Av Cocer Peptides 
1 månad sedan
ALL ARTIKEL OCH PRODUKTINFORMATION SOM TILLHANDAHÅLLS PÅ DENNA WEBBPLATS ÄR ENDAST FÖR INFORMATIONSSPREDNING OCH UTBILDNINGSÄNDAMÅL.
Produkterna som tillhandahålls på denna webbplats är uteslutande avsedda för in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, vilket betyder i glas) bedrivs utanför människokroppen. Dessa produkter är inte läkemedel, har inte godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) och får inte användas för att förebygga, behandla eller bota något medicinskt tillstånd, sjukdom eller åkomma. Det är strängt förbjudet enligt lag att införa dessa produkter i människo- eller djurkroppen i någon form.
Inom biovetenskaperna har åldrande alltid varit ett stort forskningsämne. När forskningen om mekanismerna för åldrande fortsätter att fördjupas, har nikotinamid-adenindinukleotidens (NAD+) roll i anti-aging-processen fått allt större uppmärksamhet. Som ett koenzym involverat i många viktiga fysiologiska processer i celler har NAD+ visat sig vara nära kopplat till åldringsprocessen.
Figur 1 Biologiska funktioner av NAD. NAD reglerar energibalans, stressrespons och cellulär homeostas genom sirtuiner, PARPs och olika redoxenzymer.
Översikt över de fysiologiska funktionerna hos NAD+
NAD+ är ett koenzym som är allmänt närvarande i celler och deltar i olika viktiga fysiologiska processer. Det finns primärt i två former inom celler: den oxiderade formen (NAD+) och den reducerade formen (NADH), som kan interkonvertera. Denna dynamiska balans är avgörande för att upprätthålla normal cellulär metabolism och funktion.
1. Energimetabolism: NAD+ spelar en central roll i cellandningen. I energimetabolismvägar såsom glykolys, trikarboxylsyracykeln och oxidativ fosforylering, fungerar NAD+ som en elektronacceptor och tar emot elektroner som frigörs under oxidationen av metaboliska substrat för att bilda NADH. Därefter överför NADH elektroner till den mitokondriella andningskedjan, där oxidativ fosforylering genererar adenosintrifosfat (ATP), vilket ger energi till cellen. Denna process säkerställer att celler kontinuerligt kan få tillräcklig energi för att upprätthålla sina normala fysiologiska aktiviteter, såsom celltillväxt, delning och reparation.
Under glykolys överför 3-fosfoglycerat väteatomer till NAD+ under inverkan av 3-fosfoglyceratdehydrogenas, vilket genererar NADH och 1,3-difosfoglycerat. Därefter överför NADH elektroner till syre via andningskedjan i mitokondrierna, vilket i slutändan producerar vatten och kopplar ATP-syntesen. Detta indikerar att NAD+ är en oumbärlig komponent i cellulär energimetabolism, och förändringar i dess koncentration påverkar direkt effektiviteten i energiproduktionen.
2. DNA-reparation: NAD+ är ett substrat för familjen poly(ADP-ribos) polymeras (PARP). Efter att PARP känner igen och binder till skadade DNA-ställen använder den NAD+ som ett substrat för att överföra ADP-ribosgrupper till sig själv eller andra proteiner och bildar poly(ADP-ribos) (PAR)-kedjor. Dessa PAR-kedjor kan rekrytera och aktivera en serie proteiner involverade i DNA-reparation, såsom DNA-ligas och DNA-polymeras, och därigenom initiera DNA-reparationsprocessen. När celler utsätts för DNA-skador orsakade av faktorer som ultraviolett strålning eller kemikalier, reagerar PARP-NAD+-systemet snabbt på att reparera skadat DNA och bibehålla genomisk stabilitet. Om NAD+-nivåerna är otillräckliga hämmas PARP-aktiviteten, vilket leder till minskad DNA-reparationskapacitet, ökad genomisk instabilitet och accelererat cellulärt åldrande och sjukdomsdebut.
3. Post-translationell modifiering av proteiner: NAD+ deltar också i de katalytiska reaktionerna av proteiner från sirtuinfamiljen. Sirtuiner är en klass av NAD+-beroende deacetylaser som kan ta bort acetylmodifieringar från lysinrester på proteiner. Denna deacetyleringsmodifiering reglerar aktiviteten, stabiliteten och subcellulära lokaliseringen av många proteiner, och påverkar därigenom cellulär metabolism, stressreaktioner, åldrande och andra fysiologiska processer. Till exempel kan SIRT1 reglera aktiviteten hos transkriptionsfaktorer som p53 och FOXO genom deacetyleringsmodifiering, och därigenom påverka cellcykeln, apoptos och antioxidant stressprocesser. När celler är under stress deacetylerar SIRT1 p53 genom att konsumera NAD+, vilket hämmar p53:s transkriptionella aktivitet, minskar förekomsten av apoptos och förbättrar cellulär överlevnadskapacitet.
Förändringar i NAD+-nivåer under åldrande
Studier har visat att med åldern minskar nivåerna av NAD+ gradvis i flera vävnader och celler i kroppen. Denna minskning har observerats hos olika arter, inklusive däggdjur, nematoder och fruktflugor, vilket tyder på att minskade NAD+-nivåer kan vara ett bevarat fenomen i åldringsprocessen.
1. Vävnadsspecifika förändringar: Omfattningen och mekanismerna för NAD+-nivånedgång med åldern kan variera mellan olika vävnader. I skelettmuskulaturen åtföljs åldrandet av en minskning av aktiviteten hos nyckelenzymer i NAD+ biosyntesvägen, vilket leder till minskad NAD+ syntes. Uttrycket och aktiviteten av NAD+-konsumerande enzymer som CD38 ökar, vilket accelererar NAD+-nedbrytning och resulterar i slutändan i en signifikant minskning av NAD+-nivåer i skelettmuskulaturen. I levern, förutom de tidigare nämnda förändringarna i syntes- och nedbrytningsvägar, kan åldrande också påverka NAD+ transportprocesser, vilket leder till en obalans i intracellulär NAD+ distribution och ytterligare minska dess effektiva koncentration.
2. Samband med åldersrelaterade sjukdomar: Minskade NAD+-nivåer är nära förknippade med uppkomst och progression av olika åldersrelaterade sjukdomar. Vid hjärt-kärlsjukdomar leder minskningen av NAD+-nivåer i hjärtmuskelceller orsakade av åldrande till störningar i energiomsättningen, ökad oxidativ stress och myokardcellsapoptos, vilket förvärrar hjärtdysfunktion. Vid neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom påverkar minskningen av neuronala NAD+-nivåer DNA-reparation och proteinhomeostas, vilket främjar aggregationen av neurotoxiska proteiner och neuronal död. Metabola sjukdomar som diabetes är också associerade med minskade NAD+-nivåer, eftersom NAD+-brist försämrar insulinutsöndringen och insulinkänsligheten, vilket leder till onormal blodsockerreglering.
Mekanismer genom vilka minskade NAD+-nivåer främjar åldrande
1. **Störningar i energiomsättningen**: NAD+ spelar en nyckelroll i cellulär energimetabolism. När åldern ökar leder minskade NAD+-nivåer till försämrade energimetabolismvägar och minskad ATP-produktion. Detta påverkar inte bara normala cellulära fysiologiska funktioner utan utlöser också en rad kompensatoriska svar, såsom överdriven mitokondriell proliferation och funktionella abnormiteter. Mitokondrier är de cellulära kraftverken; när NAD+ är otillräckligt försämras mitokondriernas andningskedjas funktion, vilket resulterar i ökad produktion av reaktiva syrearter (ROS) under elektrontransport. Överdriven ROS kan attackera mitokondriellt DNA, proteiner och lipider, vilket ytterligare stör mitokondriell struktur och funktion, vilket skapar en ond cirkel som påskyndar cellulärt åldrande.
Figur 2 Föreslagna mekanismer för hur åldrande påverkar NAD-metabolismen. Åldrande stör balansen mellan NAD-syntes och nedbrytning, vilket leder till minskade NAD-nivåer i olika vävnader.
2. Ackumulering av DNA-skador: Som ett substrat för PARP försvagar reducerade NAD+-nivåer DNA-reparationskapaciteten. När DNA-skador inte kan repareras effektivt i tid leder det till genomisk instabilitet, vilket ackumulerar ett stort antal mutationer och kromosomavvikelser. Dessa genetiska skador stör normala cellulära fysiologiska funktioner, påverkar cellproliferation, differentiering och apoptos, och främjar därigenom cellulärt åldrande. DNA-skada aktiverar också åldringsrelaterade signalvägar inom celler, såsom p53-p21- och p16INK4a-Rb-vägarna, vilket ytterligare inducerar förekomsten av cellulärt åldrande.
3. Dysreglering av åldringsrelaterade signalvägar: NAD+-beroende proteiner från sirtuinfamiljen spelar en avgörande roll för att reglera åldringsrelaterade signalvägar. När NAD+-nivåerna sjunker hämmas sirtuinaktiviteten, vilket leder till minskade deacetyleringsmodifieringar av nedströms målproteiner. Minskad SIRT1-aktivitet resulterar i att p53 är i ett starkt acetylerat tillstånd, vilket ökar p53:s transkriptionella aktivitet, vilket leder till cellcykelstopp och apoptos; samtidigt påverkar försvagad deacetylering av FOXO-transkriptionsfaktorn av SIRT1 cellens antioxidant-stressresistens och metaboliska reglering. Dessutom påverkar förändringar i aktiviteten hos andra sirtuin-familjemedlemmar som SIRT3 och SIRT6 också mitokondriell funktion, genomisk stabilitet och inflammatoriska svar, vilket tillsammans driver utvecklingen av cellulär senescens.
Anti-aging-strategier för att öka NAD+-nivåerna
Med tanke på det nära sambandet mellan minskade NAD+-nivåer och åldrande, har strategier för att fördröja åldrandet genom att öka NAD+-nivåerna blivit en forskningshotspot.
1. Komplettera NAD+-prekursorer: Att komplettera NAD+-prekursorer är en vanlig metod för att öka NAD+-nivåerna. Vanliga NAD+-prekursorer inkluderar nikotinamid (NAM), nikotinamidmononukleotid (NMN) och nikotinamidribosid (NR). Dessa prekursorer kan omvandlas till NAD+ genom specifika metaboliska vägar inom celler, och därigenom öka dess nivåer.
Nikotinamid (NAM): NAM är en form av vitamin B3 som kan omvandlas till nikotinamidmononukleotid (NMN) genom verkan av nikotinamidfosforibosyltransferas (NAMPT), som sedan används för att syntetisera NAD+. Högdos NAM-tillskott kan återkoppling hämma NAMPT-aktivitet, vilket begränsar dess förmåga att öka NAD+-nivåer. Långvarig högdosanvändning av NAM kan orsaka biverkningar som hudrodnad, men vid lämpliga doser kan NAM effektivt öka intracellulära NAD+-nivåer, förbättra energimetabolismen och förbättra DNA-reparationsfunktionerna.
Nikotinamidmononukleotid (NMN): NMN är en direkt prekursor i NAD+ biosyntesvägen. Studier har visat att oralt NMN snabbt absorberas och omvandlas till NAD+, vilket effektivt ökar NAD+-nivåerna i olika vävnader. I djurförsök har NMN-tillskott visat betydande förbättringar av åldersrelaterade metabola störningar, kardiovaskulär dysfunktion och neurodegenerativa sjukdomar. Till exempel, i åldrade möss, förbättrade NMN-tillskott rörelseförmågan, förbättrad insulinkänslighet, lindrade åldersrelaterade patologiska förändringar i hjärtat och förbättrad kognitiv funktion. Dessutom har NMN visat sig främja mitokondriell biogenes, förbättra mitokondriell funktion och minska oxidativ stress-inducerad skada.
Nikotinamidribosid (NR): NR är en annan effektiv NAD+-prekursor som kan omvandlas till NMN genom fosforylering av nikotinamidribosidkinas (NRK), som sedan används för att syntetisera NAD+. I likhet med NMN kan tillskott med NR öka intracellulära NAD+-nivåer, förbättra metabolisk funktion och fördröja åldrandet. Hos åldrade möss kan NR-tillskott omforma metaboliska reaktionsvägar och stressresponsvägar, förbättra den kromatinbindande kapaciteten hos dygnsklockgenen BMAL1, återställa mitokondriella andningsrytmer och dygnsaktivitet och delvis återställa det fysiologiska tillståndet hos äldre möss till det hos yngre möss.
Figur 3 Modell som visar NAD+-räddningsvägen och omvandling av nikotinamidribosid (NR) till NAD+.
2. Reglering av NAD+ metaboliska enzymer:
Aktivering av NAD+-syntas: NAMPT är det hastighetsbegränsande enzymet i NAD+-biosyntesvägen, och ökad aktivitet kan främja NAD+-syntes. Vissa naturliga föreningar, såsom resveratrol och apigenin, har visat sig aktivera NAMPT och därigenom öka NAD+-produktionen. Resveratrol är en polyfenolförening som finns i druvskal, rött vin och andra växter. Det kan indirekt uppreglera NAMPT-uttryck genom att aktivera SIRT1-PGC-1α-signalvägen, och därigenom öka NAD+-nivåerna. Resveratrolbehandling förbättrar energiomsättningen, minskar skador på oxidativ stress och förlänger livslängden hos åldrade möss.
Hämmar NAD+-konsumerande enzymer: CD38 är ett stort NAD+-konsumerande enzym vars uttryck och aktivitet ökar med åldern, vilket påskyndar NAD+-nedbrytningen. Hämmande av CD38-aktivitet minskar NAD+-konsumtionen och upprätthåller intracellulära NAD+-nivåer. Vissa småmolekylära föreningar, såsom 78c och apigenin, har rapporterats hämma CD38-aktivitet. Användning av CD38-hämmare kan öka NAD+-nivåerna och förbättra åldersrelaterad fysiologisk dysfunktion, såsom att förbättra hjärtfunktionen och förbättra metabola störningar.
3. Livsstilsinterventioner: Livsstilsfaktorer påverkar också signifikant NAD+-nivåer.
Träning: Regelbunden träning stimulerar NAD+ biosyntesvägen och ökar NAD+ nivåerna. Både aerob träning och styrketräning kan öka uttrycket och aktiviteten av NAMPT i skelettmuskulaturen, vilket främjar NAD+-syntesen. Träning kan också reglera uttrycket av NAD+ metabolismrelaterade gener, förbättra mitokondriell funktion och förbättra cellulär antioxidantkapacitet. Hos den äldre befolkningen kan måttlig träning effektivt öka NAD+-halten i musklerna, förbättra muskelstyrkan och motoriken och bromsa åldrandeprocessen.
Dietrestriktioner: Dietrestriktioner, såsom kalorirestriktion (CR) och intermittent fasta (IF), är allmänt erkända som effektiva strategier för att bromsa åldrandet. Dessa kostmönster utövar sina anti-aging effekter genom att reglera NAD+ metabolism. CR och IF aktiverar proteiner från sirtuinfamiljen som SIRT1, vilket främjar NAD+-syntes och användning. Dietrestriktioner kan också minska oxidativ stress, förbättra metabolisk funktion och minska risken för åldersrelaterade sjukdomar. I djurförsök kan långvarig kalorirestriktion avsevärt öka NAD+-nivåerna och förlänga livslängden för flera arter.
Anti-aging effekter av att öka NAD+ nivåer
1. Effekter mot åldrande i djurförsök: Många djurförsök har bekräftat att ökande NAD+-nivåer avsevärt kan bromsa åldrandeprocessen och förbättra åldersrelaterad fysiologisk dysfunktion.
Förbättrad metabolisk funktion: Hos äldre möss kan tillskott med NMN eller NR öka insulinkänsligheten, reglera blodsockernivåer och förbättra lipidmetabolismstörningar. NAD+ prekursortillskott kan öka fettsyraoxidationen i fettvävnaden, minska fettansamlingen och minska risken för fetmarelaterade sjukdomar. Ökande NAD+-nivåer kan också förbättra leverns metaboliska funktion, förbättra leverns avgiftningskapacitet för läkemedel och toxiner och bibehålla normal leverfysiologisk funktion.
Kardiovaskulär funktionsskydd: Under åldringsprocessen genomgår det kardiovaskulära systemet strukturella och funktionella förändringar, såsom myokardhypertrofi och minskad vaskulär elasticitet. Komplettering med NAD+-prekursorer kan förbättra hjärtkontraktion och avslappningsfunktion, minska myokardfibros och mildra oxidativ stressskada. I djurmodeller kan tillskott med NMN eller NR sänka blodtrycket, förbättra vaskulär endotelfunktion och minska risken för hjärt-kärlsjukdom. I myokardinfarktmodeller kan ökade NAD+-nivåer främja myokardcellsöverlevnad och reparation, minska infarktstorleken och förbättra hjärtfunktionen.
Neuroprotektiva effekter: I modeller av neurodegenerativa sjukdomar visar ökande NAD+-nivåer betydande neuroprotektiva effekter. Studier har visat att tillskott med NMN eller NR kan förbättra kognitiv funktion, minska neuroinflammation och minska aggregationen av neurotoxiska proteiner. I musmodeller för Alzheimers sjukdom kan tillskott med NAD+-prekursorer minska produktionen av β-amyloid, hämma överdriven fosforylering av tau-protein, skydda neuroner från skador och därigenom förbättra inlärnings- och minnesförmåga.
Förlängd livslängd: I olika modellorganismer har ökande NAD+-nivåer visat sig förlänga livslängden. Hos nematoder och fruktflugor kan ökade NAD+-nivåer genom genetisk manipulation eller tillskott med NAD+-prekursorer avsevärt förlänga deras livslängd. I musexperiment visade långtidstillskott med NMN eller NR också en trend mot förlängd livslängd, även om denna effekt kan variera mellan olika studier. Sammantaget indikerar dessa fynd den positiva effekten av ökade NAD+-nivåer på livslängden.
Slutsats
Som ett väsentligt koenzym i celler spelar NAD+ en oumbärlig roll i viktiga fysiologiska processer som energimetabolism, DNA-reparation och posttranslationell modifiering av proteiner. När åldern ökar är minskningen av NAD+-nivåer nära förknippad med åldrandeprocessen och uppkomsten och progressionen av olika åldersrelaterade sjukdomar. Strategier för att öka NAD+-nivåer, såsom att komplettera NAD+-prekursorer, reglera NAD+ metaboliska enzymer och livsstilsinterventioner, har visat betydande anti-aging-effekter i djurförsök, inklusive förbättrad metabol funktion, skydd av hjärt- och kärlsystem och nervsystem och förlängd livslängd.
Källor
[1] Chubanava S, Treebak J T. Regelbunden träning skyddar effektivt mot den åldrande associerade minskningen av NAD-innehåll i skelettmuskulaturen[J]. Experimentell Gerontologi, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam S K. Rollen av nikotinamidmononukleotid (NMN) i anti-aging, livslängd och dess potential för behandling av kroniska tillstånd[J]. Molecular Biology Reports, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Curry A, White D, Cen Y. Regulatorer för små molekyler inriktade på NAD(+) biosyntetiska enzymer[J]. Current Medicinal Chemistry, 2022,29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X, et al. Inriktning på NAD+: är det en vanlig strategi att fördröja hjärtats åldrande?[J]. Cell Death Discovery, 2022,8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) Styr Circadian Omprogrammering genom PER2 Nuclear Translocation till Counter Aging[J]. Molecular Cell, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, et al. NAD(+)-förstärkning återställer mitofagi och begränsar accelererat åldrande vid Werners syndrom[J]. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. NAD-metabolism: Implikationer i åldrande och livslängd[J]. Aging Research Reviews, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+) : En stor aktör inom ombyggnad och åldrande av hjärt- och skelettmuskler[J]. Journal of Cellular Physiology, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Produkt endast tillgänglig för forskningsanvändning:
