Oleh Cocer Peptida 
1 bulan yang lalu
SEMUA ARTIKEL DAN INFORMASI PRODUK YANG DISEDIAKAN DALAM WEBSITE INI SEPENUHNYA UNTUK PENYEBARAN INFORMASI DAN TUJUAN PENDIDIKAN.
Produk yang disediakan di situs ini ditujukan khusus untuk penelitian in vitro. Penelitian in vitro (bahasa Latin: *in glass*, artinya barang pecah belah) dilakukan di luar tubuh manusia. Produk-produk ini bukan obat-obatan, belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA), dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, mengobati, atau menyembuhkan kondisi medis, penyakit, atau penyakit apa pun. Dilarang keras oleh hukum untuk memasukkan produk ini ke dalam tubuh manusia atau hewan dalam bentuk apapun.
Dalam bidang ilmu kehidupan, penuaan selalu menjadi topik penelitian utama. Seiring dengan semakin mendalamnya penelitian mengenai mekanisme penuaan, peran nikotinamida adenin dinukleotida (NAD+) dalam proses anti-penuaan semakin mendapat perhatian. Sebagai koenzim yang terlibat dalam berbagai proses fisiologis utama dalam sel, NAD+ terbukti terkait erat dengan proses penuaan.
Gambar 1 Fungsi biologis NAD. NAD mengatur keseimbangan energi, respons stres, dan homeostasis seluler melalui sirtuin, PARP, dan berbagai enzim redoks.
Tinjauan Fungsi Fisiologis NAD+
NAD+ adalah koenzim yang banyak terdapat dalam sel, berpartisipasi dalam berbagai proses fisiologis utama. Ini terutama ada dalam dua bentuk di dalam sel: bentuk teroksidasi (NAD+) dan bentuk tereduksi (NADH), yang dapat saling berkonversi. Keseimbangan dinamis ini sangat penting untuk menjaga metabolisme dan fungsi sel normal.
1. Metabolisme energi: NAD+ memainkan peran sentral dalam respirasi sel. Dalam jalur metabolisme energi seperti glikolisis, siklus asam trikarboksilat, dan fosforilasi oksidatif, NAD+ bertindak sebagai akseptor elektron, menerima elektron yang dilepaskan selama oksidasi substrat metabolik untuk membentuk NADH. Selanjutnya, NADH mentransfer elektron ke rantai pernapasan mitokondria, tempat fosforilasi oksidatif menghasilkan adenosin trifosfat (ATP), yang menyediakan energi bagi sel. Proses ini memastikan bahwa sel dapat terus memperoleh energi yang cukup untuk mempertahankan aktivitas fisiologis normalnya, seperti pertumbuhan, pembelahan, dan perbaikan sel.
Selama glikolisis, 3-fosfogliserat mentransfer atom hidrogen ke NAD+ di bawah aksi 3-fosfogliserat dehidrogenase, menghasilkan NADH dan 1,3-difosfogliserat. Selanjutnya, NADH mentransfer elektron ke oksigen melalui rantai pernapasan di mitokondria, yang pada akhirnya menghasilkan air dan menggabungkan sintesis ATP. Hal ini menunjukkan bahwa NAD+ merupakan komponen yang sangat diperlukan dalam metabolisme energi sel, dan perubahan konsentrasinya secara langsung mempengaruhi efisiensi produksi energi.
2. Perbaikan DNA: NAD+ adalah substrat untuk keluarga poli(ADP-ribosa) polimerase (PARP). Setelah PARP mengenali dan berikatan dengan situs DNA yang rusak, PARP menggunakan NAD+ sebagai substrat untuk mentransfer gugus ADP-ribosa ke dirinya sendiri atau protein lain, membentuk rantai poli(ADP-ribosa) (PAR). Rantai PAR ini dapat merekrut dan mengaktifkan serangkaian protein yang terlibat dalam perbaikan DNA, seperti DNA ligase dan DNA polimerase, sehingga memulai proses perbaikan DNA. Ketika sel terkena kerusakan DNA yang disebabkan oleh faktor-faktor seperti radiasi ultraviolet atau bahan kimia, sistem PARP-NAD+ dengan cepat merespons untuk memperbaiki DNA yang rusak dan menjaga stabilitas genom. Jika kadar NAD+ tidak mencukupi, aktivitas PARP terhambat, menyebabkan berkurangnya kapasitas perbaikan DNA, peningkatan ketidakstabilan genom, dan percepatan penuaan sel serta timbulnya penyakit.
3. Modifikasi protein pasca-translasi: NAD+ juga berpartisipasi dalam reaksi katalitik protein keluarga sirtuin. Sirtuin adalah kelas deasetilase yang bergantung pada NAD+ yang dapat menghilangkan modifikasi asetil dari residu lisin pada protein. Modifikasi deasetilasi ini mengatur aktivitas, stabilitas, dan lokalisasi subseluler dari banyak protein, sehingga mempengaruhi metabolisme sel, respon stres, penuaan, dan proses fisiologis lainnya. Misalnya, SIRT1 dapat mengatur aktivitas faktor transkripsi seperti p53 dan FOXO melalui modifikasi deasetilasi, sehingga mempengaruhi siklus sel, apoptosis, dan proses stres antioksidan. Ketika sel berada di bawah tekanan, SIRT1 melakukan deasetilasi p53 dengan mengonsumsi NAD+, sehingga menghambat aktivitas transkripsi p53, mengurangi terjadinya apoptosis, dan meningkatkan kapasitas kelangsungan hidup sel.
Perubahan Tingkat NAD+ Selama Penuaan
Penelitian telah menunjukkan bahwa seiring bertambahnya usia, kadar NAD+ secara bertahap menurun di banyak jaringan dan sel tubuh. Penurunan ini telah diamati pada berbagai spesies, termasuk mamalia, nematoda, dan lalat buah, yang menunjukkan bahwa penurunan kadar NAD+ mungkin merupakan fenomena yang dilestarikan dalam proses penuaan.
1. Perubahan spesifik jaringan: Tingkat dan mekanisme penurunan kadar NAD+ seiring bertambahnya usia dapat bervariasi antar jaringan. Pada otot rangka, penuaan disertai dengan penurunan aktivitas enzim kunci dalam jalur biosintesis NAD+, yang menyebabkan berkurangnya sintesis NAD+. Ekspresi dan aktivitas enzim pengonsumsi NAD+ seperti CD38 meningkat, mempercepat degradasi NAD+ dan pada akhirnya mengakibatkan penurunan kadar NAD+ yang signifikan pada otot rangka. Di hati, selain perubahan jalur sintesis dan degradasi yang disebutkan di atas, penuaan juga dapat mempengaruhi proses transpor NAD+, menyebabkan ketidakseimbangan distribusi NAD+ intraseluler dan selanjutnya mengurangi konsentrasi efektifnya.
2. Hubungan dengan penyakit yang berkaitan dengan usia: Penurunan kadar NAD+ berhubungan erat dengan permulaan dan perkembangan berbagai penyakit yang berkaitan dengan usia. Pada penyakit kardiovaskular, penurunan kadar NAD+ sel miokard akibat penuaan menyebabkan gangguan metabolisme energi, peningkatan stres oksidatif, dan apoptosis sel miokard, sehingga memperburuk disfungsi jantung. Pada penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson, penurunan kadar NAD+ saraf mempengaruhi perbaikan DNA dan homeostasis protein, mendorong agregasi protein neurotoksik dan kematian saraf. Penyakit metabolik seperti diabetes juga dikaitkan dengan penurunan kadar NAD+, karena defisiensi NAD+ mengganggu sekresi insulin dan sensitivitas insulin, sehingga menyebabkan regulasi glukosa darah tidak normal.
Mekanisme penurunan kadar NAD+ mendorong penuaan
1. **Gangguan metabolisme energi**: NAD+ memainkan peran penting dalam metabolisme energi sel. Seiring bertambahnya usia, penurunan kadar NAD+ menyebabkan gangguan jalur metabolisme energi dan penurunan produksi ATP. Hal ini tidak hanya mempengaruhi fungsi fisiologis seluler normal tetapi juga memicu serangkaian respons kompensasi, seperti proliferasi mitokondria yang berlebihan dan kelainan fungsional. Mitokondria adalah pembangkit tenaga listrik seluler; ketika NAD+ tidak mencukupi, fungsi rantai pernapasan mitokondria terganggu, mengakibatkan peningkatan produksi spesies oksigen reaktif (ROS) selama transpor elektron. ROS yang berlebihan dapat menyerang DNA mitokondria, protein, dan lipid, sehingga semakin mengganggu struktur dan fungsi mitokondria, sehingga menciptakan lingkaran setan yang mempercepat penuaan sel.
Gambar 2 Usulan mekanisme bagaimana penuaan mempengaruhi metabolisme NAD. Penuaan mengganggu keseimbangan antara sintesis dan degradasi NAD, yang menyebabkan penurunan kadar NAD di berbagai jaringan.
2. Akumulasi kerusakan DNA: Sebagai substrat PARP, penurunan kadar NAD+ melemahkan kapasitas perbaikan DNA. Ketika kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki secara efektif pada waktu yang tepat, hal ini menyebabkan ketidakstabilan genom, akumulasi sejumlah besar mutasi dan kelainan kromosom. Kerusakan genetik ini mengganggu fungsi fisiologis sel normal, mempengaruhi proliferasi sel, diferensiasi, dan apoptosis, sehingga mendorong penuaan sel. Kerusakan DNA juga mengaktifkan jalur sinyal terkait penuaan di dalam sel, seperti jalur p53-p21 dan p16INK4a-Rb, yang selanjutnya mendorong terjadinya penuaan sel.
3. Disregulasi jalur pensinyalan terkait penuaan: protein keluarga sirtuin yang bergantung pada NAD+ memainkan peran penting dalam mengatur jalur pensinyalan terkait penuaan. Ketika kadar NAD+ menurun, aktivitas sirtuin terhambat, menyebabkan berkurangnya modifikasi deasetilasi protein target hilir. Berkurangnya aktivitas SIRT1 menyebabkan p53 berada dalam keadaan asetat tinggi, meningkatkan aktivitas transkripsional p53, menyebabkan penghentian siklus sel dan apoptosis; secara bersamaan, melemahnya deasetilasi faktor transkripsi FOXO oleh SIRT1 mempengaruhi resistensi stres antioksidan sel dan regulasi metabolisme. Selain itu, perubahan aktivitas anggota keluarga sirtuin lainnya seperti SIRT3 dan SIRT6 juga berdampak pada fungsi mitokondria, stabilitas genom, dan respons inflamasi, yang secara kolektif mendorong perkembangan penuaan seluler.
Strategi anti-penuaan untuk meningkatkan kadar NAD+
Mengingat eratnya hubungan antara penurunan kadar NAD+ dan penuaan, strategi untuk menunda penuaan dengan meningkatkan kadar NAD+ telah menjadi pusat penelitian.
1. Melengkapi Prekursor NAD+: Melengkapi prekursor NAD+ adalah metode umum untuk meningkatkan kadar NAD+. Prekursor NAD+ yang umum termasuk nicotinamide (NAM), nicotinamide mononucleotide (NMN), dan nicotinamide riboside (NR). Prekursor ini dapat diubah menjadi NAD+ melalui jalur metabolisme spesifik di dalam sel, sehingga meningkatkan kadarnya.
Nicotinamide (NAM): NAM adalah bentuk vitamin B3 yang dapat diubah menjadi nikotinamida mononukleotida (NMN) melalui aksi nikotinamida fosforibosiltransferase (NAMPT), yang kemudian digunakan untuk mensintesis NAD+. Suplementasi NAM dosis tinggi dapat menghambat aktivitas NAMPT, sehingga membatasi kemampuannya untuk meningkatkan kadar NAD+. Penggunaan NAM dosis tinggi dalam jangka panjang dapat menyebabkan efek samping seperti kemerahan pada kulit, tetapi pada dosis yang tepat, NAM dapat secara efektif meningkatkan kadar NAD+ intraseluler, meningkatkan metabolisme energi, dan meningkatkan fungsi perbaikan DNA.
Nicotinamide mononucleotide (NMN): NMN adalah prekursor langsung dalam jalur biosintetik NAD+. Penelitian telah menunjukkan bahwa NMN oral dengan cepat diserap dan diubah menjadi NAD+, secara efektif meningkatkan kadar NAD+ di berbagai jaringan. Dalam percobaan pada hewan, suplementasi NMN telah menunjukkan perbaikan signifikan pada gangguan metabolisme terkait usia, disfungsi kardiovaskular, dan penyakit neurodegeneratif. Misalnya, pada tikus tua, suplementasi NMN meningkatkan kemampuan lokomotor, meningkatkan sensitivitas insulin, mengurangi perubahan patologis terkait usia pada jantung, dan meningkatkan fungsi kognitif. Selain itu, NMN telah terbukti meningkatkan biogenesis mitokondria, meningkatkan fungsi mitokondria, dan mengurangi kerusakan akibat stres oksidatif.
Nicotinamide riboside (NR): NR adalah prekursor NAD+ efektif lainnya yang dapat diubah menjadi NMN melalui fosforilasi oleh nicotinamide riboside kinase (NRK), yang kemudian digunakan untuk mensintesis NAD+. Mirip dengan NMN, suplementasi NR dapat meningkatkan kadar NAD+ intraseluler, meningkatkan fungsi metabolisme, dan menunda penuaan. Pada tikus tua, suplementasi NR dapat merombak jalur metabolisme dan respons stres, meningkatkan kapasitas pengikatan kromatin gen jam sirkadian BMAL1, memulihkan ritme pernapasan mitokondria dan aktivitas sirkadian, dan memulihkan sebagian keadaan fisiologis tikus tua menjadi tikus muda.
Gambar 3 Model yang menggambarkan jalur penyelamatan NAD+ dan konversi nicotinamide riboside (NR) menjadi NAD+.
2. Regulasi enzim metabolik NAD+:
Aktivasi NAD+ sintase: NAMPT adalah enzim pembatas laju dalam jalur biosintetik NAD+, dan peningkatan aktivitas dapat mendorong sintesis NAD+. Beberapa senyawa alami, seperti resveratrol dan apigenin, ditemukan dapat mengaktifkan NAMPT, sehingga meningkatkan produksi NAD+. Resveratrol adalah senyawa polifenol yang ditemukan pada kulit anggur, anggur merah, dan tanaman lainnya. Ini secara tidak langsung dapat meningkatkan regulasi ekspresi NAMPT dengan mengaktifkan jalur pensinyalan SIRT1-PGC-1α, sehingga meningkatkan level NAD+. Perawatan resveratrol meningkatkan metabolisme energi, mengurangi kerusakan stres oksidatif, dan memperpanjang umur tikus tua.
Menghambat enzim pengonsumsi NAD+: CD38 adalah enzim pengonsumsi NAD+ utama yang ekspresi dan aktivitasnya meningkat seiring bertambahnya usia, sehingga mempercepat degradasi NAD+. Menghambat aktivitas CD38 mengurangi konsumsi NAD+ dan mempertahankan tingkat NAD+ intraseluler. Beberapa senyawa molekul kecil, seperti 78c dan apigenin, telah dilaporkan menghambat aktivitas CD38. Penggunaan penghambat CD38 dapat meningkatkan kadar NAD+ dan memperbaiki disfungsi fisiologis terkait usia, seperti meningkatkan fungsi jantung dan memperbaiki gangguan metabolisme.
3. Intervensi gaya hidup: Faktor gaya hidup juga mempengaruhi kadar NAD+ secara signifikan.
Olahraga: Olahraga teratur merangsang jalur biosintesis NAD+ dan meningkatkan kadar NAD+. Baik latihan aerobik maupun latihan kekuatan dapat meningkatkan ekspresi dan aktivitas NAMPT di otot rangka, sehingga meningkatkan sintesis NAD+. Olahraga juga dapat mengatur ekspresi gen terkait metabolisme NAD+, meningkatkan fungsi mitokondria, dan meningkatkan kapasitas antioksidan seluler. Pada populasi lansia, olahraga ringan secara efektif dapat meningkatkan kandungan NAD+ di otot, meningkatkan kekuatan otot dan fungsi motorik, serta memperlambat proses penuaan.
Pembatasan pola makan: Pembatasan pola makan, seperti pembatasan kalori (CR) dan puasa intermiten (IF), dikenal luas sebagai strategi efektif untuk memperlambat penuaan. Pola makan ini memberikan efek anti penuaan dengan mengatur metabolisme NAD+. CR dan IF mengaktifkan protein keluarga sirtuin seperti SIRT1, mendorong sintesis dan pemanfaatan NAD+. Pembatasan pola makan juga dapat mengurangi stres oksidatif, meningkatkan fungsi metabolisme, dan mengurangi risiko penyakit terkait usia. Dalam percobaan pada hewan, pembatasan kalori jangka panjang dapat secara signifikan meningkatkan kadar NAD+ dan memperpanjang umur banyak spesies.
Efek Anti Penuaan dari Peningkatan Kadar NAD+
1. Efek anti-penuaan pada hewan percobaan: Banyak percobaan pada hewan telah mengkonfirmasi bahwa peningkatan kadar NAD+ dapat memperlambat proses penuaan secara signifikan dan memperbaiki disfungsi fisiologis terkait usia.
Peningkatan Fungsi Metabolik: Pada tikus tua, suplementasi NMN atau NR dapat meningkatkan sensitivitas insulin, mengatur kadar glukosa darah, dan memperbaiki gangguan metabolisme lipid. Suplementasi prekursor NAD+ dapat meningkatkan oksidasi asam lemak di jaringan adiposa, mengurangi penumpukan lemak, dan menurunkan risiko penyakit terkait obesitas. Peningkatan kadar NAD+ juga dapat meningkatkan fungsi metabolisme hati, meningkatkan kapasitas detoksifikasi hati terhadap obat dan racun, serta menjaga fungsi fisiologis hati tetap normal.
Perlindungan Fungsi Kardiovaskular: Selama proses penuaan, sistem kardiovaskular mengalami perubahan struktural dan fungsional, seperti hipertrofi miokard dan berkurangnya elastisitas pembuluh darah. Melengkapi prekursor NAD+ dapat meningkatkan fungsi kontraksi dan relaksasi jantung, mengurangi fibrosis miokard, dan mengurangi kerusakan stres oksidatif. Pada model hewan, suplementasi NMN atau NR dapat menurunkan tekanan darah, meningkatkan fungsi endotel vaskular, dan mengurangi risiko penyakit kardiovaskular. Pada model infark miokard, peningkatan kadar NAD+ dapat meningkatkan kelangsungan hidup dan perbaikan sel miokard, mengurangi ukuran infark, dan meningkatkan fungsi jantung.
Efek Neuroprotektif: Dalam model penyakit neurodegeneratif, peningkatan kadar NAD+ menunjukkan efek neuroprotektif yang signifikan. Penelitian telah menunjukkan bahwa suplementasi NMN atau NR dapat meningkatkan fungsi kognitif, mengurangi peradangan saraf, dan menurunkan agregasi protein neurotoksik. Pada model tikus penyakit Alzheimer, suplementasi prekursor NAD+ dapat mengurangi produksi β-amiloid, menghambat fosforilasi berlebihan protein tau, melindungi neuron dari kerusakan, dan dengan demikian meningkatkan kemampuan belajar dan memori.
Umur yang diperpanjang: Pada berbagai model organisme, peningkatan kadar NAD+ telah terbukti memperpanjang umur. Pada nematoda dan lalat buah, peningkatan kadar NAD+ melalui manipulasi genetik atau suplementasi dengan prekursor NAD+ dapat memperpanjang umurnya secara signifikan. Dalam percobaan pada tikus, suplementasi jangka panjang dengan NMN atau NR juga menunjukkan kecenderungan memperpanjang umur, meskipun efek ini mungkin berbeda-beda pada berbagai penelitian. Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan dampak positif peningkatan kadar NAD+ terhadap umur.
Kesimpulan
Sebagai koenzim penting dalam sel, NAD+ memainkan peran yang sangat diperlukan dalam proses fisiologis utama seperti metabolisme energi, perbaikan DNA, dan modifikasi protein pasca-translasi. Seiring bertambahnya usia, penurunan kadar NAD+ sangat erat kaitannya dengan proses penuaan dan timbulnya serta perkembangan berbagai penyakit terkait usia. Strategi untuk meningkatkan kadar NAD+, seperti menambah prekursor NAD+, mengatur enzim metabolisme NAD+, dan intervensi gaya hidup, telah menunjukkan efek anti-penuaan yang signifikan pada hewan percobaan, termasuk peningkatan fungsi metabolisme, perlindungan sistem kardiovaskular dan saraf, dan perpanjangan umur.
Sumber
[1] Chubanava S, Treebak J T. Olahraga teratur secara efektif melindungi terhadap penurunan konten NAD otot rangka yang terkait dengan penuaan [J]. Gerontologi Eksperimental, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam SK. Peran nikotinamida mononukleotida (NMN) dalam anti-penuaan, umur panjang, dan potensinya untuk mengobati kondisi kronis[J]. Laporan Biologi Molekuler, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Curry A, White D, Cen Y. Regulator Molekul Kecil yang Menargetkan NAD(+) Enzim Biosintetik[J]. Kimia Obat Saat Ini, 2022,29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X, dkk. Menargetkan NAD+: apakah ini merupakan strategi umum untuk menunda penuaan jantung?[J]. Penemuan Kematian Sel, 2022,8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, dkk. NAD(+) Mengontrol Pemrograman Ulang Sirkadian melalui Translokasi Nuklir PER2 untuk Melawan Penuaan[J]. Sel Molekuler, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, dkk. Augmentasi NAD(+) memulihkan mitofag dan membatasi percepatan penuaan pada sindrom Werner[J]. Komunikasi Alam, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Metabolisme Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. NAD: Implikasinya pada penuaan dan umur panjang [J]. Tinjauan Penelitian Penuaan, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+): Pemain besar dalam remodeling dan penuaan otot jantung dan rangka[J]. Jurnal Fisiologi Seluler, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Produk tersedia untuk penggunaan penelitian saja:
