간극연접과 같은 세포간 연결 구조를 파괴할 수 있습니다. 혈액뇌관문에서는 내피세포의 노화로 인해 밀착연접 단백질의 발현이 감소되어 혈액뇌관문의 투과성이 증가하고 유해물질이 뇌조직으로 더 쉽게 유입되어 신경염증 및 신경변성을 악화시킨다. 뉴런 사이의 갭 접합은 전기 신호의 전달과 뉴런 간의 대사 조정에 중요합니다. 노화 세포에서 분비되는 인자는 간극 접합의 기능을 방해하여 뉴런 간의 동기화된 활동과 정보 전달에 영향을 미칠 수 있습니다.
(4) 신경줄기세포의 미세환경에 미치는 영향
1. 신경줄기세포 증식 및 분화 억제: 신경줄기세포는 성인 포유류의 뇌에 존재하며 자가 재생 능력을 갖고 뉴런, 성상교세포, 희돌기교세포로 분화하는 능력을 가지고 있습니다. 노화세포에서 분비되는 SASP 인자는 신경줄기세포의 미세환경을 변화시켜 신경줄기세포의 증식과 분화를 억제할 수 있습니다. SASP의 일부 사이토카인은 사이클린 의존성 키나제 억제제의 발현을 상향조절하여 신경줄기세포가 세포주기의 특정 단계에서 정지되어 정상적인 분열과 분화를 겪을 수 없도록 할 수 있습니다. 노화세포에서 분비되는 염증인자들도 신경줄기세포의 분화 방향에 영향을 주어 신경세포보다는 신경교세포로 더 많이 분화하게 하여 신경 재생 및 복구에 영향을 줄 수 있습니다.
2. 신경 줄기 세포 이동에 대한 영향: 신경 줄기 세포 이동은 뇌 내 적절한 위치 파악 및 기능적 활동에 매우 중요합니다. 노화 세포에서 분비되는 특정 요인은 신경 줄기 세포 이동을 방해하여 복구가 필요한 부위로 이동하는 것을 방지할 수 있습니다. 케모카인의 비정상적인 발현은 신경 줄기 세포의 이동 방향을 변경하여 신경 줄기 세포가 복구를 위해 손상 부위에 도달하는 것을 방지하여 신경계의 자가 복구 능력을 손상시킬 수 있습니다.
노화세포를 표적으로 하는 알츠하이머병 치료 전략
(1) 세놀리틱스
1. 작용 메커니즘: 세놀리틱스는 노화 세포를 선택적으로 제거할 수 있는 화합물 계열입니다. 이들의 작용 메커니즘에는 주로 노화 세포 세포사멸을 유도하고 노화 세포 항세포사멸 신호 전달 경로를 억제하는 것이 포함됩니다. 다사티닙과 케르세틴은 현재 가장 많이 연구된 세놀리틱스 조합입니다. 다사티닙은 노화 세포에서 과잉 활성화된 키나제 신호 전달 경로를 억제할 수 있는 반면, 퀘르세틴은 다사티닙의 효과를 향상시킵니다. 병용하면 노화 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 유도하고 체내 축적을 줄일 수 있습니다.
2. 동물 실험 및 임상 연구의 진전: 동물 실험에서 AD 모델 마우스에 노화 세포 제거제를 처리하면 뇌의 노화 세포 수가 크게 감소하고 신경 염증 수준이 낮아지며 인지 기능이 향상되었습니다. 연구에 따르면 AD 모델 마우스에 다사티닙과 케르세틴 병용 요법을 투여한 후 뇌의 Aβ 플라크 양이 감소하고 신경 손상이 감소했으며 공간 학습 및 기억 능력이 향상되었습니다.
그림 3 건강한 노화와 AD의 구성 요소인 세포 노화.
(2) 노화 관련 분비 표현형 조절제(Senomorphics)
1. 작용 메커니즘: 세노모픽스는 노화 세포의 SASP 인자 분비를 조절하여 주변 세포에 대한 해로운 영향을 줄이는 것을 목표로 합니다. 일부 항염증제는 SASP의 염증 인자의 발현과 분비를 억제하여 신경염증을 완화할 수 있습니다. 일부 소분자 화합물은 노화 세포의 대사 경로를 조절하여 SASP의 구성을 변경하여 주변 세포에 대한 손상 효과를 약화시킬 수 있습니다.
2.잠재적 응용 전망: 노화 관련 분비 표현형 조절제의 장점은 노화 세포를 직접 제거하기보다는 노화 세포의 분비 기능을 조절하여 조직 미세환경을 개선하는 능력에 있습니다. 이는 정상 세포에 대한 비특이적 손상과 같은 노화 세포 제거제와 관련된 일부 잠재적인 위험을 피할 수 있습니다. 따라서 노화 관련 분비 표현형 조절제는 광범위한 응용 가능성을 갖고 있으며 AD에 대한 새로운 치료 전략으로 나타날 수 있습니다.
결론
노화 세포는 알츠하이머병의 발병과 진행에 다양한 역할을 합니다. 신경염증 유발, 신경변성 촉진, 세포간 의사소통 변경, 신경줄기세포의 미세환경 영향과 같은 메커니즘을 통해 노화 세포는 AD의 병리학적 과정을 악화시킵니다. 노화 세포 제거제 및 노화 관련 분비 표현형 조절제의 개발과 같은 노화 세포를 표적으로 하는 치료 전략은 AD 치료를 위한 새로운 옵션을 제공합니다.
출처
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. 알츠하이머병의 노화 뇌 세포 유형: 병리학적 메커니즘 및 치료 기회[J]. 신경치료학, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt LK. 세포 노화 표적화: 알츠하이머병에 대한 잠재적인 치료 접근법[J]. 현재 분자 약리학, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, 외. 알츠하이머 아밀로이드-$eta$는 인간 신경 줄기 세포에서 세포 노화를 가속화하고 SIRT1을 억제합니다[J]. 생체분자, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, 외. 노화, 뇌 염증 및 올리고머 타우가 알츠하이머병의 인지 저하를 촉진합니다: 임상 및 전임상 연구의 증거[J]. 알츠하이머병 및 치매, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, 외. 알츠하이머병 마우스 모델의 뇌 세포 노화[J]. 제로사이언스(Geroscience), 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, 외. 세포 노화와 ApoE4: 알츠하이머병에 미치는 영향[J]. Cns 및 신경 장애-약물 표적, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, 알츠하이머병 모델의 Lee S. Senolytics[J]. 노화의 혁신, 2021,5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, 외. 알츠하이머병 마우스 모델에서 성상교세포 노화는 TGF-$eta$1에 의해 매개되어 신경독성을 유발합니다[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez VI. 라파마이신의 항세포 노화 효과와 알츠하이머병을 포함한 질병에서의 역할 [J]. 노화의 혁신, 2019,3(Supplement_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
