Cocer Peptides 
pirms 1 mēneša
VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.
Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.
Dzīvības zinātņu jomā novecošana vienmēr ir bijusi galvenā pētniecības tēma. Tā kā pētījumi par novecošanās mehānismiem turpina padziļināties, nikotīnamīda adenīna dinukleotīda (NAD+) lomai pretnovecošanās procesā tiek pievērsta arvien lielāka uzmanība. Kā koenzīms, kas iesaistīts daudzos galvenajos fizioloģiskajos procesos šūnās, NAD+ ir cieši saistīts ar novecošanas procesu.
1. attēls NAD bioloģiskās funkcijas. NAD regulē enerģijas līdzsvaru, stresa reakciju un šūnu homeostāzi, izmantojot sirtuīnus, PARP un dažādus redoks-enzīmus.
Pārskats par NAD+ fizioloģiskajām funkcijām
NAD+ ir šūnās plaši sastopams koenzīms, kas piedalās dažādos galvenajos fizioloģiskos procesos. Šūnās tas galvenokārt pastāv divos veidos: oksidētā veidā (NAD+) un reducētajā formā (NADH), kas var savstarpēji pārveidoties. Šis dinamiskais līdzsvars ir būtisks, lai uzturētu normālu šūnu vielmaiņu un funkciju.
1. Enerģijas vielmaiņa: NAD+ spēlē galveno lomu šūnu elpošanā. Enerģijas metabolisma ceļos, piemēram, glikolīzē, trikarbonskābes ciklā un oksidatīvā fosforilācijā, NAD+ darbojas kā elektronu akceptors, saņemot elektronus, kas izdalās vielmaiņas substrātu oksidēšanas laikā, veidojot NADH. Pēc tam NADH pārnes elektronus uz mitohondriju elpošanas ķēdi, kur oksidatīvā fosforilācija rada adenozīna trifosfātu (ATP), nodrošinot šūnai enerģiju. Šis process nodrošina, ka šūnas var nepārtraukti iegūt pietiekami daudz enerģijas, lai uzturētu normālas fizioloģiskās aktivitātes, piemēram, šūnu augšanu, dalīšanos un atjaunošanos.
Glikolīzes laikā 3-fosfoglicerāts pārnes ūdeņraža atomus uz NAD+ 3-fosfoglicerāta dehidrogenāzes ietekmē, radot NADH un 1,3-difosfoglicerātu. Pēc tam NADH pārnes elektronus uz skābekli caur elpošanas ķēdi mitohondrijās, galu galā ražojot ūdeni un savienojot ATP sintēzi. Tas norāda, ka NAD+ ir neaizstājama šūnu enerģijas metabolisma sastāvdaļa, un tā koncentrācijas izmaiņas tieši ietekmē enerģijas ražošanas efektivitāti.
2. DNS labošana: NAD+ ir poli(ADP-ribozes) polimerāzes (PARP) saimes substrāts. Pēc tam, kad PARP atpazīst bojātās DNS vietas un saistās ar tām, tā izmanto NAD+ kā substrātu, lai pārnestu ADP-ribozes grupas uz sevi vai citiem proteīniem, veidojot poli(ADP-ribozes) (PAR) ķēdes. Šīs PAR ķēdes var pieņemt darbā un aktivizēt virkni proteīnu, kas iesaistīti DNS remontā, piemēram, DNS ligāzi un DNS polimerāzi, tādējādi uzsākot DNS remonta procesu. Kad šūnas tiek pakļautas DNS bojājumiem, ko izraisa tādi faktori kā ultravioletais starojums vai ķīmiskas vielas, PARP-NAD+ sistēma ātri reaģē, lai labotu bojāto DNS un saglabātu genoma stabilitāti. Ja NAD+ līmenis ir nepietiekams, PARP aktivitāte tiek inhibēta, izraisot samazinātu DNS remonta spēju, palielinātu genoma nestabilitāti un paātrinātu šūnu novecošanos un slimības sākšanos.
3. Olbaltumvielu pēctranslācijas modifikācija: NAD+ piedalās arī sirtuīnu ģimenes proteīnu katalītiskajās reakcijās. Sirtuīni ir no NAD+ atkarīgu dezacetilāžu klase, kas var noņemt acetilmodifikācijas no lizīna atlikumiem uz proteīniem. Šī deacetilācijas modifikācija regulē daudzu proteīnu aktivitāti, stabilitāti un subcelulāro lokalizāciju, tādējādi ietekmējot šūnu metabolismu, stresa reakcijas, novecošanos un citus fizioloģiskos procesus. Piemēram, SIRT1 var regulēt tādu transkripcijas faktoru kā p53 un FOXO aktivitāti, veicot deacetilēšanas modifikācijas, tādējādi ietekmējot šūnu ciklu, apoptozi un antioksidantu stresa procesus. Kad šūnas ir pakļautas stresam, SIRT1 deacetilē p53, patērējot NAD+, tādējādi kavējot p53 transkripcijas aktivitāti, samazinot apoptozes rašanos un uzlabojot šūnu izdzīvošanas spēju.
NAD+ līmeņa izmaiņas novecošanas laikā
Pētījumi liecina, ka līdz ar vecumu NAD+ līmenis pakāpeniski samazinās vairākos ķermeņa audos un šūnās. Šis samazinājums ir novērots dažādām sugām, tostarp zīdītājiem, nematodēm un augļu mušām, kas liecina, ka samazināts NAD + līmenis var būt novecošanas procesa konservatīva parādība.
1. Audiem raksturīgas izmaiņas: NAD+ līmeņa pazemināšanās pakāpe un mehānismi līdz ar vecumu var atšķirties dažādos audos. Skeleta muskuļos novecošanos pavada galveno enzīmu aktivitātes samazināšanās NAD+ biosintēzes ceļā, kā rezultātā samazinās NAD+ sintēze. NAD+ patērējošo enzīmu, piemēram, CD38, ekspresija un aktivitāte palielinās, paātrinot NAD+ degradāciju un galu galā būtiski samazinot NAD+ līmeni skeleta muskuļos. Aknās papildus iepriekšminētajām sintēzes un degradācijas ceļu izmaiņām novecošanās var ietekmēt arī NAD+ transporta procesus, izraisot nelīdzsvarotību intracelulārajā NAD+ sadalījumā un vēl vairāk samazinot tā efektīvo koncentrāciju.
2. Saistība ar ar vecumu saistītām slimībām: NAD+ līmeņa pazemināšanās ir cieši saistīta ar dažādu ar vecumu saistītu slimību rašanos un progresēšanu. Sirds un asinsvadu slimību gadījumā miokarda šūnu NAD+ līmeņa pazemināšanās, ko izraisa novecošanās, izraisa enerģijas metabolisma traucējumus, paaugstinātu oksidatīvo stresu un miokarda šūnu apoptozi, tādējādi pastiprinot sirds disfunkciju. Neirodeģeneratīvās slimībās, piemēram, Alcheimera un Parkinsona slimības gadījumā, neironu NAD+ līmeņa pazemināšanās ietekmē DNS atjaunošanos un proteīnu homeostāzi, veicinot neirotoksisko proteīnu agregāciju un neironu nāvi. Vielmaiņas slimības, piemēram, diabēts, ir saistītas arī ar pazeminātu NAD+ līmeni, jo NAD+ deficīts pasliktina insulīna sekrēciju un jutību pret insulīnu, izraisot patoloģisku glikozes līmeņa regulēšanu asinīs.
Mehānismi, ar kuriem pazemināts NAD+ līmenis veicina novecošanos
1. **Enerģijas vielmaiņas traucējumi**: NAD+ spēlē galveno lomu šūnu enerģijas metabolismā. Palielinoties vecumam, pazemināts NAD+ līmenis izraisa traucētu enerģijas metabolismu un samazina ATP veidošanos. Tas ne tikai ietekmē normālas šūnu fizioloģiskās funkcijas, bet arī izraisa virkni kompensācijas reakciju, piemēram, pārmērīgu mitohondriju proliferāciju un funkcionālas novirzes. Mitohondriji ir šūnu spēkstacijas; ja NAD+ ir nepietiekams, tiek traucēta mitohondriju elpošanas ķēdes funkcija, kā rezultātā palielinās reaktīvo skābekļa sugu (ROS) ražošana elektronu transportēšanas laikā. Pārmērīgs ROS var uzbrukt mitohondriju DNS, proteīniem un lipīdiem, vēl vairāk izjaucot mitohondriju struktūru un darbību, radot apburto loku, kas paātrina šūnu novecošanos.
2. attēls Piedāvātie mehānismi, kā novecošanās ietekmē NAD metabolismu. Novecošana izjauc līdzsvaru starp NAD sintēzi un degradāciju, kā rezultātā samazinās NAD līmenis dažādos audos.
2. DNS bojājumu uzkrāšanās: kā PARP substrāts, samazināts NAD+ līmenis vājina DNS labošanas spēju. Ja DNS bojājumus nevar efektīvi novērst savlaicīgi, tas izraisa genoma nestabilitāti, uzkrājot lielu skaitu mutāciju un hromosomu anomāliju. Šie ģenētiskie bojājumi traucē normālas šūnu fizioloģiskās funkcijas, ietekmējot šūnu proliferāciju, diferenciāciju un apoptozi, tādējādi veicinot šūnu novecošanos. DNS bojājumi arī aktivizē ar novecošanos saistītus signalizācijas ceļus šūnās, piemēram, p53-p21 un p16INK4a-Rb ceļus, vēl vairāk izraisot šūnu novecošanos.
3. Ar novecošanos saistītu signalizācijas ceļu disregulācija: NAD+ atkarīgiem sirtuīnu ģimenes proteīniem ir izšķiroša nozīme ar novecošanos saistīto signalizācijas ceļu regulēšanā. Samazinoties NAD+ līmenim, sirtuīna aktivitāte tiek inhibēta, kā rezultātā samazinās pakārtoto mērķa proteīnu deacetilācijas modifikācijas. Samazinātas SIRT1 aktivitātes rezultātā p53 ir ļoti acetilētā stāvoklī, pastiprinot p53 transkripcijas aktivitāti, izraisot šūnu cikla apstāšanos un apoptozi; vienlaikus vājināta FOXO transkripcijas faktora dezacetilēšana ar SIRT1 ietekmē šūnas antioksidantu stresa rezistenci un vielmaiņas regulējumu. Turklāt citu sirtuīnu ģimenes locekļu, piemēram, SIRT3 un SIRT6, aktivitātes izmaiņas ietekmē arī mitohondriju funkciju, genoma stabilitāti un iekaisuma reakcijas, kopīgi veicinot šūnu novecošanās progresēšanu.
Pretnovecošanās stratēģijas NAD+ līmeņa paaugstināšanai
Ņemot vērā ciešo saistību starp samazinātu NAD+ līmeni un novecošanos, stratēģijas novecošanās aizkavēšanai, palielinot NAD+ līmeni, ir kļuvušas par pētniecības karsto punktu.
1. NAD+ prekursoru papildināšana: NAD+ prekursoru papildināšana ir izplatīta metode NAD+ līmeņa paaugstināšanai. Parastie NAD+ prekursori ir nikotīnamīds (NAM), nikotīnamīda mononukleotīds (NMN) un nikotīnamīda ribosīds (NR). Šos prekursorus var pārvērst par NAD+, izmantojot specifiskus vielmaiņas ceļus šūnās, tādējādi palielinot tā līmeni.
Nikotinamīds (NAM): NAM ir B3 vitamīna forma, ko var pārvērst par nikotīnamīda mononukleotīdu (NMN), iedarbojoties ar nikotīnamīda fosforiboziltransferāzi (NAMPT), ko pēc tam izmanto, lai sintezētu NAD+. Lielu NAM devu papildināšana var kavēt NAMPT aktivitāti, ierobežojot tā spēju paaugstināt NAD+ līmeni. Ilgstoša NAM lietošana lielās devās var izraisīt tādas blakusparādības kā ādas pietvīkums, taču atbilstošās devās NAM var efektīvi paaugstināt intracelulāro NAD+ līmeni, uzlabot enerģijas metabolismu un uzlabot DNS remonta funkcijas.
Nikotinamīda mononukleotīds (NMN): NMN ir tiešs prekursors NAD+ biosintētiskajā ceļā. Pētījumi ir parādījuši, ka perorālais NMN ātri uzsūcas un pārvēršas par NAD+, efektīvi palielinot NAD+ līmeni dažādos audos. Eksperimentos ar dzīvniekiem NMN papildināšana ir parādījusi ievērojamus uzlabojumus ar vecumu saistītu vielmaiņas traucējumu, sirds un asinsvadu disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību gadījumos. Piemēram, vecām pelēm NMN papildināšana uzlaboja lokomotorās spējas, uzlaboja jutību pret insulīnu, mazināja ar vecumu saistītas patoloģiskas izmaiņas sirdī un uzlaboja kognitīvo funkciju. Turklāt ir pierādīts, ka NMN veicina mitohondriju bioģenēzi, uzlabo mitohondriju funkciju un samazina oksidatīvā stresa izraisītos bojājumus.
Nikotinamīda ribosīds (NR): NR ir vēl viens efektīvs NAD+ prekursors, ko var pārveidot par NMN, fosforilējot ar nikotīnamīda ribosīda kināzi (NRK), ko pēc tam izmanto NAD+ sintezēšanai. Līdzīgi kā NMN, papildināšana ar NR var paaugstināt intracelulāro NAD+ līmeni, uzlabot vielmaiņas funkciju un aizkavēt novecošanos. Vecākām pelēm NR papildināšana var pārveidot vielmaiņas un stresa reakcijas ceļus, uzlabot diennakts pulksteņa gēna BMAL1 hromatīna saistīšanās spēju, atjaunot mitohondriju elpošanas ritmus un diennakts aktivitāti, kā arī daļēji atjaunot vecu peļu fizioloģisko stāvokli jaunākām pelēm.
3. attēls Modelis, kas attēlo NAD+ glābšanas ceļu un nikotīnamīda ribosīda (NR) pārvēršanos par NAD+.
2. NAD+ vielmaiņas enzīmu regulēšana:
NAD+ sintāzes aktivizēšana: NAMPT ir ātrumu ierobežojošs enzīms NAD+ biosintētiskajā ceļā, un paaugstināta aktivitāte var veicināt NAD+ sintēzi. Ir konstatēts, ka daži dabiskie savienojumi, piemēram, resveratrols un apigenīns, aktivizē NAMPT, tādējādi palielinot NAD+ ražošanu. Resveratrols ir polifenola savienojums, kas atrodams vīnogu mizās, sarkanvīnā un citos augos. Tas var netieši regulēt NAMPT ekspresiju, aktivizējot SIRT1-PGC-1α signalizācijas ceļu, tādējādi palielinot NAD + līmeni. Ārstēšana ar resveratrolu uzlabo enerģijas vielmaiņu, samazina oksidatīvā stresa radītos bojājumus un pagarina dzīves ilgumu vecām pelēm.
NAD+ patērējošo enzīmu inhibēšana: CD38 ir galvenais NAD+ patērējošais enzīms, kura ekspresija un aktivitāte palielinās līdz ar vecumu, paātrinot NAD+ degradāciju. CD38 aktivitātes kavēšana samazina NAD+ patēriņu un uztur intracelulāro NAD+ līmeni. Ir ziņots, ka daži mazu molekulu savienojumi, piemēram, 78c un apigenīns, inhibē CD38 aktivitāti. CD38 inhibitoru lietošana var paaugstināt NAD+ līmeni un uzlabot ar vecumu saistītus fizioloģiskos traucējumus, piemēram, uzlabot sirds darbību un uzlabot vielmaiņas traucējumus.
3. Dzīvesveida iejaukšanās. Dzīvesveida faktori arī būtiski ietekmē NAD+ līmeni.
Vingrinājums: Regulāri vingrinājumi stimulē NAD+ biosintēzes ceļu un paaugstina NAD+ līmeni. Gan aerobikas vingrinājumi, gan spēka treniņi var palielināt NAMPT ekspresiju un aktivitāti skeleta muskuļos, veicinot NAD+ sintēzi. Vingrinājumi var arī regulēt ar NAD+ vielmaiņu saistīto gēnu ekspresiju, uzlabot mitohondriju darbību un uzlabot šūnu antioksidantu spēju. Gados vecākiem cilvēkiem mērena fiziskā slodze var efektīvi palielināt NAD+ saturu muskuļos, uzlabot muskuļu spēku un motorisko funkciju, kā arī palēnināt novecošanās procesu.
Uztura ierobežojumi: uztura ierobežojumi, piemēram, kaloriju ierobežojums (CR) un intermitējoša badošanās (IF), ir plaši atzīti par efektīvām novecošanās palēnināšanas stratēģijām. Šie uztura modeļi iedarbojas uz novecošanos, regulējot NAD+ metabolismu. CR un IF aktivizē sirtuīnu ģimenes proteīnus, piemēram, SIRT1, veicinot NAD + sintēzi un izmantošanu. Uztura ierobežošana var arī samazināt oksidatīvo stresu, uzlabot vielmaiņas funkciju un samazināt ar vecumu saistītu slimību risku. Eksperimentos ar dzīvniekiem ilgtermiņa kaloriju ierobežojums var ievērojami palielināt NAD+ līmeni un pagarināt vairāku sugu dzīves ilgumu.
NAD+ līmeņa paaugstināšanas pretnovecošanās ietekme
1. Pretnovecošanās iedarbība eksperimentos ar dzīvniekiem: daudzi eksperimenti ar dzīvniekiem ir apstiprinājuši, ka NAD+ līmeņa paaugstināšana var ievērojami palēnināt novecošanās procesu un uzlabot ar vecumu saistītus fizioloģiskos traucējumus.
Uzlabota vielmaiņas funkcija: gados vecām pelēm papildināšana ar NMN vai NR var uzlabot jutību pret insulīnu, regulēt glikozes līmeni asinīs un uzlabot lipīdu metabolisma traucējumus. NAD+ prekursoru papildināšana var palielināt taukskābju oksidāciju taukaudos, samazināt tauku uzkrāšanos un samazināt ar aptaukošanos saistītu slimību risku. NAD+ līmeņa paaugstināšana var arī uzlabot aknu vielmaiņas funkciju, uzlabot aknu detoksikācijas spēju pret zālēm un toksīniem un uzturēt normālu aknu fizioloģisko funkciju.
Sirds un asinsvadu funkciju aizsardzība: novecošanas procesā sirds un asinsvadu sistēmā notiek strukturālas un funkcionālas izmaiņas, piemēram, miokarda hipertrofija un samazināta asinsvadu elastība. Papildināšana ar NAD+ prekursoriem var uzlabot sirds kontrakcijas un relaksācijas funkciju, samazināt miokarda fibrozi un mazināt oksidatīvā stresa bojājumus. Dzīvnieku modeļos papildināšana ar NMN vai NR var pazemināt asinsspiedienu, uzlabot asinsvadu endotēlija darbību un samazināt sirds un asinsvadu slimību risku. Miokarda infarkta modeļos NAD+ līmeņa paaugstināšana var veicināt miokarda šūnu izdzīvošanu un atjaunošanos, samazināt infarkta lielumu un uzlabot sirds darbību.
Neiroprotektīva iedarbība: neirodeģeneratīvo slimību modeļos NAD+ līmeņa paaugstināšanās demonstrē nozīmīgu neiroprotektīvu iedarbību. Pētījumi liecina, ka papildināšana ar NMN vai NR var uzlabot kognitīvās funkcijas, samazināt neiroiekaisumus un samazināt neirotoksisko proteīnu agregāciju. Alcheimera slimības peļu modeļos papildināšana ar NAD+ prekursoriem var samazināt β-amiloīda veidošanos, kavēt pārmērīgu tau proteīna fosforilēšanos, aizsargāt neironus no bojājumiem un tādējādi uzlabot mācīšanās un atmiņas spējas.
Pagarināts mūža ilgums: ir pierādīts, ka dažādos modeļu organismos NAD+ līmeņa paaugstināšanās pagarina dzīves ilgumu. Nematodēm un augļu mušām NAD+ līmeņa paaugstināšana, izmantojot ģenētiskas manipulācijas vai papildināšanu ar NAD+ prekursoriem, var ievērojami pagarināt to dzīves ilgumu. Eksperimentos ar pelēm ilgstoša papildināšana ar NMN vai NR arī parādīja tendenci uz pagarinātu mūža ilgumu, lai gan šis efekts dažādos pētījumos var atšķirties. Kopumā šie atklājumi norāda uz NAD+ līmeņa pieauguma pozitīvo ietekmi uz dzīves ilgumu.
Secinājums
Kā būtisks koenzīms šūnās, NAD+ ir neaizstājama loma galvenajos fizioloģiskajos procesos, piemēram, enerģijas metabolismā, DNS atjaunošanā un proteīnu pēctranslācijas modifikācijā. Pieaugot vecumam, NAD+ līmeņa pazemināšanās ir cieši saistīta ar novecošanas procesu un dažādu ar vecumu saistītu slimību rašanos un progresēšanu. Stratēģijas NAD+ līmeņa paaugstināšanai, piemēram, NAD+ prekursoru papildināšana, NAD+ vielmaiņas enzīmu regulēšana un dzīvesveida iejaukšanās, ir pierādījušas ievērojamu pretnovecošanās efektu eksperimentos ar dzīvniekiem, tostarp uzlabotu vielmaiņas funkciju, sirds un asinsvadu un nervu sistēmu aizsardzību un pagarinātu mūža ilgumu.
Avoti
[1] Chubanava S, Treebak J T. Regulāri vingrinājumi efektīvi aizsargā pret novecošanos saistītu skeleta muskuļu NAD satura samazināšanos [J]. Eksperimentālā gerontoloģija, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam S K. Nikotīnamīda mononukleotīda (NMN) loma pretnovecošanās, ilgmūžības un tā potenciāla hronisku slimību ārstēšanā [J]. Molecular Biology Reports, 2022, 49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Curry A, White D, Cen Y. Mazo molekulu regulatori, kuru mērķis ir NAD(+) biosintēzes enzīmi[J]. Current Medicinal Chemistry, 2022, 29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X u.c. Mērķauditorijas atlase NAD+: vai tā ir izplatīta stratēģija sirds novecošanās aizkavēšanai?[J]. Šūnu nāves atklāšana, 2022, 8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) kontrolē diennakts pārprogrammēšanu, izmantojot PER2 kodoltranslokāciju pret novecošanos [J]. Molecular Cell, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S u.c. NAD(+) palielināšana atjauno mitofagiju un ierobežo paātrinātu novecošanos Vernera sindromā [J]. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. NAD metabolisms: Ietekme uz novecošanu un ilgmūžību [J]. Aging Research Reviews, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+) : Liels spēlētājs sirds un skeleta muskuļu pārveidošanā un novecošanā [J]. Journal of Cellular Physiology, 2018, 233(3): 1895-1896.DOI: 10.1002/jcp.26014.
Produkts pieejams tikai pētniecībai:
