Door Cocer Peptides 
1 maand geleden
ALLE ARTIKELEN EN PRODUCTINFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND VOOR DE VERSPREIDING VAN INFORMATIE EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.
De op deze website aangeboden producten zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro onderzoek. In vitro onderzoek (Latijn: *in glas*, wat in glaswerk betekent) vindt plaats buiten het menselijk lichaam. Deze producten zijn geen farmaceutische producten, zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en mogen niet worden gebruikt om een medische aandoening, ziekte of kwaal te voorkomen, behandelen of genezen. Het is bij wet ten strengste verboden om deze producten in welke vorm dan ook in het menselijk of dierlijk lichaam te introduceren.
Op het gebied van de levenswetenschappen is veroudering altijd een belangrijk onderzoeksonderwerp geweest. Naarmate het onderzoek naar de mechanismen van veroudering zich blijft verdiepen, heeft de rol van nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD+) in het anti-verouderingsproces steeds meer aandacht gekregen. Als co-enzym dat betrokken is bij talrijke belangrijke fysiologische processen in cellen, blijkt NAD+ nauw verbonden te zijn met het verouderingsproces.
Figuur 1 Biologische functies van NAD. NAD reguleert de energiebalans, stressreactie en cellulaire homeostase via sirtuins, PARP's en verschillende redox-enzymen.
Overzicht van de fysiologische functies van NAD+
NAD+ is een co-enzym dat wijdverspreid aanwezig is in cellen en deelneemt aan verschillende belangrijke fysiologische processen. Het bestaat voornamelijk in twee vormen in cellen: de geoxideerde vorm (NAD+) en de gereduceerde vorm (NADH), die onderling kunnen worden omgezet. Dit dynamische evenwicht is cruciaal voor het behoud van een normaal cellulair metabolisme en functioneren.
1. Energiemetabolisme: NAD+ speelt een centrale rol in de cellulaire ademhaling. In energiemetabolismeroutes zoals glycolyse, de tricarbonzuurcyclus en oxidatieve fosforylatie fungeert NAD+ als een elektronenacceptor en ontvangt elektronen die vrijkomen tijdens de oxidatie van metabolische substraten om NADH te vormen. Vervolgens brengt NADH elektronen over naar de mitochondriale ademhalingsketen, waar oxidatieve fosforylering adenosinetrifosfaat (ATP) genereert, waardoor de cel van energie wordt voorzien. Dit proces zorgt ervoor dat cellen continu voldoende energie kunnen verkrijgen om hun normale fysiologische activiteiten, zoals celgroei, deling en reparatie, te behouden.
Tijdens de glycolyse draagt 3-fosfoglyceraat waterstofatomen over naar NAD+ onder invloed van 3-fosfoglyceraatdehydrogenase, waardoor NADH en 1,3-difosfoglyceraat worden gegenereerd. Vervolgens draagt NADH elektronen over naar zuurstof via de ademhalingsketen in de mitochondriën, waardoor uiteindelijk water wordt geproduceerd en de ATP-synthese wordt gekoppeld. Dit geeft aan dat NAD+ een onmisbaar onderdeel is van het cellulaire energiemetabolisme, en dat veranderingen in de concentratie ervan rechtstreeks van invloed zijn op de efficiëntie van de energieproductie.
2. DNA-reparatie: NAD+ is een substraat voor de poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)-familie. Nadat PARP beschadigde DNA-plaatsen herkent en eraan bindt, gebruikt het NAD+ als substraat om ADP-ribosegroepen naar zichzelf of naar andere eiwitten over te brengen, waardoor poly (ADP-ribose) (PAR) -ketens worden gevormd. Deze PAR-ketens kunnen een reeks eiwitten recruteren en activeren die betrokken zijn bij DNA-reparatie, zoals DNA-ligase en DNA-polymerase, waardoor het DNA-reparatieproces wordt geïnitieerd. Wanneer cellen worden blootgesteld aan DNA-schade veroorzaakt door factoren zoals ultraviolette straling of chemicaliën, reageert het PARP-NAD+-systeem snel om beschadigd DNA te repareren en de genomische stabiliteit te behouden. Als de NAD+-niveaus onvoldoende zijn, wordt de PARP-activiteit geremd, wat leidt tot een verminderd DNA-herstelvermogen, verhoogde genomische instabiliteit en versnelde cellulaire veroudering en het begin van ziekten.
3. Post-translationele modificatie van eiwitten: NAD+ neemt ook deel aan de katalytische reacties van eiwitten uit de sirtuinfamilie. Sirtuinen zijn een klasse van NAD+-afhankelijke deacetylasen die acetylmodificaties van lysineresiduen op eiwitten kunnen verwijderen. Deze deacetyleringsmodificatie reguleert de activiteit, stabiliteit en subcellulaire lokalisatie van talrijke eiwitten, waardoor het cellulaire metabolisme, stressreacties, veroudering en andere fysiologische processen worden beïnvloed. SIRT1 kan bijvoorbeeld de activiteit van transcriptiefactoren zoals p53 en FOXO reguleren door middel van deacetyleringsmodificatie, waardoor de celcyclus, apoptose en antioxiderende stressprocessen worden beïnvloed. Wanneer cellen onder stress staan, deacetyleert SIRT1 p53 door NAD+ te consumeren, waardoor de transcriptionele activiteit van p53 wordt geremd, het optreden van apoptose wordt verminderd en het cellulaire overlevingsvermogen wordt vergroot.
Veranderingen in NAD+-niveaus tijdens het ouder worden
Studies hebben aangetoond dat met het ouder worden de NAD+-niveaus geleidelijk afnemen in meerdere weefsels en cellen van het lichaam. Deze afname is waargenomen bij verschillende soorten, waaronder zoogdieren, nematoden en fruitvliegjes, wat erop wijst dat verlaagde NAD+-niveaus een geconserveerd fenomeen kunnen zijn in het verouderingsproces.
1. Weefselspecifieke veranderingen: De omvang en mechanismen van de daling van het NAD+-niveau met de leeftijd kunnen per weefsel variëren. In skeletspieren gaat veroudering gepaard met een afname van de activiteit van belangrijke enzymen in de biosyntheseroute van NAD+, wat leidt tot verminderde NAD+-synthese. De expressie en activiteit van NAD+-consumerende enzymen zoals CD38 nemen toe, waardoor de afbraak van NAD+ wordt versneld en uiteindelijk resulteert in een significante afname van de NAD+-niveaus in de skeletspieren. In de lever kan veroudering, naast de bovengenoemde veranderingen in de synthese- en afbraakroutes, ook de transportprocessen van NAD+ beïnvloeden, wat leidt tot een onbalans in de intracellulaire distributie van NAD+ en de effectieve concentratie ervan verder vermindert.
2. Associatie met leeftijdsgebonden ziekten: Verlaagde NAD+-niveaus zijn nauw verbonden met het ontstaan en de progressie van verschillende leeftijdsgebonden ziekten. Bij hart- en vaatziekten leidt de afname van NAD+-niveaus in myocardcellen, veroorzaakt door veroudering, tot verstoringen van het energiemetabolisme, verhoogde oxidatieve stress en apoptose van myocardcellen, waardoor de cardiale disfunctie wordt verergerd. Bij neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson beïnvloedt de verlaging van de neuronale NAD+-niveaus het DNA-herstel en de eiwithomeostase, waardoor de aggregatie van neurotoxische eiwitten en neuronale dood wordt bevorderd. Stofwisselingsziekten zoals diabetes worden ook in verband gebracht met verlaagde NAD+-waarden, omdat NAD+-tekort de insulinesecretie en de insulinegevoeligheid schaadt, wat leidt tot abnormale bloedglucoseregulatie.
Mechanismen waarmee verlaagde NAD+-niveaus veroudering bevorderen
1. **Energiemetabolismestoornissen**: NAD+ speelt een sleutelrol in het cellulaire energiemetabolisme. Naarmate de leeftijd toeneemt, leiden verlaagde NAD+-niveaus tot verminderde energiemetabolismeroutes en verminderde ATP-productie. Dit beïnvloedt niet alleen de normale cellulaire fysiologische functies, maar veroorzaakt ook een reeks compenserende reacties, zoals overmatige mitochondriale proliferatie en functionele afwijkingen. Mitochondria zijn de cellulaire krachtcentrales; wanneer NAD+ onvoldoende is, wordt de functie van de mitochondriale ademhalingsketen verstoord, wat resulteert in een verhoogde productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) tijdens elektronentransport. Overmatige ROS kan mitochondriaal DNA, eiwitten en lipiden aanvallen, waardoor de structuur en functie van de mitochondriën verder worden verstoord, waardoor een vicieuze cirkel ontstaat die de cellulaire veroudering versnelt.
Figuur 2 Voorgestelde mechanismen van hoe veroudering het NAD-metabolisme beïnvloedt. Veroudering verstoort de balans tussen NAD-synthese en -afbraak, wat leidt tot verlaagde NAD-niveaus in verschillende weefsels.
2. Accumulatie van DNA-schade: Als substraat voor PARP verzwakken verlaagde NAD+-niveaus het DNA-herstelvermogen. Wanneer DNA-schade niet tijdig effectief kan worden gerepareerd, leidt dit tot genomische instabiliteit, waardoor een groot aantal mutaties en chromosomale afwijkingen ontstaat. Deze genetische schade interfereert met de normale cellulaire fysiologische functies en beïnvloedt de celproliferatie, differentiatie en apoptose, waardoor cellulaire veroudering wordt bevorderd. DNA-schade activeert ook verouderingsgerelateerde signaalroutes in cellen, zoals de p53-p21- en p16INK4a-Rb-routes, waardoor het optreden van cellulaire veroudering verder wordt geïnduceerd.
3. Ontregeling van senescentie-gerelateerde signaalroutes: NAD+-afhankelijke sirtuin-familie-eiwitten spelen een cruciale rol bij het reguleren van senescentie-gerelateerde signaalroutes. Naarmate de NAD+-niveaus afnemen, wordt de activiteit van sirtuin geremd, wat leidt tot verminderde deacetyleringsmodificaties van stroomafwaartse doeleiwitten. Verminderde SIRT1-activiteit resulteert erin dat p53 zich in een sterk geacetyleerde toestand bevindt, waardoor de transcriptionele activiteit van p53 wordt versterkt, wat leidt tot arrestatie van de celcyclus en apoptose; Tegelijkertijd beïnvloedt verzwakte deacetylering van de FOXO-transcriptiefactor door SIRT1 de antioxiderende stressbestendigheid en metabolische regulatie van de cel. Bovendien hebben veranderingen in de activiteit van andere leden van de sirtuinfamilie, zoals SIRT3 en SIRT6, ook invloed op de mitochondriale functie, genomische stabiliteit en ontstekingsreacties, waardoor gezamenlijk de progressie van cellulaire veroudering wordt gestimuleerd.
Antiverouderingsstrategieën om de NAD+-niveaus te verhogen
Gezien de nauwe relatie tussen verlaagde NAD+-niveaus en veroudering, zijn strategieën om de veroudering uit te stellen door het verhogen van NAD+-niveaus een onderzoekshotspot geworden.
1. Aanvulling van NAD+-precursoren: Het aanvullen van NAD+-precursoren is een gebruikelijke methode om NAD+-niveaus te verhogen. Veel voorkomende NAD+-voorlopers zijn nicotinamide (NAM), nicotinamide-mononucleotide (NMN) en nicotinamide-riboside (NR). Deze voorlopers kunnen via specifieke metabolische routes in de cellen worden omgezet in NAD+, waardoor de niveaus ervan stijgen.
Nicotinamide (NAM): NAM is een vorm van vitamine B3 die kan worden omgezet in nicotinamide-mononucleotide (NMN) door de werking van nicotinamidefosforibosyltransferase (NAMPT), dat vervolgens wordt gebruikt om NAD+ te synthetiseren. Hoge doses NAM-suppletie kunnen de NAMPT-activiteit remmen, waardoor het vermogen ervan om de NAD+-niveaus te verhogen wordt beperkt. Langdurig gebruik van hoge doses NAM kan bijwerkingen veroorzaken zoals blozen van de huid, maar bij geschikte doses kan NAM effectief de intracellulaire NAD+-niveaus verhogen, het energiemetabolisme verbeteren en de DNA-herstelfuncties verbeteren.
Nicotinamide-mononucleotide (NMN): NMN is een directe voorloper in de NAD+ biosyntheseroute. Studies hebben aangetoond dat oraal NMN snel wordt geabsorbeerd en omgezet in NAD+, waardoor de NAD+-niveaus in verschillende weefsels effectief worden verhoogd. In dierproeven heeft NMN-suppletie significante verbeteringen laten zien in leeftijdsgebonden stofwisselingsstoornissen, cardiovasculaire disfunctie en neurodegeneratieve ziekten. Bij oudere muizen verbeterde NMN-suppletie bijvoorbeeld het bewegingsvermogen, de insulinegevoeligheid, verlichtte leeftijdsgebonden pathologische veranderingen in het hart en verbeterde de cognitieve functie. Bovendien is aangetoond dat NMN de mitochondriale biogenese bevordert, de mitochondriale functie verbetert en door oxidatieve stress geïnduceerde schade vermindert.
Nicotinamide-riboside (NR): NR is een andere effectieve NAD+-voorloper die kan worden omgezet in NMN door fosforylering door nicotinamide-ribosidekinase (NRK), dat vervolgens wordt gebruikt om NAD+ te synthetiseren. Net als bij NMN kan suppletie met NR de intracellulaire NAD+-niveaus verhogen, de metabolische functie verbeteren en veroudering vertragen. Bij oude muizen kan NR-suppletie de metabolische en stressresponsroutes hermodelleren, het chromatinebindende vermogen van het circadiane klokgen BMAL1 verbeteren, de mitochondriale ademhalingsritmes en circadiane activiteit herstellen, en de fysiologische toestand van oude muizen gedeeltelijk herstellen naar die van jongere muizen.
Figuur 3 Model dat de NAD+-reddingsroute en nicotinamide-riboside (NR)-conversie naar NAD+ weergeeft.
2. Regulatie van NAD+ metabolische enzymen:
Activering van NAD+-synthase: NAMPT is het snelheidsbeperkende enzym in de NAD+-biosyntheseroute, en verhoogde activiteit kan de NAD+-synthese bevorderen. Sommige natuurlijke verbindingen, zoals resveratrol en apigenine, blijken NAMPT te activeren, waardoor de NAD+-productie toeneemt. Resveratrol is een polyfenolische verbinding die voorkomt in druivenschillen, rode wijn en andere planten. Het kan de NAMPT-expressie indirect opreguleren door de SIRT1-PGC-1α-signaleringsroute te activeren, waardoor de NAD+-niveaus stijgen. Behandeling met resveratrol verbetert het energiemetabolisme, vermindert schade door oxidatieve stress en verlengt de levensduur van oudere muizen.
Remmen van NAD+-consumerende enzymen: CD38 is een belangrijk NAD+-consumerend enzym waarvan de expressie en activiteit toenemen met de leeftijd, waardoor de afbraak van NAD+ wordt versneld. Het remmen van de CD38-activiteit vermindert de NAD+-consumptie en handhaaft de intracellulaire NAD+-niveaus. Van sommige verbindingen met kleine moleculen, zoals 78c en apigenine, is gerapporteerd dat ze de CD38-activiteit remmen. Het gebruik van CD38-remmers kan de NAD+-niveaus verhogen en leeftijdsgebonden fysiologische disfunctie verbeteren, zoals het verbeteren van de hartfunctie en het verbeteren van metabole stoornissen.
3. Leefstijlinterventies: Leefstijlfactoren hebben ook een significante invloed op de NAD+-niveaus.
Lichaamsbeweging: Regelmatige lichaamsbeweging stimuleert de biosyntheseroute van NAD+ en verhoogt de NAD+-niveaus. Zowel aerobe oefeningen als krachttraining kunnen de expressie en activiteit van NAMPT in de skeletspieren verhogen, waardoor de NAD+-synthese wordt bevorderd. Lichaamsbeweging kan ook de expressie van NAD+-metabolismegerelateerde genen reguleren, de mitochondriale functie verbeteren en de cellulaire antioxidantcapaciteit vergroten. Bij ouderen kan matige lichaamsbeweging het NAD+-gehalte in de spieren effectief verhogen, de spierkracht en motorische functie verbeteren en het verouderingsproces vertragen.
Dieetbeperkingen: Dieetbeperkingen, zoals caloriebeperking (CR) en intermitterend vasten (IF), worden algemeen erkend als effectieve strategieën om veroudering te vertragen. Deze voedingspatronen oefenen hun antiverouderingseffecten uit door het NAD+-metabolisme te reguleren. CR en IF activeren eiwitten uit de sirtuinfamilie, zoals SIRT1, en bevorderen de synthese en het gebruik van NAD+. Een dieetbeperking kan ook oxidatieve stress verminderen, de metabolische functie verbeteren en het risico op leeftijdsgebonden ziekten verminderen. In dierproeven kan langdurige caloriebeperking de NAD+-niveaus aanzienlijk verhogen en de levensduur van meerdere soorten verlengen.
Anti-verouderingseffecten van het verhogen van NAD+-niveaus
1. Antiverouderingseffecten bij dierproeven: Talrijke dierproeven hebben bevestigd dat het verhogen van de NAD+-niveaus het verouderingsproces aanzienlijk kan vertragen en leeftijdsgebonden fysiologische disfunctie kan verbeteren.
Verbeterde metabolische functie: Bij oudere muizen kan suppletie met NMN of NR de insulinegevoeligheid verhogen, de bloedsuikerspiegel reguleren en stoornissen in het lipidenmetabolisme verbeteren. Suppletie met NAD+ precursoren kan de vetzuuroxidatie in vetweefsel verhogen, de vetophoping verminderen en het risico op aan obesitas gerelateerde ziekten verlagen. Het verhogen van de NAD+-niveaus kan ook de metabolische functie van de lever verbeteren, het ontgiftingsvermogen van de lever voor medicijnen en toxines vergroten en de normale fysiologische leverfunctie behouden.
Bescherming van de cardiovasculaire functie: Tijdens het verouderingsproces ondergaat het cardiovasculaire systeem structurele en functionele veranderingen, zoals myocardiale hypertrofie en verminderde vasculaire elasticiteit. Aanvulling met NAD+-voorlopers kan de contractie- en relaxatiefunctie van het hart verbeteren, myocardiale fibrose verminderen en schade door oxidatieve stress verminderen. In diermodellen kan suppletie met NMN of NR de bloeddruk verlagen, de vasculaire endotheliale functie verbeteren en het risico op hart- en vaatziekten verminderen. In myocardinfarctmodellen kan het verhogen van NAD+-niveaus de overleving en het herstel van myocardcellen bevorderen, de omvang van het infarct verkleinen en de hartfunctie verbeteren.
Neuroprotectieve effecten: In modellen van neurodegeneratieve ziekten vertoont het verhogen van de NAD+-niveaus significante neuroprotectieve effecten. Studies hebben aangetoond dat suppletie met NMN of NR de cognitieve functie kan verbeteren, neuro-inflammatie kan verminderen en de aggregatie van neurotoxische eiwitten kan verminderen. In muismodellen voor de ziekte van Alzheimer kan suppletie met NAD+-voorlopers de productie van β-amyloïd verminderen, overmatige fosforylering van tau-eiwit remmen, neuronen tegen schade beschermen en daardoor het leer- en geheugenvermogen verbeteren.
Verlengde levensduur: Bij verschillende modelorganismen is aangetoond dat het verhogen van de NAD+-niveaus de levensduur verlengt. Bij nematoden en fruitvliegjes kan het verhogen van de NAD+-niveaus door genetische manipulatie of suppletie met NAD+-voorlopers hun levensduur aanzienlijk verlengen. In muisexperimenten vertoonde langdurige suppletie met NMN of NR ook een trend in de richting van een langere levensduur, hoewel dit effect tussen verschillende onderzoeken kan variëren. Over het geheel genomen duiden deze bevindingen op de positieve impact van stijgende NAD+-niveaus op de levensduur.
Conclusie
Als essentieel co-enzym in cellen speelt NAD+ een onmisbare rol in belangrijke fysiologische processen zoals energiemetabolisme, DNA-reparatie en post-translationele modificatie van eiwitten. Naarmate de leeftijd stijgt, hangt de daling van de NAD+-waarden nauw samen met het verouderingsproces en het ontstaan en de progressie van verschillende leeftijdsgebonden ziekten. Strategieën om de NAD+-niveaus te verhogen, zoals het aanvullen van NAD+-voorlopers, het reguleren van NAD+-metabolische enzymen en levensstijlinterventies, hebben in dierproeven significante anti-verouderingseffecten aangetoond, waaronder een verbeterde metabolische functie, bescherming van het cardiovasculaire en zenuwstelsel en een langere levensduur.
Bronnen
[1] Chubanava S, Treebak J T. Regelmatige lichaamsbeweging beschermt effectief tegen de met veroudering geassocieerde afname van het NAD-gehalte in skeletspieren [J]. Experimentele gerontologie, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam SK. De rol van nicotinamide-mononucleotide (NMN) bij het tegengaan van veroudering, een lang leven en het potentieel ervan voor de behandeling van chronische aandoeningen [J]. Moleculaire biologierapporten, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Curry A, White D, Cen Y. Kleine molecuulregulatoren gericht op NAD(+) biosynthetische enzymen [J]. Huidige Medicinale Chemie, 2022,29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X, et al. Targeting op NAD+: is het een gebruikelijke strategie om hartveroudering te vertragen?[J]. Ontdekking van celdood, 2022,8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) regelt de circadiane herprogrammering via PER2 nucleaire translocatie om veroudering tegen te gaan[J]. Moleculaire cel, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, et al. NAD(+) augmentatie herstelt mitofagie en beperkt versnelde veroudering bij het Werner-syndroom[J]. Natuurcommunicatie, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. NAD-metabolisme: implicaties voor veroudering en een lang leven [J]. Verouderingsonderzoek beoordelingen, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+): Een grote speler op het gebied van remodellering en veroudering van hart- en skeletspieren [J]. Journal of Cellular Physiology, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Product alleen beschikbaar voor onderzoeksgebruik:
