Eftir Cocer Peptides       1 mánuði síðan

ALLAR GREINAR OG VÖRUUPPLÝSINGAR Á ÞESSARI VEFSÍÐU ERU EINVOLU TIL UPPLÝSINGAMIÐRÆÐINGAR OG FRÆÐSLA TILGANGUR.  

Vörurnar sem gefnar eru upp á þessari vefsíðu eru eingöngu ætlaðar fyrir in vitro rannsóknir. In vitro rannsóknir (latína: *í gleri*, sem þýðir í glervöru) eru gerðar utan mannslíkamans. Þessar vörur eru ekki lyf, hafa ekki verið samþykktar af matvæla- og lyfjaeftirliti Bandaríkjanna (FDA) og má ekki nota til að koma í veg fyrir, meðhöndla eða lækna sjúkdóma, sjúkdóma eða kvilla. Það er stranglega bannað samkvæmt lögum að koma þessum vörum í manns- eða dýralíkamann í hvaða formi sem er.

Á sviði lífvísinda hefur öldrun alltaf verið stórt rannsóknarefni. Eftir því sem rannsóknir á aðferðum öldrunar halda áfram að dýpka hefur hlutverk nikótínamíð adeníndínúkleótíðs (NAD+) í öldrunarferlinu vakið aukna athygli. Sem kóensím sem tekur þátt í fjölmörgum lykil lífeðlisfræðilegum ferlum innan frumna hefur NAD+ reynst vera nátengt öldrunarferlinu.

Mynd 1 Líffræðileg virkni NAD. NAD stjórnar orkujafnvægi, streituviðbrögðum og frumujafnvægi með sirtuinum, PARP og ýmsum redoxensímum.

Yfirlit yfir lífeðlisfræðilegar aðgerðir NAD+

NAD+ er kóensím sem er víða til staðar í frumum og tekur þátt í ýmsum lífeðlisfræðilegum lykilferlum. Það er fyrst og fremst til í tveimur formum innan frumna: oxað form (NAD+) og afoxað form (NADH), sem getur umbreytt. Þetta kraftmikla jafnvægi skiptir sköpum til að viðhalda eðlilegum efnaskiptum og virkni frumna.

1. Orkuefnaskipti: NAD+ gegnir aðalhlutverki í frumuöndun. Í orkuefnaskiptaferlum eins og glýkólýsu, tríkarboxýlsýruhringnum og oxandi fosfórun, virkar NAD+ sem rafeindaviðtakandi og tekur á móti rafeindum sem losnar við oxun efnaskiptahvarfefna til að mynda NADH. Í kjölfarið flytur NADH rafeindir til hvatbera öndunarkeðjunnar, þar sem oxandi fosfórun myndar adenósín þrífosfat (ATP), sem gefur frumunni orku. Þetta ferli tryggir að frumur geti stöðugt fengið næga orku til að viðhalda eðlilegri lífeðlisfræðilegri starfsemi sinni, svo sem frumuvöxt, skiptingu og viðgerðir.

Við glýkólýsu flytur 3-fosfóglýserat vetnisatóm til NAD+ undir verkun 3-fosfóglýserat dehýdrógenasa, myndar NADH og 1,3-dífosfóglýserat. Í kjölfarið flytur NADH rafeindir til súrefnis í gegnum öndunarkeðjuna í hvatberum, sem að lokum framleiðir vatn og tengir ATP myndun. Þetta gefur til kynna að NAD+ sé ómissandi þáttur í orkuefnaskiptum frumna og breytingar á styrk þess hafa bein áhrif á skilvirkni orkuframleiðslunnar.

2. DNA viðgerð: NAD+ er hvarfefni fyrir fjöl(ADP-ríbósa) pólýmerasa (PARP) fjölskylduna. Eftir að PARP þekkir og binst skemmdum DNA-stöðum, notar það NAD+ sem hvarfefni til að flytja ADP-ríbósahópa til sjálfs sín eða annarra próteina og myndar fjöl(ADP-ríbósa) (PAR) keðjur. Þessar PAR keðjur geta ráðið til sín og virkjað röð próteina sem taka þátt í DNA viðgerð, svo sem DNA lígasa og DNA pólýmerasa, og þar með hafið DNA viðgerðarferlið. Þegar frumur verða fyrir DNA skemmdum af völdum þátta eins og útfjólublárra geislunar eða efna, bregst PARP-NAD+ kerfið hratt við að gera við skemmd DNA og viðhalda erfðafræðilegum stöðugleika. Ef NAD+ gildin eru ófullnægjandi, hindrast PARP virkni, sem leiðir til minni DNA viðgerðargetu, aukins erfðafræðilegs óstöðugleika og hraðari öldrun frumna og upphaf sjúkdóms.

3. Breyting á próteinum eftir þýðingu: NAD+ tekur einnig þátt í hvatahvörfum sirtuin fjölskyldupróteina. Sirtuins eru flokkur NAD+ háðra deasetýlasa sem geta fjarlægt asetýlbreytingar úr lýsínleifum á próteinum. Þessi afasetýleringarbreyting stjórnar virkni, stöðugleika og undirfrumustaðsetningu fjölmargra próteina og hefur þar með áhrif á frumuefnaskipti, streituviðbrögð, öldrun og önnur lífeðlisfræðileg ferli. Til dæmis getur SIRT1 stjórnað virkni umritunarþátta eins og p53 og FOXO með afasetýlerunarbreytingum og haft þar með áhrif á frumuhring, frumudauða og streituferli andoxunarefna. Þegar frumur eru undir streitu afasetýlerar SIRT1 p53 með því að neyta NAD+ og hindrar þar með umritunarvirkni p53, dregur úr tíðni frumudauða og eykur lifunargetu frumna.

Breytingar á NAD+ stigum við öldrun

Rannsóknir hafa sýnt að með aldrinum minnkar NAD+ magn smám saman í mörgum vefjum og frumum líkamans. Þessi lækkun hefur sést í ýmsum tegundum, þar á meðal spendýrum, þráðormum og ávaxtaflugum, sem bendir til þess að minnkað NAD+ gildi gæti verið varðveitt fyrirbæri í öldrunarferlinu.

1. Vefsértækar breytingar: Umfang og aðferðir NAD+ stigs lækkandi með aldri geta verið mismunandi eftir mismunandi vefjum. Í beinagrindarvöðvum fylgir öldrun minni virkni lykilensíma í NAD+ lífmyndunarferlinu, sem leiðir til minnkaðrar NAD+ nýmyndunar. Tjáning og virkni NAD+ neytandi ensíma eins og CD38 eykst, hraðar niðurbroti NAD+ og leiðir að lokum til marktækrar lækkunar á NAD+ magni í beinagrindarvöðvum. Í lifur, auk fyrrgreindra breytinga á nýmyndun og niðurbrotsferlum, getur öldrun einnig haft áhrif á NAD+ flutningsferli, sem leiðir til ójafnvægis í innanfrumu NAD+ dreifingu og dregur enn frekar úr virkum styrk þess.

2. Tengsl við aldurstengda sjúkdóma: Lækkuð NAD+ gildi eru nátengd upphafi og framvindu ýmissa aldurstengdra sjúkdóma. Í hjarta- og æðasjúkdómum leiðir lækkun á NAD+ gildum hjartafrumna af völdum öldrunar til orkuefnaskiptatruflana, aukins oxunarálags og frumudauða í hjartavöðvum, sem eykur þar með truflun á hjartastarfsemi. Í taugahrörnunarsjúkdómum eins og Alzheimerssjúkdómi og Parkinsonsveiki hefur lækkun á NAD+ gildum taugafrumna áhrif á DNA viðgerð og próteinjafnvægi, sem stuðlar að samsöfnun taugaeitrandi próteina og taugadauða. Efnaskiptasjúkdómar eins og efnaskipti tengjast einnig lækkuðu NAD+ gildi þar sem NAD+ skortur dregur úr seytingu insúlíns og insúlínnæmi, sem leiðir til óeðlilegrar blóðsykursstjórnunar.

Verkfæri sem minnkað NAD+ gildi stuðlar að öldrun

1. **Kvillar í orkuefnaskiptum**: NAD+ gegnir lykilhlutverki í orkuefnaskiptum frumna. Þegar aldur eykst leiðir minnkuð NAD+ gildi til skertra orkuefnaskiptaferla og minnkaðrar ATP framleiðslu. Þetta hefur ekki aðeins áhrif á eðlilega lífeðlisfræðilega starfsemi frumna heldur kallar það einnig á röð uppbótarviðbragða, svo sem óhófleg útbreiðslu hvatbera og virknifrávik. Hvatberar eru frumustöðvarnar; þegar NAD+ er ófullnægjandi, skerðist starfsemi hvatbera öndunarkeðju, sem leiðir til aukinnar framleiðslu á hvarfgefnum súrefnistegundum (ROS) við rafeindaflutning. Of mikið ROS getur ráðist á DNA í hvatbera, prótein og lípíð, truflað uppbyggingu og virkni hvatbera enn frekar, skapað vítahring sem flýtir fyrir öldrun frumna.

Mynd 2 Fyrirhugaðar aðferðir um hvernig öldrun hefur áhrif á efnaskipti NAD. Öldrun truflar jafnvægið milli NAD nýmyndunar og niðurbrots, sem leiðir til minnkaðs NAD stigs í ýmsum vefjum.

2. Uppsöfnun á DNA skemmdum: Sem hvarfefni fyrir PARP veikir minnkað NAD+ gildi DNA viðgerðargetu. Þegar ekki er hægt að gera við DNA skemmdir á skilvirkan hátt tímanlega leiðir það til erfðafræðilegs óstöðugleika, sem safnar upp miklum fjölda stökkbreytinga og litningagalla. Þessar erfðaskemmdir trufla eðlilega lífeðlisfræðilega starfsemi frumna, hafa áhrif á frumufjölgun, sérhæfingu og frumudauða og stuðla þannig að öldrun frumna. DNA skemmdir virkjar einnig öldrunartengdar boðleiðir innan frumna, eins og p53-p21 og p16INK4a-Rb brautirnar, sem hvetur enn frekar til öldrunar frumna.

3. Vanstjórnun á öldrunartengdum boðleiðum: NAD+ háð sirtuin fjölskylduprótein gegna mikilvægu hlutverki við að stjórna öldrunartengdum boðleiðum. Þegar NAD+ stig lækka er virkni sirtuin hindrað, sem leiðir til minni afasetýleringarbreytinga á niðurstreymis markpróteinum. Minni SIRT1 virkni leiðir til þess að p53 er í mjög asetýleruðu ástandi, sem eykur umritunarvirkni p53, sem leiðir til frumuhringsstopps og frumudauða; samtímis hefur veikt afasetýlerun FOXO umritunarþáttarins með SIRT1 áhrif á streituþol frumunnar og efnaskiptastjórnun. Að auki hafa breytingar á virkni annarra sirtuin fjölskyldumeðlima eins og SIRT3 og SIRT6 einnig áhrif á starfsemi hvatbera, erfðafræðilegan stöðugleika og bólgusvörun, sem sameiginlega knýr fram framgang frumuöldrunar.

Aðferðir gegn öldrun til að auka NAD+ stig

Í ljósi náins sambands milli minnkaðs NAD+ stigs og öldrunar, hafa aðferðir til að seinka öldrun með því að auka NAD+ stigin orðið að rannsóknarvettvangi.

1. Að bæta við NAD+ forverum: Að bæta við NAD+ forverum er algeng aðferð til að auka NAD+ gildi. Algengar NAD+ forefni eru nikótínamíð (NAM), nikótínamíð einkirning (NMN) og nikótínamíð ríbósíð (NR). Þessum forverum er hægt að breyta í NAD+ í gegnum sérstakar efnaskiptaleiðir innan frumna og auka þannig magn þeirra.

Nikótínamíð (NAM): NAM er form B3 vítamíns sem hægt er að breyta í nikótínamíð einkirning (NMN) með verkun nikótínamíð fosfóríbósýltransferasa (NAMPT), sem síðan er notað til að mynda NAD+. Háskammta NAM viðbót getur hamlað NAMPT virkni, sem takmarkar getu þess til að auka NAD+ gildi. Langtíma notkun NAM í háum skömmtum getur valdið aukaverkunum eins og roða í húð, en með viðeigandi skömmtum getur NAM á áhrifaríkan hátt aukið innanfrumu NAD+ gildi, bætt orkuefnaskipti og aukið DNA viðgerðaraðgerðir.

Nikótínamíð einkirning (NMN): NMN er beinn undanfari í NAD+ lífmyndunarferlinu. Rannsóknir hafa sýnt að NMN til inntöku frásogast hratt og umbreytist í NAD+, sem eykur í raun NAD+ gildi í ýmsum vefjum. Í dýratilraunum hefur NMN viðbót sýnt verulegar framfarir í aldurstengdum efnaskiptasjúkdómum, hjarta- og æðasjúkdómum og taugahrörnunarsjúkdómum. Til dæmis, hjá öldruðum músum, bætti NMN viðbót hreyfigetu, jók insúlínnæmi, létti á aldurstengdum sjúklegum breytingum í hjarta og bætti vitræna virkni. Að auki hefur verið sýnt fram á að NMN stuðlar að lífmyndun hvatbera, eykur starfsemi hvatbera og dregur úr skaða af völdum oxunarálags.

Nikótínamíð ríbósíð (NR): NR er annar árangursríkur NAD+ forveri sem hægt er að breyta í NMN með fosfórun með nikótínamíð ríbósíð kínasa (NRK), sem síðan er notaður til að mynda NAD+. Svipað og NMN getur viðbót við NR aukið magn NAD+ innanfrumu, bætt efnaskiptavirkni og seinkað öldrun. Hjá eldri músum getur NR viðbót endurskapað efnaskipta- og streituviðbragðsferla, aukið krómatínbindandi getu dægurklukku gensins BMAL1, endurheimt hvatbera öndunartakta og dægurvirkni og endurheimt að hluta lífeðlisfræðilegt ástand aldraðra músa í yngri músum.

Mynd 3 Líkan sem sýnir NAD+ björgunarferilinn og nikótínamíð ríbósíð (NR) umbreytingu í NAD+.

2. Stjórnun NAD+ efnaskiptaensíma:

Virkjun NAD+ syntasa: NAMPT er hraðatakmarkandi ensímið í NAD+ lífmyndunarferlinu og aukin virkni getur stuðlað að myndun NAD+. Sum náttúruleg efnasambönd, eins og resveratrol og apigenin, hafa reynst virkja NAMPT og auka þar með NAD+ framleiðslu. Resveratrol er polyphenolic efnasamband sem finnast í vínberahýði, rauðvíni og öðrum plöntum. Það getur óbeint uppstýrt NAMPT tjáningu með því að virkja SIRT1-PGC-1α boðleiðina og þar með aukið NAD+ gildi. Resveratrol meðferð bætir orkuefnaskipti, dregur úr skemmdum á oxunarálagi og lengir líftíma eldri músa.

Hindrar NAD+ neysluensím: CD38 er helsta NAD+ neytandi ensím þar sem tjáning og virkni eykst með aldrinum og flýtir fyrir niðurbroti NAD+. Að hindra CD38 virkni dregur úr NAD+ neyslu og viðheldur innanfrumu NAD+ stigum. Tilkynnt hefur verið um að sum smásameindasambönd, eins og 78c og apigenin, hamli virkni CD38. Notkun CD38 hemla getur aukið NAD+ gildi og bætt aldurstengda lífeðlisfræðilega truflun, svo sem að auka hjartastarfsemi og bæta efnaskiptasjúkdóma.

3. Lífsstílsinngrip: Lífsstílsþættir hafa einnig veruleg áhrif á NAD+ stig.

Hreyfing: Regluleg hreyfing örvar NAD+ lífgerviferilinn og eykur NAD+ gildi. Bæði þolþjálfun og styrktarþjálfun geta aukið tjáningu og virkni NAMPT í beinagrindarvöðvum og stuðlað að myndun NAD+. Hreyfing getur einnig stjórnað tjáningu NAD+ efnaskiptatengdra gena, bætt starfsemi hvatbera og aukið andoxunargetu frumunnar. Hjá öldruðum getur hófleg hreyfing á áhrifaríkan hátt aukið NAD+ innihald í vöðvum, bætt vöðvastyrk og hreyfivirkni og hægt á öldrun.

Takmörkun á mataræði: Takmarkanir á mataræði, svo sem takmörkun á kaloríu (CR) og hlé á föstu (IF), eru almennt viðurkennd sem árangursríkar aðferðir til að hægja á öldrun. Þessi matarmynstur hafa áhrif gegn öldrun með því að stjórna NAD+ umbrotum. CR og IF virkja sirtuin fjölskylduprótein eins og SIRT1, stuðla að myndun og nýtingu NAD+. Takmörkun á mataræði getur einnig dregið úr oxunarálagi, bætt efnaskiptavirkni og dregið úr hættu á aldurstengdum sjúkdómum. Í dýratilraunum getur langtímatakmörkun kaloría aukið NAD+ magn verulega og lengt líftíma margra tegunda.

Áhrif gegn öldrun af því að auka NAD+ stig

1. Áhrif gegn öldrun í dýratilraunum: Fjölmargar dýratilraunir hafa staðfest að aukið NAD+ magn getur dregið verulega úr öldruninni og bætt aldurstengda lífeðlisfræðilega truflun.

Bætt efnaskiptavirkni: Hjá öldruðum músum getur viðbót við NMN eða NR aukið insúlínnæmi, stjórnað blóðsykri og bætt fituefnaskipti. NAD+ forvera viðbót getur aukið fitusýruoxun í fituvef, dregið úr fitusöfnun og dregið úr hættu á offitutengdum sjúkdómum. Aukið NAD+ magn getur einnig bætt efnaskiptavirkni lifrar, aukið afeitrunargetu lifrarinnar fyrir lyf og eiturefni og viðhaldið eðlilegri lífeðlisfræðilegri starfsemi lifrar.

Vörn hjarta- og æðavirkni: Á öldrunarferlinu verða hjarta- og æðakerfisbreytingar í uppbyggingu og virkni, svo sem ofstækkun hjartavöðva og minnkað mýkt í æðum. Viðbót með NAD+ forverum getur bætt hjartasamdrátt og slökunarvirkni, dregið úr vöðvavefsmyndun í hjartavöðva og dregið úr skaða á oxunarálagi. Í dýralíkönum getur viðbót við NMN eða NR lækkað blóðþrýsting, bætt starfsemi æðaþels og dregið úr hættu á hjarta- og æðasjúkdómum. Í hjartadrepilíkönum getur aukið NAD+ gildi stuðlað að lifun og viðgerð hjartafruma, minnkað stærð hjartadreps og bætt hjartastarfsemi.

Taugaverndaráhrif: Í líkönum af taugahrörnunarsjúkdómum sýnir aukið NAD+ gildi marktæk taugaverndandi áhrif. Rannsóknir hafa sýnt að viðbót við NMN eða NR getur bætt vitræna virkni, dregið úr taugabólgu og dregið úr samsöfnun taugaeiturpróteina. Í múslíkönum fyrir Alzheimerssjúkdóm getur viðbót með NAD+ forverum dregið úr β-amyloid framleiðslu, hamlað óhóflegri fosfórun tau próteins, verndað taugafrumur gegn skemmdum og þar með bætt náms- og minnishæfileika.

Lengdur líftími: Í ýmsum líkanlífverum hefur verið sýnt fram á að hækkandi NAD+ gildi lengja líftímann. Hjá þráðormum og ávaxtaflugum getur aukning NAD+ magns með erfðafræðilegri meðferð eða viðbót við NAD+ forvera lengt líftíma þeirra verulega. Í músatilraunum sýndi langtímauppbót með NMN eða NR einnig tilhneigingu til lengri líftíma, þó að þessi áhrif geti verið mismunandi eftir mismunandi rannsóknum. Á heildina litið gefa þessar niðurstöður til kynna jákvæð áhrif þess að auka NAD+ gildi á líftíma.

Niðurstaða

Sem nauðsynlegt kóensím innan frumna gegnir NAD+ ómissandi hlutverki í lykil lífeðlisfræðilegum ferlum eins og orkuefnaskiptum, DNA viðgerð og breytingum á próteinum eftir þýðingu. Þegar aldur hækkar er lækkun á NAD+ stigum nátengd öldrunarferlinu og upphaf og framvindu ýmissa aldurstengdra sjúkdóma. Aðferðir til að auka NAD+ gildi, eins og að bæta við NAD+ forverum, stjórna NAD+ efnaskiptaensímum og lífsstílsinngripum, hafa sýnt fram á marktæk áhrif gegn öldrun í dýratilraunum, þar á meðal bætt efnaskiptavirkni, vernd hjarta- og æðakerfis og taugakerfis og lengri líftíma.

Heimildir

[1] Chubanava S, Treebak J T. Regluleg hreyfing verndar á áhrifaríkan hátt gegn öldrunartengdri lækkun á NAD innihaldi beinagrindarvöðva[J]. Experimental Gerontology, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.

[2] Soma M, Lalam S K. Hlutverk nikótínamíð einkirninga (NMN) við öldrun, langlífi og möguleika þess til að meðhöndla langvarandi sjúkdóma [J]. Molecular Biology Reports, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.

[3] Curry A, White D, Cen Y. Small Molecule Regulators sem miða á NAD(+) lífgerviensím[J]. Current Medicinal Chemistry, 2022,29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.

[4] Yuan Y, Liang B, Liu X, o.fl. Að miða á NAD+: er það algeng aðferð að seinka öldrun hjartans?[J]. Cell Death Discovery, 2022,8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418

[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) stjórnar endurforritun á hringrásartíma með PER2 kjarnaflutningi til að vinna gegn öldrun[J]. Molecular Cell, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.

[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, o.fl. NAD(+) aukning endurheimtir hvatvef og takmarkar hraða öldrun í Werner heilkenni[J]. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.

[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. NAD umbrot: Áhrif á öldrun og langlífi [J]. Umsagnir um öldrunarrannsóknir, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.

[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+) : Stór leikmaður í endurgerð og öldrun hjarta- og beinagrindarvöðva[J]. Journal of Cellular Physiology, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.

Vara aðeins fáanleg til rannsóknarnota: