Oleh Cocer Peptides 
1 bulan yang lalu
SEMUA ARTIKEL DAN MAKLUMAT PRODUK YANG DISEDIAKAN DI LAMAN WEB INI ADALAH SEMATA-MATA UNTUK PENYEDARAN MAKLUMAT DAN TUJUAN PENDIDIKAN.
Produk yang disediakan di laman web ini bertujuan secara eksklusif untuk penyelidikan in vitro. Penyelidikan in vitro (Latin: *dalam kaca*, bermaksud dalam barang kaca) dijalankan di luar badan manusia. Produk ini bukan farmaseutikal, tidak diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat (FDA) AS, dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, merawat atau menyembuhkan sebarang keadaan perubatan, penyakit atau penyakit. Ia dilarang sama sekali oleh undang-undang untuk memperkenalkan produk ini ke dalam badan manusia atau haiwan dalam apa jua bentuk.
Gambaran keseluruhan
Artikel ini meneroka mekanisme di mana sel senescent menyumbang kepada permulaan dan perkembangan penyakit Alzheimer (AD). Penyakit Alzheimer adalah gangguan neurodegeneratif biasa yang memberi kesan kepada orang tua, dicirikan oleh kemerosotan kognitif yang progresif dan defisit tingkah laku. Apabila populasi global semakin meningkat, kejadian AD terus meningkat setiap tahun, mengenakan beban yang besar kepada masyarakat dan keluarga. Walaupun kemajuan ketara telah dibuat dalam penyelidikan AD, etiologi dan patogenesis yang tepat masih tidak jelas. Sebagai salah satu faktor risiko utama untuk AD, penuaan selular telah mendapat perhatian yang semakin meningkat dalam beberapa tahun kebelakangan ini untuk peranannya dalam patogenesis AD. Pengumpulan sel senescent dalam badan berkait rapat dengan permulaan dan perkembangan pelbagai penyakit berkaitan usia. Sel senescent memainkan peranan penting dalam proses patologi AD, dan menjelaskan mekanisme tindakan mereka adalah sangat penting untuk membangunkan rawatan baru untuk AD.
Rajah 1. Protein patogenik penyakit Alzheimer menyumbang kepada penuaan sel otak. (a) Gambaran keseluruhan interaksi antara sel otak senescent dengan plak amiloid dan tau patogenik. (b-e) Pandangan terperinci bagi setiap jenis sel dan ciri berkaitan penuaan yang dilaporkan dalam kesusasteraan: (b) neuron, (c) microglia, (d) sel prekursor oligodendrocyte/oligodendrocyte, (e) astrocyte, dan (f) penghalang darah-otak (BBB) yang menampilkan sel endothelial, pericytes, dan pericytes yang berintegrasi. AD.
Gambaran Keseluruhan Sel Senescent
(1) Definisi dan Ciri-ciri Sel Senescent
Senescence merujuk kepada penangkapan pertumbuhan tidak dapat dipulihkan sel selepas menjalani beberapa bahagian atau terdedah kepada pelbagai faktor tekanan (seperti tekanan oksidatif, kerosakan DNA, pemendekan telomere, dll.). Sel senescent mempamerkan ciri fenotip yang unik, termasuk peningkatan volum sel, meratakan, dan aktiviti β-galactosidase (β-gal) yang tinggi, yang merupakan penanda biologi yang biasa digunakan untuk mengenal pasti sel senescent. Di samping itu, sel senescent mempamerkan pengawalseliaan perencat kinase yang bergantung kepada cyclin (seperti p16INK4a dan p21Cip1), yang menghalang perkembangan kitaran sel, menyebabkan sel terhenti dalam fasa G1 atau fasa G2/M dan dengan itu menghalang pembahagian selanjutnya.
Mekanisme Pembentukan Sel Senescent
1. Tekanan Oksidatif dan Kerosakan DNA: Tekanan oksidatif adalah pencetus utama penuaan selular. Di bawah keadaan fisiologi biasa, pengeluaran dan pembersihan spesies oksigen reaktif (ROS) dalam sel berada dalam keseimbangan dinamik. Walau bagaimanapun, dengan penuaan atau dalam keadaan patologi tertentu, peningkatan pengeluaran ROS membawa kepada kerosakan DNA. Apabila kerosakan DNA terkumpul pada tahap tertentu dan tidak dapat dibaiki dengan berkesan, satu siri laluan isyarat diaktifkan, seperti laluan isyarat p53-p21 dan p16-Rb, mendorong sel memasuki keadaan tua. Dalam tisu otak daripada pesakit penyakit Alzheimer, tahap tekanan oksidatif meningkat dengan ketara, membawa kepada peningkatan kerosakan DNA dalam neuron dan sel glial, yang seterusnya mendorong penuaan selular.
2. Pemendekan telomer: Telomere ialah urutan DNA berulang pada hujung kromosom yang memendekkan secara beransur-ansur dengan pembahagian sel. Apabila telomer memendek ke panjang tertentu, ia mencetuskan isyarat penuaan. Dalam sel stem saraf, pemendekan telomere berkait rapat dengan permulaan penuaan, yang mungkin menjejaskan pembaharuan diri dan kapasiti pembezaan sel stem saraf, dengan itu menjejaskan perkembangan dan fungsi normal sistem saraf.
Mekanisme Tindakan Sel Senescent dalam Penyakit Alzheimer
(1) Induksi Neuroinflammation
1. Peranan Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP): Sel senescence mempamerkan fenotip rembesan unik yang dikenali sebagai senescence-associated secretory phenotype (SASP). SASP terdiri daripada pelbagai sitokin, kemokin, faktor pertumbuhan, dan protease, seperti interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), dan tumor necrosis factor-α (TNF-α). Dalam tisu otak pesakit penyakit Alzheimer, sel glial senescent dan neuron merembeskan sejumlah besar faktor SASP, yang boleh mengaktifkan sel imun di sekeliling dan mencetuskan tindak balas keradangan kronik. IL-6 dan TNF-α menggalakkan pengaktifan mikroglia, menyebabkan mereka beralih daripada keadaan senyap kepada keadaan pro-radang, melepaskan lebih banyak mediator inflamasi dan memburukkan lagi neuroinflammation. Persekitaran keradangan kronik ini merosakkan neuron, menjejaskan fungsi sinaptik, dan membawa kepada disfungsi kognitif.
2. Kesan pada sel glial: Penuaan astrocytes dan mikroglia memainkan peranan penting dalam neuroinflammation AD. Penuaan astrosit merembeskan faktor SASP yang menggalakkan pengagregatan dan pemendapan β-amyloid (Aβ) sambil menghalang pelepasannya. Penuaan mikroglia mengurangkan keupayaan mereka untuk memfagositosis Aβ, menghalang pembersihan plak Aβ yang berkesan di dalam otak. Sebaliknya, mereka melepaskan lebih banyak faktor keradangan, mewujudkan kitaran ganas yang memburukkan keradangan saraf dan neurodegenerasi.
Rajah 2 Penanda penuaan selular meningkat dalam otak tauopati pemodelan tikus hTau AD.
(2) Promosi Neurodegeneration
1. Kerosakan langsung kepada neuron: Beberapa sitokin dan protease yang dirembeskan oleh sel senescent boleh merosakkan neuron secara langsung. Metalloproteinases matriks (MMPs) adalah salah satu komponen rembesan berkaitan penuaan (SASP), yang boleh merendahkan matriks ekstraselular dan protein berkaitan neurotransmitter, mengganggu struktur dan fungsi neuron. ROS yang dihasilkan oleh sel senescent juga boleh menyebabkan kerosakan oksidatif pada neuron, yang membawa kepada apoptosis neuron dan kematian. Dalam tisu otak pesakit AD, penuaan neuron berkait rapat dengan kematian sel, yang mungkin merupakan salah satu faktor utama yang menyumbang kepada disfungsi kognitif.
2. Gangguan dengan Penghantaran Neurotransmitter: Kehadiran sel senescent juga boleh mengganggu sintesis, pembebasan dan penghantaran neurotransmitter. Faktor keradangan boleh menghalang sintesis asetilkolin, neurotransmitter yang penting untuk mengekalkan fungsi kognitif normal. Selain itu, faktor tertentu yang dirembeskan oleh sel senescent boleh menjejaskan ekspresi dan fungsi reseptor neurotransmitter, yang membawa kepada isyarat neurotransmitter yang tidak normal, seterusnya menjejaskan komunikasi dan pemprosesan maklumat antara neuron, dan dengan itu mencetuskan gangguan kognitif.
(3) Perubahan dalam Komunikasi Antara Sel
1. Isyarat Paracrine Abnormal: Sel sesens berkomunikasi dengan sel sekeliling melalui isyarat paracrine dengan merembeskan faktor SASP. Faktor ini boleh menjejaskan fungsi dan nasib sel jiran, yang membawa kepada gangguan rangkaian komunikasi antara sel. Dalam tisu otak pesakit AD, faktor SASP yang dirembeskan oleh sel glial senescent boleh menjejaskan pertumbuhan neuron, kemandirian dan pembezaan, sementara juga mempengaruhi persekitaran mikro sel stem saraf, menghalang percambahan dan pembezaan mereka, dengan itu menjejaskan proses penjanaan semula dan pembaikan saraf.
2.Gangguan sambungan antara sel: Sel sesens juga boleh mengganggu struktur sambungan antara sel, seperti simpang ketat dan simpang jurang. Dalam penghalang darah-otak, penuaan sel endothelial membawa kepada pengurangan ekspresi protein simpang ketat, meningkatkan kebolehtelapan penghalang darah-otak dan membenarkan bahan berbahaya untuk lebih mudah memasuki tisu otak, memburukkan lagi neuroinflammation dan neurodegeneration. Persimpangan jurang antara neuron adalah penting untuk penghantaran isyarat elektrik dan koordinasi metabolik antara neuron. Faktor yang dirembeskan oleh sel senescent boleh mengganggu fungsi gap junction, menjejaskan aktiviti disegerakkan dan penghantaran maklumat antara neuron.
(4) Kesan ke atas persekitaran mikro sel stem saraf
1. Perencatan percambahan dan pembezaan sel stem saraf: Sel stem saraf terdapat dalam otak mamalia dewasa dan mempunyai keupayaan untuk memperbaharui diri dan membezakan kepada neuron, astrocytes dan oligodendrocytes. Faktor SASP yang dirembeskan oleh sel senescent boleh mengubah persekitaran mikro sel stem saraf, menghalang percambahan dan pembezaan mereka. Sesetengah sitokin dalam SASP boleh mengimbangi ekspresi perencat kinase yang bergantung kepada cyclin, menyebabkan sel stem saraf ditangkap pada peringkat tertentu kitaran sel dan tidak dapat menjalani pembahagian dan pembezaan normal. Faktor keradangan yang dirembeskan oleh sel senescent juga boleh mempengaruhi arah pembezaan sel stem neural, menyebabkan mereka membezakan lebih banyak kepada sel glial dan bukannya neuron, dengan itu menjejaskan penjanaan semula dan pembaikan saraf.
2. Kesan pada penghijrahan sel stem saraf: Penghijrahan sel stem saraf adalah penting untuk penyetempatan yang betul dan aktiviti berfungsi dalam otak. Faktor tertentu yang dirembeskan oleh sel senescent mungkin mengganggu penghijrahan sel stem saraf, menghalangnya daripada berhijrah ke kawasan yang memerlukan pembaikan. Ekspresi kemokin yang tidak normal boleh mengubah arah migrasi sel stem saraf, menghalangnya daripada sampai ke tapak kecederaan untuk dibaiki, sekali gus menjejaskan kapasiti pembaikan diri sistem saraf.
Strategi rawatan penyakit Alzheimer menyasarkan sel senescent
(1) Senolitik
1. Mekanisme tindakan: Senolitik ialah kelas sebatian yang boleh menghapuskan sel tua secara selektif. Mekanisme tindakan mereka terutamanya termasuk mendorong apoptosis sel senescent dan menghalang laluan isyarat anti-apoptosis sel senescent. Dasatinib dan quercetin kini merupakan gabungan senolitik yang paling banyak dikaji. Dasatinib boleh menghalang laluan isyarat kinase yang terlalu aktif dalam sel senescent, manakala quercetin meningkatkan kesan dasatinib. Apabila digunakan dalam kombinasi, ia secara selektif boleh mendorong apoptosis dalam sel senescent dan mengurangkan pengumpulannya di dalam badan.
2. Kemajuan dalam eksperimen haiwan dan kajian klinikal: Dalam eksperimen haiwan, rawatan tikus model AD dengan agen pembersihan sel senescent dengan ketara mengurangkan bilangan sel senescent dalam otak, menurunkan tahap neuroinflammation dan meningkatkan fungsi kognitif. Kajian mendapati bahawa selepas mentadbir terapi gabungan dasatinib dan quercetin kepada tikus model AD, jumlah plak Aβ di otak berkurangan, kerosakan neuron berkurangan, dan kebolehan pembelajaran ruang dan ingatan bertambah baik.
Rajah 3 Penuaan selular sebagai komponen penuaan yang sihat dan AD.
(2) Modulator fenotip rembesan yang berkaitan dengan penuaan (Senomorphics)
1. Mekanisme tindakan: Senomorphics bertujuan untuk mengawal rembesan faktor SASP oleh sel senescent, mengurangkan kesan berbahayanya pada sel sekeliling. Sesetengah ubat anti-radang boleh menghalang ekspresi dan rembesan faktor keradangan dalam SASP, mengurangkan keradangan saraf. Sesetengah sebatian molekul kecil boleh mengawal selia laluan metabolik sel senescent, mengubah komposisi SASP untuk melemahkan kesan merosakkannya pada sel sekeliling.
2.Prospek Aplikasi Potensi: Kelebihan modulator fenotip rembesan berkaitan penuaan terletak pada keupayaan mereka untuk memperbaiki persekitaran mikro tisu dengan mengawal selia fungsi rembesan sel tua dan bukannya menghapuskannya secara langsung. Ini boleh mengelakkan beberapa potensi risiko yang berkaitan dengan agen pembersihan sel senescent, seperti kerosakan tidak spesifik pada sel normal. Oleh itu, modulator fenotip rembesan yang berkaitan dengan penuaan memegang prospek aplikasi yang luas dan mungkin muncul sebagai strategi terapeutik baharu untuk AD.
Kesimpulan
Sel senescent memainkan peranan yang pelbagai dalam permulaan dan perkembangan penyakit Alzheimer. Melalui mekanisme seperti mendorong neuroinflammation, menggalakkan neurodegeneration, mengubah komunikasi antara sel, dan mempengaruhi persekitaran mikro sel stem saraf, sel senescent memburukkan lagi proses patologi AD. Strategi terapeutik yang menyasarkan sel senescent, seperti pembangunan agen pembersihan sel senescent dan modulator fenotip rembesan yang berkaitan dengan senescence, menawarkan pilihan baharu untuk rawatan AD.
Sumber
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Jenis sel otak senescent dalam penyakit Alzheimer: Mekanisme patologi dan peluang terapeutik[J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Menyasarkan Senescence Selular: Pendekatan Terapeutik Berpotensi untuk Penyakit Alzheimer[J]. Farmakologi Molekul Semasa, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Amyloid Alzheimer-$eta$ Mempercepatkan Penuaan Sel dan Menekan SIRT1 dalam Sel Stem Neural Manusia[J]. Biomolekul, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Senescence, keradangan otak, dan tau oligomerik memacu penurunan kognitif dalam penyakit Alzheimer: Bukti daripada kajian klinikal dan praklinikal[J]. Alzheimer & Dementia, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Penuaan selular otak dalam model tetikus penyakit Alzheimer [J]. Gerosains, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Senescence Selular dan ApoE4: Kesannya dalam Penyakit Alzheimer[J]. Cns & Neurological Disorders-Sasaran Dadah, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics dalam Model Penyakit Alzheimer[J]. Inovasi dalam Penuaan, 2021,5(Suplemen_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. Penuaan astrocyte dalam model tetikus penyakit Alzheimer dimediasi oleh TGF-$eta$1 dan mengakibatkan neurotoksisiti[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Kesan anti-sel senescent rapamycin dan peranannya dalam penyakit, termasuk alzheimer [J]. Inovasi dalam Penuaan, 2019,3(Suplemen_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
