Per Cocer Peptides 
fa 1 mes
TOTS ELS ARTICLES I LA INFORMACIÓ DELS PRODUCTES PROPORCIONATS EN AQUEST LLOC WEB SÓN ÚNICAMENT PER A LA DIFUSIÓ D'INFORMACIÓ I FINS EDUCATIUS.
Els productes proporcionats en aquest lloc web estan destinats exclusivament a la investigació in vitro. La investigació in vitro (llatí: *in glass*, que significa en cristalleria) es realitza fora del cos humà. Aquests productes no són farmacèutics, no han estat aprovats per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA i no s'han d'utilitzar per prevenir, tractar o curar cap afecció, malaltia o dolència mèdica. Està estrictament prohibit per llei introduir aquests productes en el cos humà o animal de qualsevol forma.
En l'àmbit de les ciències de la vida, l'envelliment ha estat sempre un tema de recerca important. A mesura que la investigació sobre els mecanismes de l'envelliment continua aprofundint, el paper de la nicotinamida adenina dinucleòtid (NAD+) en el procés anti-envelliment ha cridat una atenció creixent. Com a coenzim implicat en nombrosos processos fisiològics clau dins de les cèl·lules, s'ha trobat que NAD + està estretament relacionat amb el procés d'envelliment.
Figura 1 Funcions biològiques del NAD. El NAD regula l'equilibri energètic, la resposta a l'estrès i l'homeòstasi cel·lular mitjançant sirtuïnes, PARP i diversos enzims redox.
Visió general de les funcions fisiològiques del NAD+
El NAD+ és un coenzim molt present a les cèl·lules, que participa en diversos processos fisiològics clau. Existeix principalment en dues formes dins de les cèl·lules: la forma oxidada (NAD+) i la forma reduïda (NADH), que es pot interconvertir. Aquest equilibri dinàmic és crucial per mantenir el metabolisme i la funció cel·lulars normals.
1. Metabolisme energètic: NAD+ té un paper central en la respiració cel·lular. En vies del metabolisme energètic com la glucòlisi, el cicle de l'àcid tricarboxílic i la fosforilació oxidativa, el NAD+ actua com a acceptor d'electrons, rebent electrons alliberats durant l'oxidació dels substrats metabòlics per formar NADH. Posteriorment, el NADH transfereix electrons a la cadena respiratòria mitocondrial, on la fosforilació oxidativa genera trifosfat d'adenosina (ATP), proporcionant energia per a la cèl·lula. Aquest procés garanteix que les cèl·lules puguin obtenir contínuament l'energia suficient per mantenir les seves activitats fisiològiques normals, com ara el creixement, la divisió i la reparació cel·lular.
Durant la glucòlisi, el 3-fosfoglicerat transfereix àtoms d'hidrogen a NAD+ sota l'acció de la 3-fosfoglicerat deshidrogenasa, generant NADH i 1,3-difosfoglicerat. Posteriorment, el NADH transfereix electrons a l'oxigen a través de la cadena respiratòria dels mitocondris, produint finalment aigua i acoblant la síntesi d'ATP. Això indica que el NAD+ és un component indispensable del metabolisme energètic cel·lular, i els canvis en la seva concentració afecten directament l'eficiència de la producció d'energia.
2. Reparació de l'ADN: NAD+ és un substrat per a la família de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP). Després que PARP reconegui i s'uneix als llocs d'ADN danyats, utilitza NAD+ com a substrat per transferir grups ADP-ribosa a si mateix o a altres proteïnes, formant cadenes de poli(ADP-ribosa) (PAR). Aquestes cadenes PAR poden reclutar i activar una sèrie de proteïnes implicades en la reparació de l'ADN, com ara l'ADN lligasa i l'ADN polimerasa, iniciant així el procés de reparació de l'ADN. Quan les cèl·lules estan exposades a danys a l'ADN causats per factors com la radiació ultraviolada o els productes químics, el sistema PARP-NAD+ respon ràpidament per reparar l'ADN danyat i mantenir l'estabilitat genòmica. Si els nivells de NAD + són insuficients, l'activitat PARP s'inhibeix, la qual cosa comporta una reducció de la capacitat de reparació de l'ADN, augment de la inestabilitat genòmica i un envelliment cel·lular accelerat i l'aparició de malalties.
3. Modificació post-traduccional de proteïnes: NAD+ també participa en les reaccions catalitzadores de proteïnes de la família de les sirtuïnes. Les sirtuïnes són una classe de desacetilases dependents de NAD+ que poden eliminar les modificacions d'acetil dels residus de lisina de les proteïnes. Aquesta modificació de desacetilació regula l'activitat, l'estabilitat i la localització subcel·lular de nombroses proteïnes, afectant així el metabolisme cel·lular, les respostes a l'estrès, l'envelliment i altres processos fisiològics. Per exemple, SIRT1 pot regular l'activitat de factors de transcripció com p53 i FOXO mitjançant la modificació de la desacetilació, afectant així el cicle cel·lular, l'apoptosi i els processos d'estrès antioxidant. Quan les cèl·lules estan sota estrès, SIRT1 desacetila p53 consumint NAD +, inhibint així l'activitat transcripcional de p53, reduint l'aparició d'apoptosi i millorant la capacitat de supervivència cel·lular.
Canvis en els nivells de NAD+ durant l'envelliment
Els estudis han demostrat que amb l'edat, els nivells de NAD+ disminueixen gradualment en múltiples teixits i cèl·lules del cos. Aquesta disminució s'ha observat en diverses espècies, com ara mamífers, nematodes i mosques de la fruita, cosa que suggereix que la reducció dels nivells de NAD + pot ser un fenomen conservat en el procés d'envelliment.
1. Canvis específics del teixit: l'extensió i els mecanismes de la disminució del nivell de NAD+ amb l'edat poden variar entre els diferents teixits. En el múscul esquelètic, l'envelliment s'acompanya d'una disminució de l'activitat dels enzims clau en la via biosintètica de NAD+, que condueix a una reducció de la síntesi de NAD+. L'expressió i l'activitat dels enzims que consumeixen NAD+ com CD38 augmenten, accelerant la degradació de NAD+ i, finalment, resultant en una disminució significativa dels nivells de NAD+ al múscul esquelètic. En el fetge, a més de les alteracions esmentades en les vies de síntesi i degradació, l'envelliment també pot afectar els processos de transport de NAD+, provocant un desequilibri en la distribució intracel·lular de NAD+ i reduint encara més la seva concentració efectiva.
2. Associació amb malalties relacionades amb l'edat: la disminució dels nivells de NAD+ està estretament relacionada amb l'aparició i la progressió de diverses malalties relacionades amb l'edat. En les malalties cardiovasculars, la disminució dels nivells de NAD+ de les cèl·lules del miocardi causada per l'envelliment condueix a trastorns del metabolisme energètic, augment de l'estrès oxidatiu i apoptosi de les cèl·lules del miocardi, agreujant així la disfunció cardíaca. En malalties neurodegeneratives com la malaltia d'Alzheimer i la malaltia de Parkinson, la reducció dels nivells neuronals de NAD+ afecta la reparació de l'ADN i l'homeòstasi de proteïnes, afavorint l'agregació de proteïnes neurotòxiques i la mort neuronal. Les malalties metabòliques com la diabetis també s'associen amb nivells de NAD+ disminuïts, ja que la deficiència de NAD+ perjudica la secreció d'insulina i la sensibilitat a la insulina, donant lloc a una regulació anormal de la glucosa en sang.
Els mecanismes pels quals la disminució dels nivells de NAD+ promouen l'envelliment
1. **Trastorns del metabolisme energètic**: NAD+ juga un paper clau en el metabolisme energètic cel·lular. A mesura que augmenta l'edat, els nivells reduïts de NAD+ condueixen a vies alterades del metabolisme energètic i a una reducció de la producció d'ATP. Això no només afecta les funcions fisiològiques cel·lulars normals, sinó que també desencadena una sèrie de respostes compensatòries, com ara una proliferació mitocondrial excessiva i anomalies funcionals. Els mitocondris són les centrals cel·lulars; quan el NAD+ és insuficient, la funció de la cadena respiratòria mitocondrial es veu afectada, donant lloc a una major producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS) durant el transport d'electrons. L'excés de ROS pot atacar l'ADN, les proteïnes i els lípids mitocondrials, alterant encara més l'estructura i la funció mitocondrials, creant un cercle viciós que accelera l'envelliment cel·lular.
Figura 2 Mecanismes proposats de com l'envelliment afecta el metabolisme del NAD. L'envelliment altera l'equilibri entre la síntesi i la degradació de NAD, provocant una reducció dels nivells de NAD en diversos teixits.
2. Acumulació de danys a l'ADN: com a substrat per a PARP, els nivells reduïts de NAD+ debiliten la capacitat de reparació de l'ADN. Quan el dany a l'ADN no es pot reparar de manera eficaç de manera oportuna, condueix a la inestabilitat genòmica, acumulant un gran nombre de mutacions i anomalies cromosòmiques. Aquests danys genètics interfereixen amb les funcions fisiològiques cel·lulars normals, afectant la proliferació cel·lular, la diferenciació i l'apoptosi, afavorint així l'envelliment cel·lular. El dany a l'ADN també activa les vies de senyalització relacionades amb l'envelliment dins de les cèl·lules, com les vies p53-p21 i p16INK4a-Rb, induint encara més l'aparició de l'envelliment cel·lular.
3. Desregulació de les vies de senyalització relacionades amb la senescència: les proteïnes de la família de la sirtuïna dependents de NAD+ tenen un paper crucial en la regulació de les vies de senyalització relacionades amb la senescència. A mesura que els nivells de NAD + disminueixen, l'activitat de la sirtuïna s'inhibeix, donant lloc a modificacions de desacetilació reduïdes de les proteïnes diana aigües avall. La reducció de l'activitat de SIRT1 fa que p53 estigui en un estat altament acetilat, millorant l'activitat transcripcional de p53, donant lloc a l'aturada del cicle cel·lular i a l'apoptosi; simultàniament, la deacetilació debilitada del factor de transcripció FOXO per SIRT1 afecta la resistència a l'estrès antioxidant de la cèl·lula i la regulació metabòlica. A més, les alteracions en l'activitat d'altres membres de la família de la sirtuïna com SIRT3 i SIRT6 també afecten la funció mitocondrial, l'estabilitat genòmica i les respostes inflamatòries, impulsant col·lectivament la progressió de la senescència cel·lular.
Estratègies anti-envelliment per augmentar els nivells de NAD+
Atesa l'estreta relació entre la reducció dels nivells de NAD+ i l'envelliment, les estratègies per retardar l'envelliment augmentant els nivells de NAD+ s'han convertit en un punt d'investigació.
1. Suplement de precursors de NAD+: la suplementació de precursors de NAD+ és un mètode comú per augmentar els nivells de NAD+. Els precursors comuns de NAD+ inclouen la nicotinamida (NAM), el mononucleòtid de nicotinamida (NMN) i el ribòsid de nicotinamida (NR). Aquests precursors es poden convertir en NAD+ a través de vies metabòliques específiques dins de les cèl·lules, augmentant així els seus nivells.
Nicotinamida (NAM): NAM és una forma de vitamina B3 que es pot convertir en mononucleòtid de nicotinamida (NMN) mitjançant l'acció de la nicotinamida fosforibosiltransferasa (NAMPT), que després s'utilitza per sintetitzar NAD+. La suplementació de NAM a dosis altes pot inhibir l'activitat de NAMPT, limitant la seva capacitat d'augmentar els nivells de NAD +. L'ús a llarg termini de dosis altes de NAM pot causar efectes secundaris com el rubor de la pell, però a dosis adequades, NAM pot augmentar eficaçment els nivells intracel·lulars de NAD +, millorar el metabolisme energètic i millorar les funcions de reparació de l'ADN.
Mononucleòtid de nicotinamida (NMN): NMN és un precursor directe en la via biosintètica del NAD+. Els estudis han demostrat que la NMN oral s'absorbeix i es converteix ràpidament en NAD+, augmentant eficaçment els nivells de NAD+ en diversos teixits. En experiments amb animals, la suplementació amb NMN ha mostrat millores significatives en els trastorns metabòlics relacionats amb l'edat, la disfunció cardiovascular i les malalties neurodegeneratives. Per exemple, en ratolins envellits, la suplementació de NMN va millorar la capacitat locomotora, va augmentar la sensibilitat a la insulina, va alleujar els canvis patològics relacionats amb l'edat al cor i va millorar la funció cognitiva. A més, s'ha demostrat que NMN promou la biogènesi mitocondrial, millora la funció mitocondrial i redueix el dany induït per l'estrès oxidatiu.
Nicotinamida riboside (NR): NR és un altre precursor eficaç de NAD+ que es pot convertir en NMN mitjançant la fosforilació per la nicotinamida riboside quinasa (NRK), que després s'utilitza per sintetitzar NAD+. De manera similar a la NMN, la suplementació amb NR pot augmentar els nivells intracel·lulars de NAD +, millorar la funció metabòlica i retardar l'envelliment. En ratolins vells, la suplementació NR pot remodelar les vies de resposta metabòlica i a l'estrès, millorar la capacitat d'unió de la cromatina del gen del rellotge circadià BMAL1, restaurar els ritmes respiratoris mitocondrials i l'activitat circadiana i restaurar parcialment l'estat fisiològic dels ratolins vells al dels ratolins més joves.
Figura 3 Model que representa la via de salvament de NAD + i la conversió de la nicotinamida ribòsid (NR) a NAD +.
2. Regulació dels enzims metabòlics NAD+:
Activació de la NAD + sintasa: NAMPT és l'enzim que limita la velocitat de la via biosintètica de NAD +, i l'augment de l'activitat pot promoure la síntesi de NAD +. S'ha trobat que alguns compostos naturals, com el resveratrol i l'apigenina, activen NAMPT, augmentant així la producció de NAD+. El resveratrol és un compost polifenòlic que es troba a la pell del raïm, el vi negre i altres plantes. Pot regular indirectament l'expressió NAMPT activant la via de senyalització SIRT1-PGC-1α, augmentant així els nivells de NAD +. El tractament amb resveratrol millora el metabolisme energètic, redueix el dany de l'estrès oxidatiu i allarga la vida útil dels ratolins grans.
Inhibició dels enzims que consumeixen NAD+: CD38 és un enzim important que consumeix NAD+, l'expressió i activitat del qual augmenten amb l'edat, accelerant la degradació de NAD+. La inhibició de l'activitat de CD38 redueix el consum de NAD+ i manté els nivells intracel·lulars de NAD+. S'ha informat que alguns compostos de molècules petites, com el 78c i l'apigenina, inhibeixen l'activitat del CD38. L'ús d'inhibidors de CD38 pot augmentar els nivells de NAD + i millorar la disfunció fisiològica relacionada amb l'edat, com ara millorar la funció cardíaca i millorar els trastorns metabòlics.
3. Intervencions d'estil de vida: els factors d'estil de vida també influeixen significativament en els nivells de NAD+.
Exercici: l'exercici regular estimula la via biosintètica de NAD+ i augmenta els nivells de NAD+. Tant l'exercici aeròbic com l'entrenament de força poden augmentar l'expressió i l'activitat de NAMPT al múscul esquelètic, afavorint la síntesi de NAD+. L'exercici també pot regular l'expressió dels gens relacionats amb el metabolisme de NAD+, millorar la funció mitocondrial i millorar la capacitat antioxidant cel·lular. A la població gran, l'exercici moderat pot augmentar eficaçment el contingut de NAD+ als músculs, millorar la força muscular i la funció motora i alentir el procés d'envelliment.
Restricció dietètica: les restriccions dietètiques, com ara la restricció calòrica (CR) i el dejuni intermitent (IF), són àmpliament reconegudes com a estratègies efectives per frenar l'envelliment. Aquests patrons dietètics exerceixen els seus efectes anti-envelliment mitjançant la regulació del metabolisme del NAD+. CR i IF activen proteïnes de la família de les sirtuïnes com SIRT1, promovent la síntesi i la utilització de NAD+. La restricció dietètica també pot reduir l'estrès oxidatiu, millorar la funció metabòlica i reduir el risc de malalties relacionades amb l'edat. En experiments amb animals, la restricció calòrica a llarg termini pot augmentar significativament els nivells de NAD + i allargar la vida útil de múltiples espècies.
Efectes anti-envelliment de l'augment dels nivells de NAD+
1. Efectes anti-envelliment en experiments amb animals: nombrosos experiments amb animals han confirmat que l'augment dels nivells de NAD+ pot alentir significativament el procés d'envelliment i millorar la disfunció fisiològica relacionada amb l'edat.
Funció metabòlica millorada: en ratolins grans, la suplementació amb NMN o NR pot millorar la sensibilitat a la insulina, regular els nivells de glucosa en sang i millorar els trastorns del metabolisme dels lípids. La suplementació de precursors de NAD + pot augmentar l'oxidació d'àcids grassos al teixit adipós, reduir l'acumulació de greix i reduir el risc de malalties relacionades amb l'obesitat. L'augment dels nivells de NAD+ també pot millorar la funció metabòlica del fetge, millorar la capacitat de desintoxicació del fetge per a fàrmacs i toxines i mantenir la funció fisiològica del fetge normal.
Protecció de la funció cardiovascular: durant el procés d'envelliment, el sistema cardiovascular experimenta canvis estructurals i funcionals, com la hipertròfia del miocardi i la reducció de l'elasticitat vascular. La suplementació amb precursors de NAD + pot millorar la contracció cardíaca i la funció de relaxació, reduir la fibrosi miocàrdica i mitigar el dany de l'estrès oxidatiu. En models animals, la suplementació amb NMN o NR pot reduir la pressió arterial, millorar la funció endotelial vascular i reduir el risc de malalties cardiovasculars. En els models d'infart de miocardi, augmentar els nivells de NAD+ pot promoure la supervivència i reparació de les cèl·lules del miocardi, reduir la mida de l'infart i millorar la funció cardíaca.
Efectes neuroprotectors: en models de malalties neurodegeneratives, l'augment dels nivells de NAD+ demostra efectes neuroprotectors significatius. Els estudis han demostrat que la suplementació amb NMN o NR pot millorar la funció cognitiva, reduir la neuroinflamació i disminuir l'agregació de proteïnes neurotòxiques. En els models de ratolí de la malaltia d'Alzheimer, la suplementació amb precursors de NAD + pot reduir la producció de β-amiloide, inhibir la fosforilació excessiva de la proteïna tau, protegir les neurones dels danys i, per tant, millorar les capacitats d'aprenentatge i memòria.
Vida útil allargada: en diversos organismes model, s'ha demostrat que l'augment dels nivells de NAD + allarga la vida útil. En nematodes i mosques de la fruita, augmentar els nivells de NAD+ mitjançant la manipulació genètica o la suplementació amb precursors de NAD+ pot allargar significativament la seva vida útil. En experiments amb ratolí, la suplementació a llarg termini amb NMN o NR també va mostrar una tendència cap a una vida útil allargada, tot i que aquest efecte pot variar en diferents estudis. En general, aquestes troballes indiquen l'impacte positiu de l'augment dels nivells de NAD + en la vida útil.
Conclusió
Com a coenzim essencial dins de les cèl·lules, el NAD+ té un paper indispensable en processos fisiològics clau com el metabolisme energètic, la reparació de l'ADN i la modificació post-traduccional de proteïnes. A mesura que augmenta l'edat, la disminució dels nivells de NAD+ està estretament relacionada amb el procés d'envelliment i l'aparició i progressió de diverses malalties relacionades amb l'edat. Les estratègies per augmentar els nivells de NAD +, com ara la suplementació dels precursors de NAD +, la regulació dels enzims metabòlics de NAD + i les intervencions d'estil de vida, han demostrat efectes anti-envelliment significatius en experiments amb animals, inclosa la millora de la funció metabòlica, la protecció dels sistemes cardiovascular i nerviós i la vida útil allargada.
Fonts
[1] Chubanava S, Treebak J T. L'exercici regular protegeix eficaçment contra la disminució associada a l'envelliment del contingut de NAD del múscul esquelètic [J]. Gerontologia experimental, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam S K. El paper del mononucleòtid de nicotinamida (NMN) en l'anti-envelliment, la longevitat i el seu potencial per tractar les condicions cròniques[J]. Informes de biologia molecular, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Curry A, White D, Cen Y. Small Molecule Regulators Targeting NAD(+) Biosynthetic Enzymes[J]. Química Medicinal actual, 2022,29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X, et al. Orientació a NAD+: és una estratègia comuna per retardar l'envelliment del cor?[J]. Cell Death Discovery, 2022,8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) controla la reprogramació circadiana mitjançant la translocació nuclear PER2 per contrarestar l'envelliment[J]. Molecular Cell, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, et al. L'augment de NAD(+) restaura la mitofagia i limita l'envelliment accelerat en la síndrome de Werner [J]. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. Metabolisme del NAD: Implicacions en l'envelliment i la longevitat[J]. Aging Research Reviews, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+): Un gran jugador en la remodelació i l'envelliment del múscul cardíac i esquelètic[J]. Journal of Cellular Physiology, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Producte disponible només per a ús en recerca:
