Аўтар Cocer Peptides 
1 месяц таму
УСЕ АРТЫКУЛЫ І ІНФАРМАЦЫЯ ПА ПРАДУКТАХ, РАЗМЕШЧАНЫЯ НА ГЭТЫМ ВЭБ-САЙЦЕ, ПРЫЗНАЧАНЫ ВЫКЛЮЧНА ДЛЯ РАСПАЎСЮДЖЭННЯ ІНФАРМАЦЫІ І АДУКАЦЫЙНЫХ МЭТАЎ.
Прадукты, прадстаўленыя на гэтым сайце, прызначаны выключна для даследаванняў in vitro. Даследаванне in vitro (лац. *in glass*, што азначае ў шкляным посудзе) праводзіцца па-за межамі чалавечага цела. Гэтыя прадукты не з'яўляюцца фармацэўтычнымі прэпаратамі, не былі адобраны Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі (FDA) ЗША і не павінны выкарыстоўвацца для прафілактыкі, лячэння або лячэння любых захворванняў, хвароб або хвароб. Законам катэгарычна забаронена ўводзіць гэтыя прадукты ў арганізм чалавека і жывёлы ў любой форме.
Агляд
У гэтым артыкуле даследуюцца механізмы, з дапамогай якіх старэючыя клеткі спрыяюць узнікненню і прагрэсаванню хваробы Альцгеймера (БА). Хвароба Альцгеймера - гэта распаўсюджанае нейрадэгенератыўнае захворванне, якое дзівіць пераважна пажылых людзей, якое характарызуецца прагрэсавальнымі кагнітыўнымі парушэннямі і дэфіцытам паводзін. Па меры старэння сусветнага насельніцтва частата AD працягвае расці штогод, накладваючы значны цяжар на грамадства і сем'і. Нягледзячы на значны прагрэс у даследаванні AD, дакладная этыялогія і патагенез застаюцца няяснымі. З'яўляючыся адным з асноўных фактараў рызыкі БА, старэнне клетак у апошнія гады прыцягвае ўсё большую ўвагу з-за яго ролі ў патагенезе БА. Назапашванне старэючых клетак у арганізме цесна звязана з узнікненнем і прагрэсаваннем розных узроставых захворванняў. Старэючыя клеткі гуляюць вырашальную ролю ў паталагічным працэсе AD, і высвятленне механізмаў іх дзеяння мае вялікае значэнне для распрацоўкі новых метадаў лячэння AD.
Малюнак 1. Патагенныя вавёркі хваробы Альцгеймера спрыяюць старэнню клетак мозгу. (а) Агляд узаемадзеяння паміж старэючымі клеткамі мозгу з амілаіднымі бляшкамі і патагенным тау. (b–e) Падрабязны выгляд кожнага адпаведнага тыпу клетак і асаблівасцей, звязаных са старэннем, пра якія паведамляецца ў літаратуры: (b) нейроны, (c) мікраглія, (d) алігадэндрацыты/клеткі-папярэднікі алігадэндрацытаў, (e) астрацыты і (f) гематоэнцефаліческій бар'ер (ГЭБ), які змяшчае эндотелиальные клеткі, перыцыты і астрацыты, дэманструючы парушаны ГЭБ цэласнасці ў н.э.
Агляд старэючых клетак
(1) Вызначэнне і характарыстыка старэючых клетак
Старэнне адносіцца да незваротнай прыпынку росту клетак пасля пэўнай колькасці дзяленняў або ўздзеяння розных фактараў стрэсу (такіх як акісляльны стрэс, пашкоджанне ДНК, укарачэнне тэламер і г.д.). Старэючыя клеткі дэманструюць унікальныя фенатыпічнае характарыстыкі, уключаючы павелічэнне аб'ёму клетак, уплощение і павышаную актыўнасць β-галактозидазы (β-гал), якая з'яўляецца звычайна выкарыстоўваным біялагічным маркерам для ідэнтыфікацыі састарэлых клетак. Акрамя таго, старэючыя клеткі дэманструюць павышаючую рэгуляцыю інгібітараў цыклін-залежнай кіназы (такіх як p16INK4a і p21Cip1), якія інгібіруюць прагрэсаванне клеткавага цыклу, выклікаючы прыпынак клетак у фазе G1 або G2/M і тым самым прадухіляючы далейшае дзяленне.
Механізмы фарміравання старэючых клетак
1. Акісляльны стрэс і пашкоджанне ДНК: акісляльны стрэс з'яўляецца ключавым індуктарам клеткавага старэння. У нармальных фізіялагічных умовах выпрацоўка і ачыстка актыўных формаў кіслароду (АФК) у клетках знаходзяцца ў дынамічнай раўнавазе. Аднак са старэннем або пры пэўных паталагічных станах павелічэнне вытворчасці АФК прыводзіць да пашкоджання ДНК. Калі пашкоджанне ДНК назапашваецца да пэўнай ступені і не можа быць эфектыўна адноўлена, актывуецца шэраг сігнальных шляхоў, такіх як сігнальныя шляхі p53-p21 і p16-Rb, што прымушае клеткі ўваходзіць у стан старэння. У мазгавой тканіны пацыентаў з хваробай Альцгеймера ўзровень акісляльнага стрэсу значна павышаны, што прыводзіць да павелічэння пашкоджання ДНК у нейронах і глиальных клетках, што, у сваю чаргу, выклікае клеткавае старэнне.
2. Скарачэнне тэламер: Тэламеры - гэта паўтаральныя паслядоўнасці ДНК на канцах храмасом, якія паступова кароцяцца з дзяленнем клетак. Калі тэламеры скарачаюцца да пэўнай даўжыні, яны выклікаюць сігналы старэння. У нервовых ствалавых клетках скарачэнне тэламер цесна звязана з пачаткам старэння, якое можа пагоршыць здольнасць нервовых ствалавых клетак да самаабнаўлення і дыферэнцыяцыі, тым самым уплываючы на нармальнае развіццё і функцыю нервовай сістэмы.
Механізм дзеяння старэючых клетак пры хваробы Альцгеймера
(1) Індукцыя нейровоспаления
1. Роля сакраторнага фенатыпу, звязанага са старэннем (SASP): старэючыя клеткі дэманструюць унікальны сакраторны фенатып, вядомы як сакраторны фенатып, звязаны са старэннем (SASP). SASP ўключае ў сябе розныя цітокіны, хемокины, фактары росту і пратэазы, такія як інтэрлейкін-6 (IL-6), інтэрлейкін-8 (IL-8) і фактар некрозу пухліны-α (TNF-α). У тканінах мозгу пацыентаў з хваробай Альцгеймера састарэлыя глиальные клеткі і нейроны вылучаюць вялікую колькасць фактараў SASP, якія могуць актываваць навакольныя імунныя клеткі і выклікаць хранічныя запаленчыя рэакцыі. IL-6 і TNF-α спрыяюць актывацыі мікрагліі, прымушаючы іх пераходзіць са стану спакою ў провоспалительный стан, вызваляючы больш медыятараў запалення і яшчэ больш пагаршаючы нейровоспаление. Гэта хранічнае запаленчае асяроддзе пашкоджвае нейроны, пагаршае сінаптычную функцыю і прыводзіць да кагнітыўнай дысфункцыі.
2. Уплыў на глиальные клеткі: старэнне астрацытаў і мікрагліі гуляе ключавую ролю ў нейровоспалении AD. Старэючыя астрацыты вылучаюць фактары SASP, якія спрыяюць агрэгацыі і адкладу β-амілаіду (Aβ), адначасова інгібіруючы яго кліранс. Старэнне мікрагліі зніжае іх здольнасць да фагацытозу Aβ, што перашкаджае эфектыўнаму ачышчэнню бляшак Aβ у галаўным мозгу. Замест гэтага яны вылучаюць больш фактараў запалення, ствараючы заганны круг, які пагаршае запаленне нейронаў і нейрадэгенерацыю.
Малюнак 2 Маркеры клеткавага старэння павялічваюцца ў мозгу мышэй hTau, якія мадэлююць таўапатыю AD.
(2) Садзейнічанне нейрадэгенерацыі
1. Прамое пашкоджанне нейронаў: некаторыя цітокіны і пратэазы, якія вылучаюцца старэючымі клеткамі, могуць непасрэдна пашкоджваць нейроны. Матрыксныя металапратэіназы (ММР) з'яўляюцца адным з кампанентаў звязанага са старэннем сакрэтома (SASP), які можа разбураць пазаклеткавы матрыкс і вавёркі, звязаныя з нейрамедыятарамі, парушаючы структуру і функцыю нейронаў. АФК, якія выпрацоўваюцца старэючымі клеткамі, таксама могуць выклікаць акісляльнае пашкоджанне нейронаў, што прыводзіць да апоптозу і смерці нейронаў. У тканінах мозгу пацыентаў з БА старэнне нейронаў цесна звязана са гібеллю клетак, што можа быць адным з ключавых фактараў, якія спрыяюць кагнітыўнай дысфункцыі.
2. Умяшанне ў перадачу нейрамедыятараў: Наяўнасць старэючых клетак таксама можа парушыць сінтэз, вызваленне і перадачу нейрамедыятараў. Запаленчыя фактары могуць інгібіраваць сінтэз ацэтылхаліну, нейрамедыятара, неабходнага для падтрымання нармальнай кагнітыўнай функцыі. Акрамя таго, пэўныя фактары, якія выдзяляюцца старэючымі клеткамі, могуць уплываць на экспрэсію і функцыю рэцэптараў нейрамедыятараў, што прыводзіць да ненармальнай перадачы сігналаў ад нейрамедыятараў, яшчэ больш пагаршаючы сувязь і апрацоўку інфармацыі паміж нейронамі і, такім чынам, выклікаючы кагнітыўныя парушэнні.
(3) Змены ў міжклеткавай сувязі
1. Анамальная паракрынная сігналізацыя: старэючыя клеткі звязваюцца з навакольнымі клеткамі праз паракрынную сігналізацыю, вылучаючы фактары SASP. Гэтыя фактары могуць уплываць на функцыі і лёс суседніх клетак, што прыводзіць да парушэння міжклеткавай камунікацыйнай сеткі. У тканінах галаўнога мозгу пацыентаў з БА фактары SASP, якія вылучаюцца старэючымі глиальными клеткамі, могуць уплываць на рост, выжыванне і дыферэнцыяцыю нейронаў, а таксама ўплываць на мікраасяроддзе нервовых ствалавых клетак, інгібіруючы іх праліферацыю і дыферэнцыяцыю, тым самым уплываючы на працэсы рэгенерацыі і аднаўлення нерваў.
2. Парушэнне міжклеткавых сувязей: старэючыя клеткі могуць таксама парушыць структуры міжклеткавых злучэнняў, такія як шчыльныя і шчылінныя злучэнні. У гематоэнцефаліческій бар'еры старэнне эндотелиальных клетак прыводзіць да зніжэння экспрэсіі бялкоў цеснага злучэння, павялічваючы пранікальнасць гематоэнцефаліческій бар'ера і дазваляючы шкодным рэчывам лягчэй пранікаць у тканіну мозгу, пагаршаючы нейровоспаление і нейрадэгенерацыю. Шчылінныя злучэнні паміж нейронамі маюць вырашальнае значэнне для перадачы электрычных сігналаў і метабалічнай каардынацыі паміж нейронамі. Фактары, якія выдзяляюцца старэючымі клеткамі, могуць парушаць функцыю шчылінных злучэнняў, уплываючы на сінхранізаваную дзейнасць і перадачу інфармацыі паміж нейронамі.
(4) Уплыў на мікраасяроддзе нервовых ствалавых клетак
1. Інгібіраванне праліферацыі і дыферэнцыяцыі нервовых ствалавых клетак: нервовыя ствалавыя клеткі прысутнічаюць у галаўным мозгу дарослых млекакормячых і валодаюць здольнасцю самаабнаўляцца і дыферэнцавацца ў нейроны, астрацыты і алігадэндрацыты. Фактары SASP, якія вылучаюцца старэючымі клеткамі, могуць змяняць мікраасяроддзе нервовых ствалавых клетак, інгібіруючы іх праліферацыю і дыферэнцыяцыю. Некаторыя цітокіны ў SASP могуць павышаць экспрэсію інгібітараў цыклін-залежнай кіназы, у выніку чаго нервовыя ствалавыя клеткі спыняюцца на пэўных этапах клеткавага цыклу і не могуць праходзіць нармальнае дзяленне і дыферэнцыяцыю. Запаленчыя фактары, якія выдзяляюцца старэючымі клеткамі, таксама могуць уплываць на кірунак дыферэнцыяцыі нейронавых ствалавых клетак, прымушаючы іх больш дыферэнцавацца ў глиальные клеткі, а не ў нейроны, што ўплывае на рэгенерацыю і аднаўленне нервовай сістэмы.
2. Уплыў на міграцыю нервовых ствалавых клетак: міграцыя нервовых ствалавых клетак мае вырашальнае значэнне для іх правільнай лакалізацыі і функцыянальнай актыўнасці ў мозгу. Пэўныя фактары, якія выдзяляюцца старэючымі клеткамі, могуць перашкаджаць міграцыі нервовых ствалавых клетак, не даючы ім міграваць у вобласці, якія патрабуюць аднаўлення. Анамальная экспрэсія хемокінаў можа змяніць кірунак міграцыі нервовых ствалавых клетак, не даючы ім дабрацца да месца пашкоджання для аднаўлення, тым самым пагаршаючы здольнасць нервовай сістэмы да самааднаўлення.
Стратэгіі лячэння хваробы Альцгеймера, накіраваныя на старэючыя клеткі
(1) Сеналітыкі
1. Механізм дзеяння: сеналітыкі - гэта клас злучэнняў, якія могуць выбарачна ліквідаваць старэючыя клеткі. Іх механізмы дзеяння ў першую чаргу ўключаюць індукцыю апоптозу старэючых клетак і інгібіраванне антыапоптычных сігнальных шляхоў старэючых клетак. Дазатиниб і кверцетін ў цяперашні час з'яўляюцца найбольш вывучанымі камбінацыямі сенолитиков. Дазацініб можа інгібіраваць звышактываваныя сігнальныя шляхі кіназы ў старэючых клетках, у той час як кверцэцін узмацняе дзеянне дазацініба. Пры спалучэнні яны могуць выбарачна выклікаць апоптоз у старэючых клетках і паменшыць іх назапашванне ў арганізме.
2. Прагрэс у эксперыментах на жывёл і ў клінічных даследаваннях: у эксперыментах на жывёл лячэнне мышэй мадэлі AD сродкамі для ачысткі састарэлых клетак значна знізіла колькасць састарэлых клетак у галаўным мозгу, знізіла ўзровень нервовага запалення і палепшыла кагнітыўныя функцыі. Даследаванні паказалі, што пасля ўвядзення камбінаванай тэрапіі дазацінібам і кверцэцінам мышам з мадэллю AD колькасць бляшак Aβ у галаўным мозгу паменшылася, пашкоджанне нейронаў паменшылася, а здольнасці да прасторавага навучання і памяці палепшыліся.
Малюнак 3 Клеткавае старэнне як кампанент здаровага старэння і AD.
(2) Мадулятары сакраторнага фенатыпу, звязаныя са старэннем (сенаморфы)
1. Механізм дзеяння: сенаморфы накіраваны на рэгуляванне сакрэцыі фактараў SASP старэючымі клеткамі, памяншаючы іх шкоднае ўздзеянне на навакольныя клеткі. Некаторыя супрацьзапаленчыя прэпараты могуць інгібіраваць экспрэсію і сакрэцыю фактараў запалення ў SASP, палягчаючы нервовае запаленне. Некаторыя маламалекулярныя злучэнні могуць рэгуляваць метабалічныя шляхі састарэлых клетак, змяняючы склад SASP, каб аслабіць яго пашкоджвальнае ўздзеянне на навакольныя клеткі.
2. Патэнцыйныя перспектывы прымянення: Перавага мадулятараў сакраторнага фенатыпу, звязаных са старэннем, заключаецца ў іх здольнасці паляпшаць тканкавае мікраасяроддзе шляхам рэгулявання сакраторнай функцыі старэючых клетак, а не непасрэдна іх ліквідацыі. Гэта можа пазбегнуць некаторых патэнцыйных рызык, звязаных з агентамі ачысткі старэючых клетак, такіх як неспецыфічныя пашкоджанні нармальных клетак. Такім чынам, мадулятары сакраторнага фенатыпу, звязаныя са старэннем, маюць шырокія перспектывы прымянення і могуць стаць новай тэрапеўтычнай стратэгіяй для AD.
Заключэнне
Старэючыя клеткі гуляюць шматгранную ролю ў з'яўленні і прагрэсаванні хваробы Альцгеймера. З дапамогай такіх механізмаў, як індукцыя нейразапалення, садзейнічанне нейрадэгенерацыі, змяненне міжклеткавай сувязі і ўздзеянне на мікраасяроддзе нервовых ствалавых клетак, старэючыя клеткі пагаршаюць паталагічны працэс AD. Тэрапеўтычныя стратэгіі, накіраваныя на старэючыя клеткі, такія як распрацоўка агентаў ачысткі старэючых клетак і мадулятараў сакраторнага фенатыпу, звязаных са старэннем, прапануюць новыя магчымасці для лячэння БА.
Крыніцы
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Старыя тыпы клетак мозгу пры хваробы Альцгеймера: паталагічныя механізмы і тэрапеўтычныя магчымасці [J]. Нейратэрапеўтыка, 2025, 22 (3): e519.DOI: https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Сінгх С, Бхатт Л. К. Нацэльванне на клеткавае старэнне: патэнцыйны тэрапеўтычны падыход да хваробы Альцгеймера [J]. Current Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H і інш. Амілоід Альцгеймера-$eta$ паскарае старэнне клетак і душыць SIRT1 у нервовых ствалавых клетках чалавека [J]. Біямалекулы, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M і інш. Старэнне, запаленне мозгу і алігамерны тау выклікаюць зніжэнне кагнітыўных функцый пры хваробы Альцгеймера: дадзеныя клінічных і даклінічных даследаванняў [J]. Хвароба Альцгеймера і дэменцыя, 2023, 20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z і інш. Клеткавае старэнне мозгу ў мышыных мадэлях хваробы Альцгеймера [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Клеткавае старэнне і ApoE4: іх наступствы для хваробы Альцгеймера [J]. CNS & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics ў мадэлі хваробы Альцгеймера [J]. Інавацыі ў старэнні, 2021,5 (Дадатак_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Амрам С, Ірам Т, Лаздон Э і інш. Старэнне астрацытаў у мышынай мадэлі з хваробай Альцгеймера апасродкавана TGF-$eta$1 і прыводзіць да нейратаксічнасці[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Перэс В. І. Эфекты рапамицина супраць старэння клетак і іх роля ў захворваннях, уключаючы хваробу Альцгеймера [J]. Інавацыі ў старэнне, 2019, 3 (Supplement_1): S370.DOI: 10.1093 / geroni / igz038.1352.
