Miturut Cocer Peptides 
1 wulan kepungkur
KABEH ARTIKEL LAN INFORMASI PRODUK sing disedhiyakake ing situs web iki mung kanggo panyebaran informasi lan tujuan pendidikan.
Produk sing kasedhiya ing situs web iki khusus kanggo riset in vitro. Riset in vitro (Latin: *ing kaca*, tegesé ing barang kaca) ditindakake ing njaba awak manungsa. Produk kasebut dudu obat-obatan, durung disetujoni dening Administrasi Pangan lan Narkoba AS (FDA), lan ora kena digunakake kanggo nyegah, nambani, utawa ngobati penyakit, penyakit, utawa penyakit apa wae. Dilarang banget dening hukum kanggo ngenalake produk kasebut menyang awak manungsa utawa kewan ing wangun apa wae.
Ringkesan
Artikel iki nylidiki mekanisme sing nyumbang sel senescent kanggo wiwitan lan kemajuan penyakit Alzheimer (AD). Penyakit Alzheimer minangka kelainan neurodegeneratif umum sing mengaruhi wong tuwa, sing ditondoi dening gangguan kognitif sing progresif lan defisit prilaku. Nalika umur populasi global, kedadeyan AD terus mundhak saben taun, nyebabake beban sing signifikan kanggo masyarakat lan kulawarga. Sanajan kemajuan sing signifikan wis ditindakake ing riset AD, etiologi lan patogenesis sing tepat tetep ora jelas. Minangka salah sawijining faktor risiko utama kanggo AD, senescence seluler wis nambah perhatian ing taun-taun pungkasan amarga perane ing patogenesis AD. Akumulasi sel senescent ing awak rapet karo wiwitan lan kemajuan macem-macem penyakit sing ana gandhengane karo umur. Sel senescent nduweni peran penting ing proses patologis AD, lan njlentrehake mekanisme tumindake penting banget kanggo ngembangake perawatan anyar kanggo AD.
Gambar 1. Protein patogen penyakit Alzheimer nyumbang kanggo penuaan sel otak. (a) Ringkesan interaksi antarane sel otak senescent karo plak amyloid lan tau patogen. (b-e) Tampilan rinci saben jinis sel lan fitur sing gegandhengan karo senescence sing dilapurake ing literatur: (b) neuron, (c) microglia, (d) sel prekursor oligodendrocyte / oligodendrocyte, (e) astrocyte, lan (f) barrier otak getih (BBB) sing nampilake sel endothelial, pericompromised BBB, lan sel endothelial, pericompromised. AD.
Ringkesan Sel Senescent
(1) Dhéfinisi lan Karakteristik Sel Senescent
Senescence nuduhake penahanan pertumbuhan sel sing ora bisa dibatalake sawise ngalami sawetara divisi utawa kena pengaruh macem-macem faktor stres (kayata stres oksidatif, karusakan DNA, telomere shortening, lan liya-liyane). Sel senescent nuduhake karakteristik fenotipik sing unik, kalebu volume sel sing tambah, flattening, lan aktivitas β-galactosidase (β-gal) sing dhuwur, sing minangka penanda biologi sing umum digunakake kanggo ngenali sel senescent. Kajaba iku, sel senescent nuduhake upregulasi inhibitor kinase sing gumantung karo cyclin (kayata p16INK4a lan p21Cip1), sing nyegah perkembangan siklus sel, nyebabake sel ditahan ing fase G1 utawa fase G2/M lan kanthi mangkono nyegah divisi luwih lanjut.
Mekanisme Pembentukan Sel Senescent
1. Stres Oksidatif lan Kerusakan DNA: Tekanan oksidatif minangka inducer kunci penuaan sel. Ing kahanan fisiologis normal, produksi lan ngresiki spesies oksigen reaktif (ROS) ing sel ana ing keseimbangan dinamis. Nanging, kanthi tuwa utawa ing kahanan patologis tartamtu, tambah produksi ROS nyebabake karusakan DNA. Nalika karusakan DNA nglumpukake nganti tingkat tartamtu lan ora bisa didandani kanthi efektif, sawetara jalur sinyal diaktifake, kayata jalur sinyal p53-p21 lan p16-Rb, sing nyebabake sel-sel mlebu ing status senescent. Ing jaringan otak saka pasien penyakit Alzheimer, tingkat stres oksidatif mundhak kanthi signifikan, nyebabake karusakan DNA ing neuron lan sel glial, sing uga nyebabake penuaan sel.
2. Telomere shortening: Telomeres minangka urutan DNA sing bola-bali ing ujung kromosom sing mboko sithik nyepetake kanthi divisi sel. Nalika telomeres nyepetake nganti dawa tartamtu, padha micu sinyal senescence. Ing sel stem saraf, shortening telomere ana hubungane karo wiwitan senescence, sing bisa ngrusak kapasitas pembaharuan lan diferensiasi sel induk saraf, saéngga mengaruhi perkembangan normal lan fungsi sistem saraf.
Mekanisme Tumindak Sel Senescent ing Penyakit Alzheimer
(1) Induksi Neuroinflammation
1. Peran saka Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP): Sel-sel senescent nampilake phenotype secretory unik sing dikenal minangka senescence-associated secretory phenotype (SASP). SASP ngemot macem-macem sitokin, kemokin, faktor pertumbuhan, lan protease, kayata interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), lan tumor necrosis factor-α (TNF-α). Ing jaringan otak pasien penyakit Alzheimer, sel glial senescent lan neuron ngasilake akeh faktor SASP, sing bisa ngaktifake sel kekebalan ing saubengé lan micu respon inflamasi kronis. IL-6 lan TNF-α ningkataké aktivasi microglia, nyebabake transisi saka negara sing tenang menyang negara pro-inflamasi, ngeculake mediator inflamasi sing luwih akeh lan nambah neuroinflammation. Lingkungan inflamasi kronis iki ngrusak neuron, ngrusak fungsi sinaptik, lan nyebabake disfungsi kognitif.
2. Efek ing sel glial: Penuaan astrosit lan mikroglia nduweni peran kunci ing neuroinflammation AD. Astrosit sing tuwa ngetokake faktor SASP sing ningkatake agregasi lan deposisi β-amyloid (Aβ) nalika nyegah reresik. Penuaan microglia nyuda kemampuan kanggo fagositosis Aβ, nyegah reresik efektif plak Aβ ing otak. Nanging, dheweke ngeculake faktor inflamasi sing luwih akeh, nggawe siklus ganas sing nambah neuroinflammation lan neurodegeneration.
Figure 2 Marker saka senescence seluler tambah ing otak hTau tikus modeling tauopathy AD.
(2) Promosi Neurodegenerasi
1. Karusakan langsung ing neuron: Sawetara sitokin lan protease sing disekresi dening sel senescent bisa langsung ngrusak neuron. Matrix metalloproteinase (MMPs) minangka salah sawijining komponen saka senescence-associated secretome (SASP), sing bisa ngrusak matriks ekstraselular lan protein sing ana hubungane karo neurotransmitter, ngganggu struktur lan fungsi neuron. ROS sing diprodhuksi dening sel senescent uga bisa nyebabake karusakan oksidatif ing neuron, nyebabake apoptosis neuron lan pati. Ing jaringan otak pasien AD, senescence neuronal ana hubungane karo pati sel, sing bisa dadi salah sawijining faktor kunci sing nyebabake disfungsi kognitif.
2. Gangguan karo Transmisi Neurotransmitter: Anane sel senescent uga bisa ngganggu sintesis, release, lan transmisi neurotransmitter. Faktor inflamasi bisa nyandhet sintesis asetilkolin, neurotransmitter sing penting kanggo njaga fungsi kognitif normal. Kajaba iku, faktor tartamtu sing disekresi dening sel senescent bisa mengaruhi ekspresi lan fungsi reseptor neurotransmitter, nyebabake sinyal neurotransmitter sing ora normal, luwih ngganggu komunikasi lan pangolahan informasi antarane neuron, lan kanthi mangkono nyebabake gangguan kognitif.
(3) Owah-owahan ing Komunikasi Antarsel
1. Sinyal Paracrine Abnormal: Sel senescent komunikasi karo sel ing saubengé liwat sinyal paracrine kanthi ngetokake faktor SASP. Faktor kasebut bisa mengaruhi fungsi lan nasib sel tetanggan, sing nyebabake gangguan jaringan komunikasi antarsel. Ing jaringan otak pasien AD, faktor SASP sing disekresi dening sel glial senescent bisa mengaruhi pertumbuhan neuron, kaslametan, lan diferensiasi, uga mengaruhi lingkungan mikro sel stem saraf, nyegah proliferasi lan diferensiasi, saéngga mengaruhi proses regenerasi saraf lan ndandani.
2.Gangguan sambungan antarsel: Sèl senèn uga bisa ngganggu struktur sambungan antarsel, kayata persimpangan sing nyenyet lan gap junction. Ing alangan getih-otak, senescence saka sel endothelial ndadékaké kanggo suda expression saka protèin persimpangan nyenyet, nambah permeabilitas saka alangi getih-otak lan ngidini zat mbebayani kanggo luwih gampang mlebu ing jaringan otak, exacerbating neuroinflammation lan neurodegeneration. Persimpangan gap antarane neuron penting kanggo transmisi sinyal listrik lan koordinasi metabolisme antarane neuron. Faktor sing disekresi dening sel senescent bisa ngganggu fungsi gap junctions, mengaruhi aktivitas sing disinkronake lan transmisi informasi antarane neuron.
(4) Efek ing lingkungan mikro sel induk saraf
1. Inhibisi proliferasi lan diferensiasi sel induk saraf: Sel stem saraf ana ing otak mamalia diwasa lan nduweni kemampuan kanggo nganyari maneh lan mbedakake dadi neuron, astrocytes, lan oligodendrocytes. Faktor SASP sing disekresi dening sel senescent bisa ngowahi lingkungan mikro sel induk saraf, nyegah proliferasi lan diferensiasi. Sawetara sitokin ing SASP bisa ngunggahake ekspresi inhibitor kinase sing gumantung karo cyclin, nyebabake sel induk saraf ditahan ing tahap tartamtu saka siklus sel lan ora bisa ngalami divisi lan diferensiasi normal. Faktor inflamasi sing disekresi dening sel senescent uga bisa mengaruhi arah diferensiasi sel induk saraf, nyebabake dheweke mbedakake luwih akeh dadi sel glial tinimbang neuron, saengga mengaruhi regenerasi lan perbaikan saraf.
2. Dampak ing migrasi sel induk saraf: Migrasi sel induk saraf penting kanggo lokalisasi sing tepat lan aktivitas fungsional ing otak. Faktor tartamtu sing disekresi dening sel senescent bisa ngganggu migrasi sel induk saraf, nyegah saka migrasi menyang wilayah sing mbutuhake perbaikan. Ekspresi kemokin sing ora normal bisa ngowahi arah migrasi sel induk saraf, nyegah saka tekan situs cedera kanggo didandani, saéngga ngrusak kapasitas ndandani sistem saraf.
Strategi perawatan penyakit Alzheimer nargetake sel senescent
(1) Senolitik
1. Mekanisme tumindak: Senolytics minangka kelas senyawa sing bisa ngilangi sel senescent kanthi selektif. Mekanisme tumindak utamane kalebu ngindhuksi apoptosis sel senescent lan nyandhet jalur sinyal anti-apoptosis sel senescent. Dasatinib lan quercetin saiki minangka kombinasi senolitik sing paling diteliti. Dasatinib bisa nyandhet jalur sinyal kinase sing overactivated ing sel senescent, nalika quercetin nambah efek saka dasatinib. Nalika digunakake ing kombinasi, padha bisa selektif ngindhuksi apoptosis ing sel senescent lan nyuda akumulasi ing awak.
2.Kemajuan ing eksperimen kewan lan studi klinis: Ing eksperimen kewan, perawatan tikus model AD kanthi agen reresik sel senescent sacara signifikan nyuda jumlah sel senescent ing otak, nyuda tingkat neuroinflammation, lan ningkatake fungsi kognitif. Pasinaon nemokake yen sawise ngatur terapi kombinasi dasatinib lan quercetin marang tikus model AD, jumlah plak Aβ ing otak mudhun, karusakan neuronal suda, lan kemampuan sinau spasial lan memori saya apik.
Gambar 3 Senescence seluler minangka komponen penuaan sehat lan AD.
(2) Modulator fenotipe sekretori sing gegandhengan karo penuaan (Senomorphics)
1. Mekanisme tumindak: Senomorphics ngarahake kanggo ngatur sekresi faktor SASP dening sel senescent, ngurangi efek mbebayani ing sel lingkungan. Sawetara obat anti-inflamasi bisa nyandhet ekspresi lan sekresi faktor inflamasi ing SASP, nyuda neuroinflammation. Sawetara senyawa molekul cilik bisa ngatur jalur metabolisme sel senescent, ngowahi komposisi SASP kanggo ngrusak efek ngrusak ing sel sekitar.
2.Prospek Aplikasi Potensial: Kauntungan saka modulator fenotipe secretory sing gegandhengan karo senescence dumunung ing kemampuan kanggo nambah lingkungan mikro jaringan kanthi ngatur fungsi secretory sel senescent tinimbang langsung ngilangi. Iki bisa ngindhari sawetara risiko potensial sing ana gandhengane karo agen reresik sel senescent, kayata karusakan non-spesifik ing sel normal. Mulane, modulator fenotipe secretory sing gegandhengan karo senescence nduweni prospek aplikasi sing wiyar lan bisa uga muncul minangka strategi terapi anyar kanggo AD.
Kesimpulan
Sel senescent nduweni peran multifaset ing wiwitan lan kemajuan penyakit Alzheimer. Liwat mekanisme kayata nyebabake neuroinflammation, mromosikake neurodegeneration, ngowahi komunikasi antarsel, lan mengaruhi lingkungan mikro sel stem saraf, sel senescent nambah proses patologis AD. Strategi terapeutik sing nargetake sel senescent, kayata pangembangan agen reresik sel senescent lan modulator fenotipe secretory senescence, nawakake pilihan anyar kanggo perawatan AD.
Sumber
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Tipe sel otak senescent ing penyakit Alzheimer: Mekanisme patologis lan kesempatan terapeutik [J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Targeting Cellular Senescence: A Potential Therapeutic approach for Alzheimer's Disease [J]. Farmakologi Molekuler Saiki, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Amyloid Alzheimer-$eta$ Nyepetake Senescence Sel lan Nyandhet SIRT1 ing Sel Induk Neural Manungsa [J]. Biomolekul, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Senescence, inflamasi otak, lan tau oligomerik nyebabake penurunan kognitif ing penyakit Alzheimer: Bukti saka studi klinis lan praklinis [J]. Alzheimer & Demensia, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Senescence seluler otak ing model tikus penyakit Alzheimer [J]. Geroscience, 2022,44 (2): 1157-1168.DOI: 10.1007 / s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Senescence Cellular lan ApoE4: Repercussions ing Penyakit Alzheimer [J]. Cns & Neurological Disorders-Target Narkoba, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics ing Model Penyakit Alzheimer [J]. Inovasi ing Tuwa, 2021,5(Suplemen_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. Senescence astrocyte ing model tikus penyakit Alzheimer ditengahi dening TGF-$eta$1 lan nyebabake neurotoxicity [J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez VI. Efek senescent anti-sel saka rapamycin lan perane ing penyakit, kalebu Alzheimer [J]. Inovasi ing Tuwa, 2019,3(Suplemen_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
