Deur Cocer Peptides 
1 maand gelede
ALLE ARTIKELS EN PRODUKINLIGTING WAT OP HIERDIE WEBWERF VERSKAF IS, IS UITSLUITEND VIR INLIGTINGVERSPREIDING EN OPVOEDKUNDIGE DOELEINDES.
Die produkte wat op hierdie webwerf verskaf word, is uitsluitlik bedoel vir in vitro navorsing. In vitro-navorsing (Latyns: *in glas*, wat in glasware beteken) word buite die menslike liggaam uitgevoer. Hierdie produkte is nie farmaseutiese produkte nie, is nie deur die Amerikaanse voedsel- en dwelmadministrasie (FDA) goedgekeur nie en moet nie gebruik word om enige mediese toestand, siekte of kwaal te voorkom, te behandel of te genees nie. Dit is streng verbied deur die wet om hierdie produkte in die menslike of dierlike liggaam in enige vorm in te voer.
Op die gebied van lewenswetenskappe was veroudering nog altyd 'n belangrike navorsingsonderwerp. Namate navorsing oor die meganismes van veroudering steeds verdiep, het die rol van nikotinamied-adenien-dinukleotied (NAD+) in die anti-verouderingsproses toenemende aandag getrek. As 'n koënsiem wat betrokke is by talle sleutelfisiologiese prosesse binne selle, is gevind dat NAD+ nou gekoppel is aan die verouderingsproses.
Figuur 1 Biologiese funksies van NAD. NAD reguleer energiebalans, stresreaksie en sellulêre homeostase deur sirtuine, PARPs en verskeie redoksensieme.
Oorsig van die fisiologiese funksies van NAD+
NAD+ is 'n koënsiem wat wyd in selle voorkom, wat aan verskeie sleutelfisiologiese prosesse deelneem. Dit bestaan hoofsaaklik in twee vorme binne selle: die geoksideerde vorm (NAD+) en die gereduseerde vorm (NADH), wat interkonverteer. Hierdie dinamiese balans is noodsaaklik vir die handhawing van normale sellulêre metabolisme en funksie.
1. Energiemetabolisme: NAD+ speel 'n sentrale rol in sellulêre respirasie. In energiemetabolismebane soos glikolise, die trikarboksielsuursiklus en oksidatiewe fosforilering, tree NAD+ op as 'n elektronaannemer, wat elektrone ontvang wat vrygestel word tydens die oksidasie van metaboliese substrate om NADH te vorm. Vervolgens dra NADH elektrone oor na die mitochondriale respiratoriese ketting, waar oksidatiewe fosforilering adenosientrifosfaat (ATP) genereer, wat energie vir die sel verskaf. Hierdie proses verseker dat selle voortdurend genoeg energie kan verkry om hul normale fisiologiese aktiwiteite, soos selgroei, deling en herstel, te handhaaf.
Tydens glikolise dra 3-fosfogliseraat waterstofatome oor na NAD+ onder die werking van 3-fosfogliseraatdehidrogenase, wat NADH en 1,3-difosfogliseraat genereer. Vervolgens dra NADH elektrone oor na suurstof via die respiratoriese ketting in die mitochondria, wat uiteindelik water produseer en ATP-sintese koppel. Dit dui daarop dat NAD+ 'n onontbeerlike komponent van sellulêre energiemetabolisme is, en veranderinge in die konsentrasie daarvan beïnvloed die doeltreffendheid van energieproduksie direk.
2. DNA herstel: NAD+ is 'n substraat vir die poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) familie. Nadat PARP beskadigde DNA-plekke herken en daaraan bind, gebruik dit NAD+ as 'n substraat om ADP-ribosegroepe na homself of ander proteïene oor te dra, wat poli(ADP-ribose) (PAR) kettings vorm. Hierdie PAR-kettings kan 'n reeks proteïene wat by DNA-herstel betrokke is, werf en aktiveer, soos DNA-ligase en DNA-polimerase, en sodoende die DNA-herstelproses begin. Wanneer selle blootgestel word aan DNA-skade wat veroorsaak word deur faktore soos ultravioletstraling of chemikalieë, reageer die PARP-NAD+-stelsel vinnig om beskadigde DNA te herstel en genomiese stabiliteit te handhaaf. As NAD+-vlakke onvoldoende is, word PARP-aktiwiteit geïnhibeer, wat lei tot verminderde DNA-herstelvermoë, verhoogde genomiese onstabiliteit en versnelde sellulêre veroudering en siekte-aanvang.
3. Post-translasionele modifikasie van proteïene: NAD+ neem ook deel aan die katalitiese reaksies van sirtuin familie proteïene. Sirtuins is 'n klas NAD+-afhanklike deasetylases wat asetielmodifikasies van lisienreste op proteïene kan verwyder. Hierdie deasetileringsmodifikasie reguleer die aktiwiteit, stabiliteit en subsellulêre lokalisering van talle proteïene, en beïnvloed sodoende sellulêre metabolisme, stresreaksies, veroudering en ander fisiologiese prosesse. Byvoorbeeld, SIRT1 kan die aktiwiteit van transkripsiefaktore soos p53 en FOXO reguleer deur deasetileringsmodifikasie, en sodoende selsiklus, apoptose en antioksidantstresprosesse beïnvloed. Wanneer selle onder stres verkeer, deasetileer SIRT1 p53 deur NAD+ te verbruik, waardeur p53 se transkripsie-aktiwiteit inhibeer, die voorkoms van apoptose verminder en sellulêre oorlewingskapasiteit verbeter word.
Veranderinge in NAD+-vlakke tydens veroudering
Studies het getoon dat met ouderdom, NAD + vlakke geleidelik afneem in verskeie weefsels en selle van die liggaam. Hierdie afname is waargeneem in verskeie spesies, insluitend soogdiere, nematodes en vrugtevlieë, wat daarop dui dat verlaagde NAD+ vlakke 'n bewaarde verskynsel in die verouderingsproses kan wees.
1. Weefselspesifieke veranderinge: Die omvang en meganismes van NAD+ vlak afname met ouderdom kan oor verskillende weefsels verskil. In skeletspiere gaan veroudering gepaard met 'n afname in die aktiwiteit van sleutelensieme in die NAD+ biosintetiese pad, wat lei tot verminderde NAD+ sintese. Die uitdrukking en aktiwiteit van NAD+ verbruikende ensieme soos CD38 neem toe, versnel NAD+ degradasie en lei uiteindelik tot 'n beduidende afname in NAD+ vlakke in skeletspier. In die lewer, bykomend tot die voorgenoemde veranderinge in sintese en afbraak weë, kan veroudering ook NAD+ vervoerprosesse beïnvloed, wat lei tot 'n wanbalans in intrasellulêre NAD+ verspreiding en die effektiewe konsentrasie daarvan verder verminder.
2. Assosiasie met ouderdomsverwante siektes: Verlaagde NAD+ vlakke is nou geassosieer met die aanvang en vordering van verskeie ouderdomsverwante siektes. In kardiovaskulêre siektes lei die afname in miokardiale sel NAD+ vlakke wat veroorsaak word deur veroudering tot energiemetabolisme versteurings, verhoogde oksidatiewe stres, en miokardiale sel apoptose, waardeur kardiale disfunksie vererger. In neurodegeneratiewe siektes soos Alzheimer se siekte en Parkinson se siekte, beïnvloed die vermindering in neuronale NAD+ vlakke DNA herstel en proteïen homeostase, wat die samevoeging van neurotoksiese proteïene en neuronale dood bevorder. Metaboliese siektes soos diabetes word ook geassosieer met verlaagde NAD+-vlakke, aangesien NAD+-tekort insulienafskeiding en insuliensensitiwiteit benadeel, wat lei tot abnormale bloedglukoseregulering.
Meganismes waardeur verlaagde NAD+-vlakke veroudering bevorder
1. **Energiemetabolismeafwykings**: NAD+ speel 'n sleutelrol in sellulêre energiemetabolisme. Namate ouderdom toeneem, lei verminderde NAD+-vlakke tot verswakte energiemetabolismebane en verminderde ATP-produksie. Dit beïnvloed nie net normale sellulêre fisiologiese funksies nie, maar veroorsaak ook 'n reeks kompenserende reaksies, soos oormatige mitochondriale proliferasie en funksionele abnormaliteite. Mitochondria is die sellulêre kragstasies; wanneer NAD+ onvoldoende is, word mitochondriale respiratoriese kettingfunksie benadeel, wat lei tot verhoogde produksie van reaktiewe suurstofspesies (ROS) tydens elektronvervoer. Oormatige ROS kan mitochondriale DNA, proteïene en lipiede aanval, wat mitochondriale struktuur en funksie verder ontwrig, wat 'n bose kringloop skep wat sellulêre veroudering versnel.
Figuur 2 Voorgestelde meganismes van hoe veroudering NAD-metabolisme beïnvloed. Veroudering ontwrig die balans tussen NAD-sintese en degradasie, wat lei tot verlaagde NAD-vlakke in verskeie weefsels.
2. Opeenhoping van DNA-skade: As 'n substraat vir PARP verswak verlaagde NAD+-vlakke DNA-herstelvermoë. Wanneer DNA-skade nie betyds effektief herstel kan word nie, lei dit tot genomiese onstabiliteit, wat 'n groot aantal mutasies en chromosomale abnormaliteite ophoop. Hierdie genetiese skade meng in met normale sellulêre fisiologiese funksies, wat selproliferasie, differensiasie en apoptose beïnvloed, en sodoende sellulêre veroudering bevorder. DNA-skade aktiveer ook verouderingsverwante seinpaaie binne selle, soos die p53-p21- en p16INK4a-Rb-bane, wat die voorkoms van sellulêre veroudering verder veroorsaak.
3. Disregulering van veroudering-verwante seinweë: NAD+-afhanklike sirtuin-familie proteïene speel 'n deurslaggewende rol in die regulering van veroudering-verwante seinweë. Soos NAD+ vlakke daal, word sirtuin-aktiwiteit geïnhibeer, wat lei tot verminderde deasetileringsmodifikasies van stroomaf teikenproteïene. Verminderde SIRT1-aktiwiteit lei daartoe dat p53 in 'n hoogs geasetyleerde toestand is, wat p53 se transkripsie-aktiwiteit verhoog, wat lei tot selsiklus-stilstand en apoptose; gelyktydig beïnvloed verswakte deasetilering van die FOXO-transkripsiefaktor deur SIRT1 die sel se antioksidantstresweerstand en metaboliese regulering. Boonop beïnvloed veranderinge in die aktiwiteit van ander sirtuin-familielede soos SIRT3 en SIRT6 ook mitochondriale funksie, genomiese stabiliteit en inflammatoriese response, wat gesamentlik die vordering van sellulêre senesensie aandryf.
Anti-verouderingstrategieë om NAD+-vlakke te verhoog
Gegewe die noue verband tussen verminderde NAD+-vlakke en veroudering, het strategieë om veroudering te vertraag deur NAD+-vlakke te verhoog, 'n navorsingsbrandpunt geword.
1. Aanvulling van NAD+ voorlopers: Aanvulling van NAD+ voorlopers is 'n algemene metode om NAD+ vlakke te verhoog. Algemene NAD+ voorlopers sluit in nikotinamied (NAM), nikotinamied mononukleotied (NMN) en nikotinamied ribosied (NR). Hierdie voorlopers kan omgeskakel word in NAD+ deur spesifieke metaboliese weë binne selle, waardeur die vlakke daarvan verhoog word.
Nikotinamied (NAM): NAM is 'n vorm van vitamien B3 wat in nikotinamiedmononukleotied (NMN) omgeskakel kan word deur die werking van nikotinamiedfosforibosieltransferase (NAMPT), wat dan gebruik word om NAD+ te sintetiseer. Hoë dosis NAM-aanvulling kan terugvoer NAMPT-aktiwiteit inhibeer, wat die vermoë daarvan om NAD+-vlakke te verhoog, beperk. Langtermyn hoë dosis gebruik van NAM kan newe-effekte soos velspoeling veroorsaak, maar teen gepaste dosisse kan NAM intrasellulêre NAD+-vlakke effektief verhoog, energiemetabolisme verbeter en DNA-herstelfunksies verbeter.
Nikotinamiedmononukleotied (NMN): NMN is 'n direkte voorloper in die NAD+ biosintetiese pad. Studies het getoon dat orale NMN vinnig geabsorbeer en in NAD+ omgeskakel word, wat die NAD+-vlakke in verskeie weefsels effektief verhoog. In diere-eksperimente het NMN-aanvulling aansienlike verbeterings in ouderdomverwante metaboliese versteurings, kardiovaskulêre disfunksie en neurodegeneratiewe siektes getoon. Byvoorbeeld, in bejaarde muise het NMN-aanvulling die bewegingsvermoë verbeter, insuliensensitiwiteit verbeter, ouderdomverwante patologiese veranderinge in die hart verlig en kognitiewe funksie verbeter. Daarbenewens is getoon dat NMN mitochondriale biogenese bevorder, mitochondriale funksie verbeter en oksidatiewe stres-geïnduseerde skade verminder.
Nikotinamied ribosied (NR): NR is nog 'n effektiewe NAD+ voorloper wat in NMN omgeskakel kan word deur fosforilering deur nikotinamied ribosied kinase (NRK), wat dan gebruik word om NAD+ te sintetiseer. Soortgelyk aan NMN, kan aanvulling met NR intrasellulêre NAD+-vlakke verhoog, metaboliese funksie verbeter en veroudering vertraag. In bejaarde muise kan NR-aanvulling metaboliese en stresreaksieweë herbou, die chromatienbindingskapasiteit van die sirkadiese klokgeen BMAL1 verbeter, mitochondriale respiratoriese ritmes en sirkadiese aktiwiteit herstel, en die fisiologiese toestand van bejaarde muise gedeeltelik herstel na dié van jonger muise.
Figuur 3 Model wat die NAD+-reddingsweg en nikotinamiedribosied (NR)-omskakeling na NAD+ uitbeeld.
2. Regulering van NAD+ metaboliese ensieme:
Aktivering van NAD+ sintase: NAMPT is die tempo-beperkende ensiem in die NAD+ biosintetiese pad, en verhoogde aktiwiteit kan NAD+ sintese bevorder. Daar is gevind dat sommige natuurlike verbindings, soos resveratrol en apigenien, NAMPT aktiveer en sodoende NAD+ produksie verhoog. Resveratrol is 'n polifenoliese verbinding wat in druifdoppe, rooiwyn en ander plante voorkom. Dit kan NAMPT-uitdrukking indirek opreguleer deur die SIRT1-PGC-1α seinweg te aktiveer, en sodoende NAD+ vlakke te verhoog. Resveratrol-behandeling verbeter energiemetabolisme, verminder oksidatiewe stresskade en verleng lewensduur in bejaarde muise.
Inhibering van NAD+-verbruikende ensieme: CD38 is 'n belangrike NAD+-verbruikende ensiem waarvan die uitdrukking en aktiwiteit toeneem met ouderdom, wat NAD+-afbraak versnel. Inhibering van CD38-aktiwiteit verminder NAD+-verbruik en handhaaf intrasellulêre NAD+-vlakke. Sommige kleinmolekule verbindings, soos 78c en apigenien, is gerapporteer om CD38-aktiwiteit te inhibeer. Die gebruik van CD38-inhibeerders kan NAD+-vlakke verhoog en ouderdomverwante fisiologiese disfunksie verbeter, soos die verbetering van hartfunksie en die verbetering van metaboliese versteurings.
3. Leefstylintervensies: Leefstylfaktore beïnvloed ook NAD+-vlakke aansienlik.
Oefening: Gereelde oefening stimuleer die NAD+ biosintetiese pad en verhoog NAD+ vlakke. Beide aërobiese oefening en kragopleiding kan die uitdrukking en aktiwiteit van NAMPT in skeletspier verhoog, wat NAD+ sintese bevorder. Oefening kan ook die uitdrukking van NAD+ metabolismeverwante gene reguleer, mitochondriale funksie verbeter en sellulêre antioksidantkapasiteit verbeter. In die bejaarde bevolking kan matige oefening die NAD+-inhoud in spiere effektief verhoog, spierkrag en motoriese funksie verbeter en die verouderingsproses vertraag.
Dieetbeperking: Dieetbeperkings, soos kaloriebeperking (CR) en intermitterende vas (IF), word algemeen erken as effektiewe strategieë om veroudering te vertraag. Hierdie dieetpatrone oefen hul anti-verouderingseffekte uit deur NAD+ metabolisme te reguleer. CR en IF aktiveer sirtuin familie proteïene soos SIRT1, wat NAD+ sintese en benutting bevorder. Dieetbeperking kan ook oksidatiewe stres verminder, metaboliese funksie verbeter en die risiko van ouderdomverwante siektes verminder. In diere-eksperimente kan langtermyn-kaloriebeperking NAD+-vlakke aansienlik verhoog en die lewensduur van verskeie spesies verleng.
Anti-veroudering effekte van verhoging van NAD + vlakke
1. Anti-verouderingseffekte in diere-eksperimente: Talle diere-eksperimente het bevestig dat toenemende NAD+-vlakke die verouderingsproses aansienlik kan vertraag en ouderdomverwante fisiologiese disfunksie kan verbeter.
Verbeterde metaboliese funksie: By bejaarde muise kan aanvulling met NMN of NR insuliensensitiwiteit verbeter, bloedglukosevlakke reguleer en lipiedmetabolismeafwykings verbeter. NAD+ voorloperaanvulling kan vetsuuroksidasie in vetweefsel verhoog, vetophoping verminder en die risiko van vetsugverwante siektes verlaag. Verhoging van NAD+-vlakke kan ook lewermetaboliese funksie verbeter, die lewer se ontgiftingskapasiteit vir dwelms en gifstowwe verbeter, en normale lewerfisiologiese funksie handhaaf.
Kardiovaskulêre funksiebeskerming: Tydens die verouderingsproses ondergaan die kardiovaskulêre stelsel strukturele en funksionele veranderinge, soos miokardiale hipertrofie en verminderde vaskulêre elastisiteit. Aanvulling met NAD+ voorlopers kan kardiale sametrekking en ontspanningsfunksie verbeter, miokardiale fibrose verminder en oksidatiewe stresskade versag. In dieremodelle kan aanvulling met NMN of NR bloeddruk verlaag, vaskulêre endoteelfunksie verbeter en die risiko van kardiovaskulêre siekte verminder. In miokardiale infarksie modelle kan die verhoging van NAD+ vlakke die oorlewing en herstel van miokardiale sel bevorder, infarkgrootte verminder en hartfunksie verbeter.
Neurobeskermende effekte: In modelle van neurodegeneratiewe siektes toon toenemende NAD+ vlakke beduidende neurobeskermende effekte. Studies het getoon dat aanvulling met NMN of NR kognitiewe funksie kan verbeter, neuro-inflammasie kan verminder en die samevoeging van neurotoksiese proteïene kan verminder. In Alzheimersiekte-muismodelle kan aanvulling met NAD+-voorlopers β-amyloïedproduksie verminder, oormatige fosforilering van tau-proteïen inhibeer, neurone teen skade beskerm en daardeur leer- en geheuevermoë verbeter.
Verlengde lewensduur: In verskeie model-organismes is getoon dat toenemende NAD+-vlakke lewensduur verleng. By aalwurms en vrugtevlieë kan verhoging van NAD+-vlakke deur genetiese manipulasie of aanvulling met NAD+-voorlopers hul lewensduur aansienlik verleng. In muiseksperimente het langtermyn-aanvulling met NMN of NR ook 'n neiging tot verlengde lewensduur getoon, hoewel hierdie effek tussen verskillende studies kan verskil. Oor die algemeen dui hierdie bevindinge op die positiewe impak van verhoging van NAD+ vlakke op lewensduur.
Gevolgtrekking
As 'n noodsaaklike koënsiem binne selle, speel NAD+ 'n onontbeerlike rol in sleutelfisiologiese prosesse soos energiemetabolisme, DNA-herstel en post-translasionele modifikasie van proteïene. Soos ouderdom toeneem, is die afname in NAD+ vlakke nou geassosieer met die verouderingsproses en die aanvang en vordering van verskeie ouderdomverwante siektes. Strategieë om NAD+-vlakke te verhoog, soos die aanvulling van NAD+-voorlopers, die regulering van NAD+-metaboliese ensieme en lewenstylintervensies, het beduidende anti-verouderingseffekte in diere-eksperimente getoon, insluitend verbeterde metaboliese funksie, beskerming van die kardiovaskulêre en senuweestelsels en verlengde lewensduur.
Bronne
[1] Chubanava S, Treebak J T. Gereelde oefening beskerm effektief teen die veroudering-geassosieerde afname in skeletspier NAD inhoud[J]. Eksperimentele Gerontologie, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam SK. Die rol van nikotinamiedmononukleotied (NMN) in anti-veroudering, lang lewe, en die potensiaal daarvan vir die behandeling van chroniese toestande [J]. Molecular Biology Reports, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Kerrie A, White D, Cen Y. Kleinmolekulereguleerders wat NAD(+) Biosintetiese Ensieme gerig [J]. Huidige Medisinale Chemie, 2022,29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X, et al. Om NAD+ te rig: is dit 'n algemene strategie om hartveroudering te vertraag?[J]. Cell Death Discovery, 2022,8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) Beheer sirkadiese herprogrammering deur PER2 kerntranslokasie na teenveroudering[J]. Molecular Cell, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, et al. NAD(+)-vergroting herstel mitofagie en beperk versnelde veroudering in Werner-sindroom[J]. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. NAD metabolisme: Implikasies in veroudering en lang lewe [J]. Aging Research Resensies, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+) : 'n Groot speler in hart- en skeletspierhermodellering en veroudering [J]. Tydskrif vir Sellulêre Fisiologie, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Produk slegs beskikbaar vir navorsingsgebruik:
